Блокаторы гистаминовых рецепторов

Размещено на http://www.allbest.ru/

Блокаторы гистаминовых рецепторов

С.В. Бельмер, Т.В. Гасилина, А.А. Коваленко

История изучения гистамина и его значения для организма восходит к началу двадцатого века. У ее истоков стояли физиолог Henry Dale и химик George Barger, которые, изучая физиологические эффекты спорыньи, обнаружили неизвестное действующее начало, в дальнейшем идентифиицрованное как бета-имдазолилэтиламин и позже получившее наименование "гистамин". В 1936 г Henry Dale за серию исследований в этой области был удостоин Нобелевской премии.

Первое упоминание термина "гистамин", согласно приложению к Оксфордскому словарю, относится к 1913 г в связи с публикацией в Journal of Chemistry (CIV). Интенсивно разрабатывая в 1910-1927 гг роль гистамина в организме, Henry Dale, однако, совершенно упустил его влияние на желудок. Открытие просекреторных эффектов гистамина принадлежит ученику И.Павлова Льву Попельскому, работавшему после 1901 г в военной бактериологической лаборатории в Москве и позже в качестве профессора фармакологии в Лембергском Университете. 28 октября 1916 г Лев Попельский после подкожного введения бета-имдазолилэтиламина собаке с фистулой желудка впервые обнаружил значительное усиление желудочной секреции и сделал предположение, что бета-имдазолилэтиламин оказывает прямое действие на железы желудка.

Первая Мировая война помешала своевременному опубликованию этих результатов и соответствующая статья увидела свет только в 1920 г. Наконец, в 1930-е гг Henry Dale и соавт. в эксперименте на животных установили соответствие между усилением желудочной секреции после внутривенного введения гистамина и образованием язв желудка. С этого момента можно говорить о клиническом понимании роли гистамина в регуляции желудочной секреции. Первые антигистаминные препараты появились в 1950-х годах, однако долгое время все разрабатываемые препараты не оказывали влияния на желудочную секрецию. В 1966 г A.S.F.Ash и H.O.Schild из Лондонского университетского колледжа заявили, что "в настоящее время не известно специфических антагонистов стимулирующему действию гистамина на желудочную секрецию". Им же принадлежит авторство термина "Н1" для обозначения рецепторов, в отношении которых эффективны антигистаминные препараты того времени, чтобы отличить от рецепторов, через которые осуществляется действие гистамина на желудочную секрецию. Лишь в 1972 г James Black, фармаколог работавший на фирме Smith Kline and French в Welwyn Garden City (Англия), протестировав около 700 химических соединений, объявил, что соединение буримамид, содержащее имидазольное кольцо в боковой цепи, действует на рецепторы желудка, не влияя на Н1-рецепторы.

Эти рецепторы, позже обнаруженные не только в желудке, были названы Н2-рецепторами. Буримамид ингибировал как пентагастрин- так и гистамин-стимулированную желудочную секрецию, что позволило определить гистамин в качестве конечного звена в цепи передачи стимулирующих импульсов на париетальную клетку. За идентификацию Н2-рецепторов и дальнейшую разработку лекарственных средств, их блокирующих, James Black в 1988 г был удостоен Нобелевской премии. Так началась история блокаторов Н2-рецепторов гистамина или, как их чаще всего называют, просто - Н2-блокаторов [19]. Препаратом первого поколения данной группы лекарственных средств явился Циметидин (Smith Klein and French, Великобритания), прямой "потомок" буримамида, структурно подобный гистамину благодаря присутствию в его структуре имидазольного кольца.

Наличие этой группы первое время считалось основным в блокаде Н2-рецепторов, однако с разработкой препарата 2-го поколения Ранитидина (Glaxo, Великобритания), содержащего аминощелочное фурановое кольцо, было доказано, что Н2-рецепторы слизистой оболочки желудка реагируют не только на имидазольное кольцо. Дальнейшая модификация молекулы привела к синтезу Фамотидина, который с химической точки зрения отличается от первых двух соединений наличием гуанилтиазольного кольца. Циметидин всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) на 60-70% с максимальной концентрацией в крови через 1-2 часа. В крови он на 18-26% связывается с белками и на 80% выводится в неизмененном виде с мочой. Через гематоэнцефалический барьер проникает плохо.

Вместе с этим он обладает серьезными отрицательными эффектами: возможны диарея, головные боли, транзиторные артралгии и миалгии, но кроме того - нейтропения и нарушение полового развития у мальчиков. В связи с этим в настоящее время препараты 1-го поколения Н2-блокаторов в детской практике не применяются. Ранитидин и препараты последующих поколений указанными для Циметидина побочными эффектами не обладают. В целом частота побочных эффектов при их применении не превышает 1%. При этом активность Фамотидина в 20-60 раз превышает активность циметидина и в 3-20 раз - активность Ранитидина. По сравнению с Ранитидином, Фамотидин более эффективно повышает рН и снижает объем желудочного содержимого [15].

Длительность антисекреторного действия Ранитидина - 8-10 часов, а Фамотидина - 12 часов, что позволяет в клинической практике использовать более низкие дозы и довести кратность приема последнего до 1 раза в сутки на ночь. К настоящему времени фармакокинетика и фармакодинамика Фамотидина у детей изучена достаточно подробно. При назначении Фамотидина per os в дозе 0,5 мг/кг 2 раза в день (максимально - 40 мг) объем распределения препарата составляет 1,53±0,37 л/кг, время полувыведения - 2,29±0,38 ч, а площадь под кривой концентрация-время 1,14±0,32 ч*нг/мл. Средняя биоактивность фамотидина - 50,6%.

Препарат эффективно повышает рН в желудке в течение суток [21]. Назначение Н2-блокаторов при язвенной болезни у детей по данным зарубежных авторов эффективно и безопасно [14]. У взрослых и у детей показана более высокая эффективность Ранитидина по сравнению с Циметидином при язвенной болезни [9], а Фамотидина - по сравнению с Ранитидином [10, 18]. Кроме того, т.к. повышение рН в желудке нарушает жизнедеятельность пилорического геликобактера, антисекреторные препараты (в т.ч. Фамотидин) могут применяться в комбинации с антигеликобактерными средствами, существенно повышая эффективность терапии [13].

Следует отметить, что применение Н2-блокаторов у пациентов с язвенной болезнью ДК при исходном нормальном уровне гастрина может приводить к гипергастринемии. Интересно, что в случае исходной гипергастринемии уровень гастрина в крови не меняется [5]. С одной стороны, данный факт можно рассматривать как побочное действие препарата, но с другой - как показание к применению его в случаях с гастроэзофагальным рефлюксом, т.к. гастрин повышает тонус нижнего пищеводного сфинктера.

Применение препаратов данной группы при гастроэзофагальном рефлюксе может быть также обосновано предположительным блокированием гистаминовых рецепторов нижнего пищеводного сфинктера [16, 24].

Интересен также тот факт, что препараты первого поколения (Циметидин) при двукратном назначении снижают как утреннюю так и вечернюю секрецию в одинаковой степени, примерно наполовину, но Ранитидин и препараты последующих поколений наполовину снижают утреннюю секрецию и примерно на 3/4 - вечернюю, что патогенетически более важно [2]. Ни ранитидин, ни фамотидин, но только циметидин оказывает ингибирующий эффект на метаболизм в печени [22], что также исключает применение последнего у детей. Несмотря на существование Н2-блокаторов 4-го и 5-го поколений, Низатидина и Роксатидина, соответственно, во всем мире наиболее широко (в т.ч. в детской практике) используются препараты второго и третьего поколений.

Препараты третьего поколения обоснованно можно считать средствами с высокой приемлемостью (т.к. принимаются один раз в сутки на ночь) и хорошим соотношением цена/эффективность. Основные фармакокинетические характеристики препаратов-блокаторов Н2-рецепторов гистамина приведены в таблице (Таблица 5). Наш опыт применения препарата Фамосан (фамотидин) 20 мг фирмы PRO MED CS Praha a.s.(Чехия) у детей с язвенной болезнью ДК позволил сделать следующее заключение. Дифференцированная эффективность препарата Фамосан в дозе 20-40 мг один раз в сутки перед сном (n=12) составила 93% и не отличается от таковой для других препаратов с генерическим наименованием "Фамотидин" при использовании аналогичной схемы введения и препаратов ранитидина, назначаемых по 150 мг 2 раза в сутки. Препарат Фамосан эффективно купирует болевой синдром у 98% детей в течение 1 часа. При постоянном приеме препарата Фамосан в течение 7 дней спонтанные боли прекратились у 72% детей, в то время как при применении ранитидина - у 58%. Прием препарата Фамосан эффективно повышает базальный рН после однократного приема препарата у 90% детей с язвенной болезнью ДК. После 2-х недель приема этого препарата у 82% детей с язвенной болезнью ДК имеет место достоверное повышение базальных значений рН, стабильно сохраняющееся в течение суток. Побочные эффекты нами не были зарегистрированы ни в одном случае.

Таким образом, по всем изученным параметрам препарат третьего поколения блокаторов гистаминовых Н2-рецепторов Фамосан хорошо переносится, характеризуется хорошей приемлемостью для пациента и может быть рекомендован для лечения язвенной болезни ДК у детей.

Таблица 1. Некоторые фармакокинетические характеристики H2-блокаторов [1].

гистамин фармакокинетический блокатор язвенный

Список литературы

1. Белоусов Ю.Б., Асецкая И.Л. Фармакотерапия язвенной болезни // Клиническая фармакология и терапия.- 1993.- N2.- С.54-57.

2. Геллер Л.И., Бессонова Г.А., Геллер А.Л. Клиническое значение показателей желудочного кислотовыделения у больных язвенной болезнью в разное время суток // Клиническая лабораторная диагностика.- 1992.- N1-2.- С.21-23.

3. Ивашкин В.Т. Метаболическая организация функций желудка. Л., Наука. 1981.

4. Контурек С.И., Квицен Н., Обтулович И., Свирчек И., Копп В., Олекси И. Мускариновый контроль секреции гастрина у больных язвой двенадцатиперстной кишки // Селективная блокада мускариновых рецепторов - новый принцип лечения пептических язв. Материалы симпозиума. Москва, 2 февраля 1983 г.-М; 1983.- С.86-91.

5. Масловский Л.В. Функционально-морфологическое состояние органов гастродуоденальной зоны при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и ее типировании. Автореф. дис...канд.мед.наук. Москва, 1990.- 24 с.

6. Таболин В.А., Мухина Ю.Г., Бельмер С.В., Гасилина Т.В. Зверков И.В.. Антропов Ю.А., Гришина Н.И., аль Хатиб М. Современные представления о патогенезе язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей // Российский гастроэнтерологический журнал. 1998 - N4.- С.14-20.

7. Chen M.C, Sanders M.J, Amiran D.A, Thomas L.P, Kauffman J., Soll A.H. Prostaglandin E2 production by dispersed canine fundic mucosal cells. Contribution of macrophages and endothelial cells as major sources // J.Clin. Invest.-1989.- vol.84.- P.1536-1549.

8. Code C.F. Reflections on histamine, gastric secretion and the H2-receptor. New Engl.J.Med.- 1977.- vol.296.N25.- P.1459-1462.

9. Dimand R.J. Use of H2-receptor antagonists in children // DICP.- 1990.- vol.24 (11 Suppl).- P.S42-S46.

10. Dobrilla G., De Pretis G., Piazzi L., Boero A. Comparison of once-daily bedtime administration of famotidine and ranitidine in the short-term treatment of duodenal ulcer. A multicenter, double-blind, controlled study.// Scand J Gastroenterol Suppl.- 1987.- N134.- P.21-28.

11. Ekblad E.B.M, Machen T.E., Licko V., Rutten M.J. Histamine, cyclic AMP and the secretory responcse of piglet gastric mucosa. In: Gastric ion transport. Ed.by K.J.Obrink, G.Flemstrom. Uppsala, 1978.- P.69-80.

12. Gespach C., Emami S., Di Giola Y., Chastre E. La secretion acide de l'estomac et les recepteurs H2 de l'histamine // Gastroenterol. Clin.Biol.- 1990.- vol.14.- P.982-994.

13. Gross M. When and how to eradicate Helicobacter pylori: role of histamine receptor antagonists // Eur J Med Res.- 1996.- vol.1.- N4.- P.189-198.

14. Kelly D.A. Do H2 receptor antagonists have a therapeutic role in childhood? // J Pediatr Gastroenterol Nutr.- 1994.- vol.19.- N3.- P.270-276.

15. Kulkarni PN., Batra Y.K., Wig J. Effects of different combinations of H2 receptor antagonist with gastrokinetic drugs on gastric fluid pH and volume in children - a comparative study // Int J Clin Pharmacol Ther.- 1997.- vol.35.- N12.- P.561-564.

16. Marletta F. et al // Ital.J.Gastroenterol.- 1985.- vol.17.- N6.- P.326-327.

17. Matuoka K., Tanaka M., Mitsui Y., Murota SI. Cultured gastric epithelial cells producing prostaglandins I2 // Gastroenterology.- 1983.- vol.840.- P.498-505.

18. McCullough AJ. A multicenter, randomized, double-blind study comparing famotidine with ranitidine in the treatment of active duodenal ulcer disease // Am J Med.- 1986.- vol.81.- N4B.- P.17-24.

19. Modlin I.M. From Prout to the proton pump. Schnetztor-Verlag GmbH Konstanz. 1995.

20. Nagita A., Amemoto K., Yoden A., Aoki S., Sakaguchi M. Diurnal variation in intragastric pH in children with and without peptic ulcers // Pediatr Res.- vol.40.- N4.- P.528-532.

21. Nagita A., Manago M., Aoki S., Mino M., Suzuki K. Ashida K Pharmacokinetics and pharmacodynamics of famotidine in children with gastroduodenal ulcers.// Ther Drug Monit.- 1994.- vol.16.- N5.- P.444-449.

22. Sakaue H., Akamatsu K., Hirabayashi Y., Sasaki T. Effects of prolonged oral cimetidine, ranitidine, and famotidine therapy on antipyrine elimination // Clin Ther.- 1987.- vol.9.- N6.- P.602-606.

23. Schepp W., Kath D., Tatge C., Zimmerhacki B., Schsdziarra V., Glassen M. Leukotrienes C4 and D4 potentiate acid production by isolated rat parietal cells // Gastroenterology.- 1989.- vol.97.- P.1420-1429.

24. Smout AJPM et al. // Gastroenterology.- 1985.- v.83.- N2.- P.557-563.

25. Yamashiro Y., Shioya T., Ohtsuka Y., Nagata S., Oguchi S., Shimizu T., Sato M. Patterns of 24 h intragastric acidity in duodenal ulcers in children: the importance of monitoring and inhibiting nocturnal acidity // Acta Paediatr Jpn.- 1995.- vol.37.- N5.- P.557-561.

Размещено на Allbest.ru