Желудочное пищеварение в технологическом ракурсе

Размещено на http://www.allbest.ru/

Желудочное пищеварение в технологическом ракурсе

Г.Ф. Коротько

В представлении И.П. Павлова желудочно-кишечный тракт выступает в роли пищеварительного конвейера - последовательно расположенных "химических фабрик", каждая из которых осуществляет специфический для нее этап переработки принятой пищи. Характерный этап пищеварительного конвейера отведен и желудочному пищеварению.

Желудок выполняет пищеварительные и непищеварительные функции. В данный статье речь идет только о первых, к которым относятся секреторная и моторная функции, присущие фундальной и антральной частям желудка, но реализующие разные функциональные эффекты. Фундальная часть обеспечивает депонирование пищи, ее мацерацию, растворение нутриентов, денатурацию белков, ферментный гидролиз; антропилорическая часть - частичную нейтрализацию перешедшего в антрум фундального содержимого, его перетирание, частичную регургитацию антрального содержимого в фундус, порционную эвакуацию антрального содержимого в двенадцатиперстную кишку с физиологической регургитацией ее химуса в антрум, выраженность которой зависит от свойств антро-дуоденального пищевого содержимого. Деградация нутриентов желудочного содержимого имеет большое значение для тонкокишечного пищеварения, ибо начальная трансформация полимеров в желудке повышает их атакуемость панкреатическими и кишечными гидролазами. Немаловажно, что кислое содержимое желудка и продукты начального гидролиза пищевых белков выполняют регуляторную роль в секреции желудочных и поджелудочной желез, скорости эвакуации антрального содержимого в двенадцатиперстную кишку и транзита по ней химуса, холереза и холекинеза [11,22,23,24].

Секреция желудочных желез (1,5-2 л за сутки) обеспечивается гландулоцитами нескольких типов: париетальными (обкладочными или оксинтными) клетками - продуцентами хлористоводородной кислоты, главными - продуцентами пепсиногенов и добавочными - продуцентами мукоидов. Эпителиоциты поверхности слизистой оболочки также продуцируют слизь. В различных частях желудка и разных секреторных полях фундальной его части железы содержат эти гландулоциты в неодинаковых количественных соотношениях, из-за чего их секреты имеют существенные различия по кислотности, содержанию пепсиногена и мукоидов, регуляции их секреции.

Уникальным свойством желудочного сока является его высокая кислотность (0,3-0,5% HCl). Ее величина в полости желудка состоит в прямой зависимости от скорости секреции, соотношения в соке HCl, гидрокарбонатов и слизи, а при наличии в желудке пищи - от ее буферных свойств. Хлористоводородная кислота имеет пищеварительные и непищеварительные эффекты. Первые состоят в мацерации пищи, растворении нутриентов, повышении атакуемости белков протеиназами, активации пепсиногенов, создании оптимального рН для гидролиза белков пепсинами. Важнейшим непищеварительным свойством HCl выступают многие секреторные и моторные регуляторные эффекты в гастродуоденальном комплексе. желудочный железа кислота

Главные клетки желудочных желез человека синтезируют несколько изоформ пепсиногенов двух групп [9,11,24]: Pgl и Pgll. Первая имеет 7, вторая - 2 изоформы. Продуценты Pgl локализуются преимущественно в фундальных железах, Pgll - в пилорических железах и дуоденальных криптах. В кислой среде (рН<5,4) и в прямой зависимости скорости реакции от кислотности среды пепсиногены переводятся в изопепсины (до 12 изоформ). Они различаются молекулярным весом, электрофоретической подвижностью, оптимумами рН протеолитической активности и субстратной специфичностью, при разном рН с неодинаковой скоростью гидролизуют разные белки, условиями инактивации. Собственно пепсинами (КФ 3.4.23.1) принято называть ферменты, гидролизующие белки с максимальной скоростью при рН 1,5-2. Другая протеаза имеет оптимальный для гидролиза белков рН - 3,2-3,5 - и названа гастриксином (КФ 3.4.23.29). Наличие нескольких изопепсинов позволяет производить интрагастральный гидролиз белков в широком диапазоне рН [14,23,24].

Важным компонентом желудочного сока являются мукоиды, продуцируемые мукоцитами поверхностного эпителия, шейки фундальных и пилорических желез. Они образуют слой слизи толщиной 1-1,5 мм, выполняющий роль защитного барьера от агрессивного действия на эпителий HCl и пепсина [10]. Этому содействует удержание слизью бикарбонатов, а гидрофобные свойства слизи препятствуют диффузии кислоты в слизистую оболочку и подлежащие ткани органа. Слабощелочной пилорический секрет частично нейтрализует кислое желудочное содержимое, эвакуируемое в двенадцатиперстную кишку, что немаловажно для последующей трансформации желудочного пищеварения в кишечное.

Секреция желудочных желез регуляторно реализуется в три фазы [11,23]. В первую - сложнорефлекторную фазу производятся пусковые стимулирующие влияния акта еды и пищи с дистантных и контактных рецепторов на железы желудка посредством эфферентов блуждающих нервов и их нейротрансмиттеров. В стимуляции секреции принимает участие и гастриновый механизм: рилизинг гастрина из антральных G-клеток производится вагусными нейротрансмиттерами: гастрин-рилизинг пептидом и ацетилхолином [23]. Данные механизмы стимулируют секрецию пепсиногенов главными и HCl обкладочными клетками через их мембранные рецепторы нейротрансмиттеров, регуляторных пептидов и аминов [24]. На первую фазу приходится 30-40% общего объема постпрандиальной секреции. Пусковые влияния в первую фазу повышают возбудимость секреторных (и моторных) эффекторов, что важно для последующей деятельности органа во вторую и третью фазы секреции [12].

Вторая фаза - желудочная. На нее приходится около 50% объема постпрандиального секрета. Она обеспечивается рефлекторными (в основном вагусными) и гуморальными (гастриновым и гистаминовым в основном) механизмами, инициируемыми с механо- и хеморецепторов фундальной и антрапьной частей желудка. В роли стимуляторов выступают полипептиды, некоторые аминокислоты и Н+, действующие на рецепторы секреторных нейронов, секреторных и моторных клеток-мишеней, ECL, G и D - клетки - продуценты соответственно гистамина, гастрина и соматостатина, непосредственно или опосредованно [24]. Вагусные эфференты в зависимости от параметров по ним импульсации меняют соотношение в составе желудочного секрета пепсиногенов и HCl [18] в зависимости от свойств желудочного содержимого. В сопряжении их секреции большую роль играет фундо-фундальный рефлекс в ответ на раздражение рецепторов слизистой оболочки соляной кислотой [21]. В саморегуляции ее секреции велико значение торможения рилизинга гастрина G-клетками низкими значениями рН антрального содержимого. Следовательно, во второй фазе секреции представлены стимулирующий и тормозной компоненты управления секреторным аппаратом желудка в зависимости от параметров пищевого содержимого желудка.

Третья - кишечная (в основном дуоденальная) фаза секреции составляет около 10% постпрандиального объема сока, имеет корригирующее значение в зависимости от свойств дуоденального химуса. При его высокой кислотности увеличивается высвобождение S-клетками секретина, который тормозит секрецию HCl; холецистокинин, продукт дуоденальных I-клеток, наоборот, стимулирует главные и обкладочные клетки, увеличивая секрецию пепсиногена и HCl. Управление кислотовыделением более мобильно и эффективно, чем ферментовыделением в срочных изменениях состава и свойств желудочного секрета. Это объясняет эволюционное разделение у млекопитающих типа гландулоцитов, синтезирующих HCl и пепсиногены, и наличие селективных механизмов возбуждения и торможения клеточных популяций желудочных желез.

Интрагастральный протеолиз. По заключению лауреата Нобелевской премии биохимика Ханса Адольфа Кребса, "Свойства ферментов in situ зачастую во многих отношениях отличаются от свойств чистых ферментов, и именно эти отличия представляют большой интерес, так как они помогают пролить свет на те факторы, которые регулируют активность ферментов". Каждый изопепсин имеет собственные характеристики, а их смесь не является суммой эффектов каждого из ферментов. Поэтому актуально учитывать интрагастральный протеолиз, что предусмотрено некоторыми методами [4,5].

Большинство работ по физиологии и патологии желудка исходят из представления о желудке как реакторе, в котором пища активно смешивается с желудочным соком, приближаясь к реакторам идеального перемешивания. Однако показано, что такие химические реакторы многократно менее эффективны, чем реакторы идеального вытеснения [8]. Модельные опыты и расчеты специалистов химиков-технологов показывают, что если бы желудок был реактором идеального перемешивания, то его объем должен быть больше фактического в 2-3 раза, и при существующей кислотности и протеолитической активности желудочного сока секреция должна быть в 2-3 раза выше фактической [11]. Нами в свое время в сложных опытах на собаках было показано [11], что пищевое содержимое желудка в зависимости от его удаленности от поверхности слизистой оболочки имеет разный рН: не превышает 3-4 в центральной части содержимого, а в примукозной зоне имеет рН около 2. При дистальном перемещении примукозного содержимого перистальтической волной оно замещается из более удаленной от слизистой центральной зоны, где была повышена атакуемость пищевых белков действием на них изопепсинов типа гастриксина и самого пепсина. Это ускоряло протеолиз в примукозном слое содержимого. С увеличением времени после приема пищи зона активного протеолиза расширяется. В антральной части желудка содержимое активно перемешивается, и протеолиз продолжается в широком диапазоне рН, для чего необходим и гастриксин с его максимальной активностью при рН 3,0-3,5. Это объясняет необходимость синтеза пилорическими железами его предшественника - Pg2 [11]. Следовательно, в желудке во времени и пространстве реализуется специфическая гидродинамика, и протеолиз идет по принципу интрагастрального дигестивного конвейера [11]. На рисунке 1 приведены для примера результаты экспериментов на собаках, в которых через разное время после поедания мясного фарша учитывалась концентрация в содержимом разных частей желудка (5), центральной и примукозной зон продуктов гидролиза (аминокислот) белков съеденного мяса.

На основании полученных экспериментальных данных, их математической обработки и создания оригинальной математической модели химики-технологи-кибернетики (работа В.П. Апраксина) отнесли желудок к наиболее химически эффективному типу реакторов - "реактору вытеснения ячеечного типа с подпиткой", и в дистальной части желудка еще и с рециклом [11]. Были получены и клинические данные, подтверждающие описанный принцип пищеварительной деятельности желудка [7].

В реализации описанного интрагастрального конвейера важна специфическая моторика фундальной части желудка, обеспечиваемая только в желудке представленными трехслойными гладкомышечными пластами, приближенными к циркулярному, продольному и косому их направлениях в стенке органа [1,25]. Это позволяет, не перемешивая весь объем содержимого желудка, но охватывая фундальное пищевое содержимое желудка, продвигать его в дистальном направлении, "слизывать" при этом поверхностный слой от кардии и антрум слабыми перистальтическими волнами, углубляющимися в антральной части. По-видимому, немаловажную роль в продвижении (вытеснении) фундального содержимого в антрум играет воздушный пузырь дна желудка, и не только его перистальтические, но и тонические сокращения. Названные механизмы обеспечивают специфическую гидродинамику фундального пищевого содержимого и заполнение им полости антрума. Именно здесь производятся перетирание и перемешивание его содержимого, введение в состав этой гомогенизируемой массы слабощелочного секрета пилорических желез с гастриксином, продолжающим желудочный протеолиз. Находит объяснение "физиологический смысл" и рецептивная пищевая релаксация фундальной части желудка - она важна и для заполнения желудка принимаемой пищей, и для оптимизации условий оттока секрета в полость желудка из его трубчатых желез [11].

Оставив на время описание совершающихся в антральной части желудка биотехнологических процессов, возвратимся к проферментному спектру желудочного секрета. Он в норме различается в зависимости от вида принятой пищи или принятого в исследовании тестового завтрака, вида стимуляции желудочной секреции, существенно трансформируется при язвенной болезни (ЯБ) двенадцатиперстной кишки (ДПК), что стало предметом наших недавних исследований.

В развитие экспериментальных данных о регуляторном сопряжении кислото- и ферментовыделительной деятельности желудочных желез оно изучено нами общепринятым зондовым фракционным методом при нормальном кислотовыделении у здоровых добровольцев (10), у больных осложненной ЯБДПК с характерным повышенным кислотовыделением (25), медикаментозно (27) и хирургически (селективная проксимальная ваготомия) (20) сниженным кислотовыделением. Результаты этой работы подтвердили тесную связь кислото- и ферментовыделения желудочных желез в норме и при названной патологии. Новым фактом являлось установление сопряженности кислотовыделения с секрецией изопепсиногенов, образующих пепсин и гастриксин (табл.1). Как видно из представленных данных, выраженных в виде коэффициента гастриксин/пепсин (Г/П), у здоровых людей в желудочном соке активность пепсина существенно выше, чем активность гастриксина. У больных ЯБДПК в базальном желудочном секрете и первой порции секрета после стимуляции желез гистамином коэффициент Г/П снижается, то есть при гиперацидном состоянии в секрете возрастает доля пепсина. Это расценивается нами как адаптивная трансформация секреции изоферментов главными клетками желудочных желез.Таблица 1. Соотношение секреции гастриксина и пепсина (Г/П) у здоровых добровольцев (I), больных ЯБ ДПК (II) после их медикаментозного (III) и хирургического (IV) лечения

Примечание: ГСЖ - "голодная" секреция желудка;

БАЗ - базальная секреция;

1-4 - порции гистамином стимулированной секреции.

Подчеркнутые показатели статистически достоверно отличаются от таковых у здоровых;

* - отличаются от таковых у больных до антисекреторной терапии.

Подавление желудочной секреции больных путем применения блокаторов Н 2-рецепторов париетальных клеток - фамотидина и протонной помпы - эзомепразола не только снизило кислото- и ферментовыделение, но трансформировало соотношение активностей двух гидролаз в соке: активность гастриксина стала выше, чем пепсина. Еще более выраженное снижение желудочной секреции в результате СПВ в еще большей мере повысило коэффициент Г/П, особенно в базальной секреции. Эти данные подтверждают тонко регулируемую сопряженность кислото- и ферментовыделения даже на уровне секреции разных изопепсиногенов. Это еще один уровень обеспечения технологии желудочного пищеварения в соответствии с его фактическими условиями.

Эвакуация антрального пищевого содержимого в ДПК корригируется по многим параметрам, в том числе в зависимости от его дигестивной трансформированное и нугритивного состава. Начальная задержка эвакуации вызывается дуоденогастральным рефлексом [1,6]. При прочих равных условиях скорее желудок покидает углеводная пища, медленнее белковая и еще медленнее жировая [11,19]. В лаборатории И.П. Павлова [2,15,17,20] было показано, что в эвакуации жиров нормальным процессом является регургитация дуоденального содержимого. Антрум и ДПК образуют общую полость, в которой согласованной моторикой осуществляется смешивание антродуоденального содержимого. По результатам сонографических наблюдений нашего центра (И.И. Щербина, А.О. Демина), это происходит на протяжении всего зеакуаторного процесса, несколько активнее в его начале, чем в конце. По этой причине эвакуация из желудка жирной пищи совершается медленнее, чем белковой и углеводной. Регургитация в эвакуации белкового тестового завтрака выражена в меньшей мере и наименее представлена в эвакуации углеводного завтрака (манной каши).

Рисунок 1. Топография гидролитического процесса во времени (продукты гидролиза белков скормленного собакам мясного фарша, в процентах от максимального гидролиза): а - центральное, б - примукозное содержимое желудка

Задержка эвакуации желудочного содержимого с липидами и его регургитация сопровождаются торможением секреции фундальных желез желудка, что было обнаружено в лаборатории И.П. Павлова [20] и ныне общепризнано. Это способствует сохранению активности панкреатических ферментов, эффективности эмульгирования жиров и последующему тонкокишечному пищеварению. По данным В.А. Горшкова и соавт. [5], Заброс дуоденального содержимого в желудок важен в условиях секреторной недостаточности желудка, когда панкреатические протеиназы осуществляют гидролиз пищевых белков "преимущественно в дистальных отделах желудка". Регургитация дуоденального содержимого при ахлоргидрии отмечена и другими исследователями, но не трактовалась как явление дигестивного компенсаторного назначения.

В характеристике эвакуаторной деятельности антродуоденального комплекса человека принципиально учитывать эвакуацию адекватного пищевого содержимого без использования дополнительных раздражителей (например, зонда) [11,25]. К таковым относится и сонографическая методика, разработанная нами и позволяющая определить время полуэвакуации из желудка тестовых завтраков разного нутритивного состава (углеводный, "белковый" и "жировой"), дифференцированность эвакуаторного процесса, учитывать моторную активность антральной части желудка [13].

Каждый из эвакуируемых завтраков у здоровых испытуемых имеет характерную скорость полуэвакуации и моторики антральной части желудка (рис.2). Для эвакуации из желудка манной каши с коровьим маслом ("жировой" завтрак) характерны редкие, слабые и неполные систолы антральной части желудка, что соответствует моторике с регургитацией. Таким образом, антральная часть желудка не только выполняет эвакуаторную роль, но готовит смесь из содержимого фундальной части желудка и ДПК, которое затем эвакуируется в ДПК и из нее под регуляторным контролем переводится в основной химический реактор - тонкую кишку. Следовательно, в разной мере выраженная дуоденоантральная регургитация, не дошедшая по размерам, длительности и регулярности (в том числе и натощаковая) до патологического дуоденогастрального рефлюкса, должна рассматриваться нормальным физиологическим процессом. Такая ключевая роль антродуоденального комплекса объясняет и высокую плотность именно в нем мультисенсорных продуцентов регуляторных пептидов и его исключительно сложную моторику.

Рисунок 2. А. Время эвакуации (Т 1/2, мин) из желудка здоровых испытуемых тестовых завтраков разного состава (1) и влияние на него приема панкреатина (2) (CV - вариабельность, * - достоверные эффекты панкреатина, в овале процент Т 1/2 при приеме панкреатина).

Б. Систола (), диастола (), амплитуда () и частота сокращений () антральной части желудка здоровых испытуемых (1) и влияние на параметры моторики панкреатина (2). Зачерненные и в абрисе фигуры - достоверные эффекты панкреатина.

Аспект данной статьи требует уточнения параметров "антродуоденальной шихты", подлежащей адекватному дуоденальному транзиту в тощую кишку. Нами показано, что при секреторной недостаточности поджелудочной железы (хронический панкреатит) эвакуация углеводного и "белкового" (но не "жирового") тестовых завтраков из желудка существенно замедляется [12]. Прием с тремя завтраками панкреатина (креон 10 000) ускоряет эвакуаторный процесс. Ускоряется он приемом креона 10 000 и у здоровых испытуемых (рис.2). Еще ранее нами было показано, что креон 25 000 ускоряет эвакуацию в большей мере, чем креон 10 000. Следовательно, скорость эвакуации из желудка в большой мере зависит не только от степени деградированное нутриентов в желудке (и тонкой кишке) [12], но и от ферментированности дуоденального химуса, то есть ферментного потенциала последующей тонкокишечной дигестии. Это принципиально в расширении показателей заместительной энзимотерапии на основе механизма ее корригирующего технологического эффекта на уровне антродуоденального комплекса.

В этом же плане актуален параметр эмульгированности жиров в составе дуоденального химуса. Напомним, что для панкреатической липазы адекватным субстратом являются только эмульгированные триглицериды [3], а процесс эмульгирования обеспечивается желчью, болюсно поступающей в ДПК синхронно с панкреатическим секретом и в связи с поступлением в ДПК антрального содержимого [12,23]. При желчнокаменной болезни и после холецистэктомии, когда нарушены болюсность и синхронность транспорта желчи в ДПК, эвакуация из желудка трех тестовых завтраков замедлена [19]. Эта замедленность и нарушение дифференцированное эвакуаторного процесса частично корригируются в результате заместительной энзимо-терапии [19].

Полученный нами на протяжении ряда лет экспериментальный и клинический материал, его сопоставление с данными литературы позволяют заключить, что в числе параметров, по которым регулируется эвакуация пищевого желудочного содержимого гастродуоденальным комплексом, актуальными являются реализованность в желудке механической, физико-химической и химической переработки пищи, включая деградацию полимеров нутриентов и совершенство приготовления в антродуоденальном комплексе "шихты" для основного химического реактора - тонкой кишки. В числе этих параметров: гомогенность дуоденального химуса, его рН, начальная гидролизованность пищевых белков и полисахаридов (они гидролизуются карбогидразами слюны внутри проглоченных пищевых комков, пока в них не диффундировала ингибирующая карбогидразы HCl), эмульгированность липидов, ферментированность химуса панкреатическими энзимами с максимально возможным соответствием количества ферментов и их нутритивных субстратов. Данные полимодальные параметры определяют скорость и дифференцированность эвакуаторного процесса, перевода желудочного пищеварения в кишечное.

Литература

1. Богач П.Г. Двигательная деятельность желудка и механизмы ее регуляции // Физиология пищеварения: Рук. по физиологии. Л.: Наука, 1974. С. 277-310.

2. Болдырев В.Н. Поступление в желудок натуральной смеси панкреатического и кишечного соков с желчью // Русск. врач. 1904. Т. 3, № 39. С. 1305-1310; № 40. С. 1340-1346.

3. Брокерхоф X., Дженсен Р. Липолитические ферменты (пер. с англ). М.: Мир, 1978. 396 с.

4. Горшков В.А., Жигалова Т.Н., Авалуева Ё.Б. Солянокислая секреция и кислотно-протеолитическая активность желудка in vivo // Эксперим. и клинич. гастроэнтерология. 2005, № 1. С 78-84.

5. Горшков В.А., Жигалова Т.Н., Насонова Н.В. Критерии секреторной недостаточности желудка по данным топографической ацидопротеолизаметрии // Эксперим. и клинич. гастроэнтерология. 2005, № 2. С. 76-82.

6. Гройсман С.Д. Характеристика пищеварительного процесса в желудке. Эвакуация его содержимого // Физиология пищеварения: Рук. по физиологии. Л.: Наука, 1974. С 310-319.

7. Ивашкин В.Т., Дорофеев Г.И. О локализации желудочного пищеварения // Врач. дело. 1976. № 4. С. 117-121.

8. Кафаров В.В. Методы кибернетики и химии в химической технологии. М., 1968. 212 с.

9. Климов П.К., Барашкова Г.М. Физиология желудка. Механизмы регуляции. Л.: Наука, 1991. 256 с.

10. Кононов А.В. Цитопротекция слизистой оболочки желудка: молекулярно-клеточные механизмы // Рос. журн. гастро-энтерол., гепатол., колопроктол. 2006, № 3. С. 12-16.

11. Коротько Г.Ф. Желудочное пищеварение, его функциональная организация и роль в пищеварительном конвейере. Ташкент: Медицина, 1980. 219 с.

12. Коротько Г.Ф. Секреция поджелудочной железы. 2-е доп. изд. Краснодар: изд. КГМУ. 2005. 312 с.

13. Коротько Г.Ф., Касян Т.Г., Ковалевская О.В. Способ определения функционального состояния гастродуоденального комплекса. Патент на изобретение № 2167609. Приоритет от 03.09.1999. Опублик. 27.05.2001. БИ. № 15.

14. Коротько Г.Ф., Плешкова М.А. Адекватность характеристики ферментовыделительной деятельности желудочных желез // Вестник интенсивной терапии, 2005, № 5. С. 249-253.

15. Линтварев С.И. О роли жиров в переходе содержимого желудка в кишки. С.-Петербург, 1901. 86 с.

16. Лондон Е.С. Физиология и патология пищеварения: руководство для врачей и студентов, лекции. М. - Пг, 1924. 192 с.

17. Павлов И.П. Полн. собр. соч. М. -Л.: изд. АН СССР. 1951. Т. 2, кн. 2. 592 с.

18. Поленов С.А. Эффекторная функция афферентных нейронов // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2001. Т. XI, № 4. Приложение № 1. С. 44-51.

1. 19. Фесенко Е.Г. Эвакуаторная деятельность гастродуоденального комплекса как системный критерий энзимокоррекции пищеварительного конвейера // Коротько Г.Ф. Секреция поджелудочной железы. Краснодар, 2005. С. 271-287.

2. 20. Эдельман И.У. Движения желудка и переход содержимого из желудка в кишки. С.-Петербург, 1906. 140 с.

3. 21. Blandizzi С, Colucci R., Carignani D., Lazzeri J., Tacca M. Positive Modulation of Pepsinogen Secretion by Gastric Acidity After Vagal Cholinergic Stimulation // Amer. J. Physiol. 1997. № 283 (3). P. 1043-1050.

4. 22. Davenport H.W. Physiology of the Digestive Tract (Third ed.) Year Book Medical Publishers Incorporated. Chicago. 1971. 299 p.

5. 23. Johnson L.R. (Ed.) Gastroitestinal physiology. Sixth Edition // St. Louis, London: Mosby. 1999. 94 p.

6. 24. Modlin I.M. Acid related diseases. Biology and treatment. Schnetztor-Verlag GmbH B-Konstanz. 1998. 368 p.

7. 25. Schuster M.M., Crowell M.D., Koch K.L. Gastrointestinal motility in Health and Disease (Sec. ed.) ВС Decker Inc. Hamilton. London. 2002, 472 p.

Размещено на Allbest.ru