Морфофункциональные особенности органов пищеварения при наследственных заболеваниях мальабсорбции

Размещено на http://www.allbest.ru/

Морфофункциональные особенности органов пищеварения при наследственных заболеваниях мальабсорбции

Синдром мальабсорбции остается одной из актуальных медицинских проблем и представляет собой комплекс клинических проявлений, обусловленных нарушениями полостного, пристеночного и мембранного пищеварения и транспорта в тонкой кишке, приводящими к метаболическим расстройствам. В основе мальабсорбции рассматривают генетически-детерминированные или приобретенные дефекты расщепления и всасывания одного или нескольких ингредиентов и объединяют различные патологические состояния. Наиболее часто встречающимися в клинической практике наследственными заболеваниями, протекающими с синдромом мальабсорбции, являются целиакия и муковисцидоз [Каширская Н.Ю., 2001; Шептулин А.А., 2001; Фролькис А.В., 2003; Рысс Е.С., 2005; Буторова Л.И., 2011].

Целиакия является одним из наиболее распространенных и изученных генетически-детерминированных заболеваний [Rawashdeh M.O. et al., 1996; Gandolfi L. et al., 2000; Sood A. et al., 2001; Shahbazkhani B. et al., 2003; Barada K. et al., 2010]. Распространенность целиакии в Европе составляет примерно 1 %, точные сведения об истинной распространенности заболевания в России отсутствуют [Романенко О.П., Вохмянина Н.В., 2000; Парфенов А.И., 2007; Орешко Л.С., 2008, 2011; Вохмянина Н.В., 2009; Fasano A. et al., 2003; Hoffenberg E.J. et al., 2003; M?ki M. et al., 2003; West J. et al., 2003; Tommassini A. et al., 2004; Dube C. et al., 2005; Zhernakova A., 2009]. Целиакию относят к полигенным аутоиммунным болезням с преимущественным поражением слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта в ответ на поступление нерасщепленных пептидов злаковых культур. Установлена достоверная связь развития заболевания с двумя аллельными вариантами главного комплекса гистосовместимости DQ2 и DQ8, рецепторы которых образуют более сильную связь с пептидами глиадина, обладающими иммуногенными свойствами [Tosi R. et al., 1983; Аруин Л.И., 1998; Парфенов А.И., 2007; Dicke W.K., 1953].

Другим заболеванием, сопровождающимся синдромом мальабсорбции, является муковисцидоз (кистозный фиброз), патогенетические механизмы которого многофакторны. Моногенное аутосомно-рецессивное генетическое заболевание, обусловленное мутациями гена муковисцидозного трансмембранного регуляторного белка (МВТР), характеризуется поражением экзокринных желез жизненно важных органов и тяжелым течением. Системные поражения органов пищеварения при муковисцидозе приводят к развитию синдрома мальабсорбции и недостаточности нутриционного статуса [Каширская Н.Ю., 2001; Орлов А.В., Пашкевич А.А., 2012; Schцni M.H., Casaulta-Aebischer C., 2000; Farrell P.M. et al., 2001; Sharma R. et al., 2001; Schechter M.S., 2004; Pedreira C.C. et al., 2005].

Патогенетические механизмы синдрома мальабсорбции многообразны, в условиях генетического дефекта при наследственных заболеваниях развивается дефицит массы тела, вызывая сложные сопряженные нарушения функций организма и хронизацию патологического процесса [Рысс Е.С., 2005; Буторова Л.И., 2011].

Несмотря на определенный прогресс в изучении механизмов патогенеза целиакии и муковисцидоза, морфофункциональные взаимосвязи различных отделов пищеварительного тракта и нарушения двигательной активности при данной патологии остаются недостаточно изученными. Полагают, что комплексная терапия с учетом выявленных морфофункциональных особенностей органов пищеварения при наследственно-обусловленных заболеваниях будет способствовать регрессии патологического процесса.

Степень разработанности темы исследования

В современной мировой литературе широко освещены вопросы этиопатогенеза, диагностики и лечения наследственных заболеваний с синдромом мальабсорбции [Гембицкая Т.Е., 1987; Желенина Л.А., 1998; Ревнова М.О., 2005; Парфенов А.И., 2007; Орешко Л.С., 2008; L.-C. Tsui, 1992; P. Collin, K. Kaukinen, M. Mдki, 1999; Fasano A. et al., 2003; Hodson M., Geddes D., Bush A., 2007]. В России и других странах мира накоплен значительный опыт оказания медицинской помощи больным целиакией и муковисцидозом, в тоже время совершенствование диагностических и лечебных мероприятий больным целиакией и муковисцидозом продолжается. В настоящее время опубликовано недостаточно сведений, оценивающих двигательную активность различных отделов желудочно-кишечного тракта у больных целиакией и муковисцидозом. Так, в работах А.М. Уголева (1985) и Л.С. Орешко (2008) показано, что системность поражения органов пищеварительной системы и их морфофункциональная взаимосвязь объясняют сочетанную патологию органов пищеварения у больных целиакиией. Согласно данным отечественных и зарубежных исследователей, морфофункциональные изменения энтероцитов и подавление экзо- и паракринной секреций желудочно-кишечного тракта (нарушение выработки гастрина, глюкагона, холецистокинина, панкреатического пептида, секретина, мотилина) у больных целиакией и муковисцидозом способствуют нарушению моторно-эвакуаторной деятельности желчевыводящих путей и всего пищеварительного канала [Бельмер С.В., 1990; Пономарева А.П. и др., 2007; Орешко Л.С., 2008; Орешко Л.С., Журавлева М.С. и др., 2012; Weber A.M. et al., 1973; Allen J.M. et al., 1983; Bali A., et al., 1983; Buchan A.M. et al., 1984; Hedsund C. et al., 2012]. В этих условиях представляется актуальным исследование, направленное на выявление и анализ двигательных расстройств желудочно-кишечного тракта, закономерно развивающихся у больных в рамках генетического дефекта и сочетанной патологии органов пищеварения, и совершенствование терапевтической тактики. Изложенное выше определило цель и задачи настоящего исследования.

Цель и задачи исследования

Цель исследования - усовершенствовать лечебно-диагностические мероприятия у больных наследственными заболеваниями с синдромом мальабсорбции.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи исследования:

1. Уточнить клинико-лабораторные и морфологические особенности различных отделов органов пищеварения у больных целиакией и муковисцидозом.

2. Определить особенности нутриционного статуса у больных целиакией и муковисцидозом с синдромом мальабсорбции.

3. Провести комплексную оценку особенностей моторно-эвакуаторной функции различных отделов желудочно-кишечного тракта у больных целиакией и муковисцидозом.

4. Установить влияние морфофункционального состояния верхних отделов желудочно-кишечного тракта на двигательную активность различных отделов пищеварительного тракта у больных наследственно-обусловленными заболеваниями.

5. Обосновать подходы к патогенетической терапии наследственно-обусловленных заболеваний с синдромом мальабсорбции, включающие коррекцию моторно-эвакуаторных нарушений желудочно-кишечного тракта.

Научная новизна

Получены данные о влиянии моторно-эвакуаторных нарушений пищеварительного тракта в развитие синдрома мальабсорбции при наследственно-обусловленных заболеваниях в виде дискинетических расстройств желудка, тонкой кишки по гипертоническому типу и гипотоническому типу, деятельности сфинктеров в препрандиальный и постпрандиальный периоды. Установлено влияние функционального состояния желудка и билиарной системы (желчного пузыря) на двигательную активность пищеварительного тракта. Выявлена взаимосвязь двигательных нарушений пищеварительного тракта и гистоморфологических показателей слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки, характера питания у больных целиакией, а также показателей нутриционного статуса и вентиляционной функции легких у больных муковисцидозом.

Теоретическая значимость

В данном научном исследовании проведена комплексная оценка моторно-эвакуаторной функции различных отделов желудочно-кишечного тракта у больных целиакией и муковисцидозом, выявлены морфофункциональные взаимосвязи органов пищеварительной системы, что расширяет представление о механизмах развития синдрома мальабсорбции у больных целиакией и муковисцидозом, и создает возможности для совершенствования патогенетической терапии пациентов.

Практическая значимость работы

1. Установлено, что в клинической практике для повышения эффективности терапевтических мероприятий у больных целиакией и муковисцидозом необходимо проводить исследование моторно-эвакуаторной функции желудочно-кишечного тракта.

2. Показана необходимость мониторинга нутриционного статуса у больных целиакией и муковисцидозом с помощью антропометрии и биоимпедансометрии, что позволяет оптимизировать лечебные мероприятия данной категории больных.

3. Разработана лечебно-профилактическая тактика с использованием препарата прокинетического действия для устранения патогенетических нарушений двигательной активности желудочно-кишечного тракта.

Методология и методы исследования

Концептуальной теоретической основой исследования послужили работы отечественных и зарубежных ученых, посвященные вопросам этиологии, патогенеза и диагностики целиакии и муковисцидоза, современным лечебным мероприятиям у больных целиакией и муковисцидозом [Гембицкая Т.Е., 1987; Желенина Л.А., 1998; Ревнова М.О., 2005; Парфенов А.И., 2007; Орешко Л.С., 2008; L.-C. Tsui, 1992; P. Collin, K. Kaukinen, M. Mдki, 1999; Fasano A. et al., 2003; Hodson M., Geddes D., Bush A., 2007]. Работа выполнена в соответствии с принципами доказательной медицины. При проведении исследования и изложении материала были использованы общенаучные методы познания - наблюдение, анализ, сравнение, синтез, обобщение и логический подход. В исследовании использованы клинические, лабораторные, инструментальные и статистические методы. При оценке нутриционного статуса пациентов применялись методы исследования, указанные в приказе Министерства здравоохранения РФ от 05 августа 2003 г. № 330 «О мерах по совершенствованию лечебного питания в лечебно-профилактических учреждениях Российской Федерации» (с изменениями на 26 апреля 2006 года). Для диагностики нарушений двигательной активности различных отделов пищеварительного тракта у больных целиакией и муковисцидозом применена периферическая электрогастроэнтерография.

Основные положения, выносимые на защиту

· Наследственные формы заболеваний, сопровождающиеся синдромом мальабсорбции, характеризуются функциональными нарушениями моторно-эвакуаторной деятельности различных отделов желудочно-кишечного тракта.

· Нарушения двигательной активности желудочно-кишечного тракта выступают патогенетическим фактором развития синдрома мальабсорбции при наследственных заболеваниях (целиакии и муковисцидозе).

· Нарушения моторно-эвакуаторной функции желудочно-кишечного тракта связаны с изменением секреторной активности желудка, линейными и морфофункциональными показателями слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки и нарушением аглютеновой диеты.

· Развитие нутриционной недостаточности неблагоприятно влияет на функциональные показатели и течение патологического процесса у больных наследственно-обусловленными заболеваниями.

· При выборе терапии применительно к больным наследственными заболеваниями необходимо оценивать секреторную активность желудка, моторно-эвакуаторную функцию верхних отделов (желудка, двенадцатиперстной кишки) и билиарного тракта.

Степень достоверности и апробация результатов работы

Степень достоверности полученных результатов определяется достаточным и репрезентативным объемом выборки, достаточным количеством исследуемых параметров с использованием современных лабораторно-инструментальных методов исследования и подтвержденных адекватными методами статистической обработки данных. Все исследования выполнены с использованием официально утвержденных методик и одобрены Локальным Этическим комитетом ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И. Мечникова (протокол № 9 от 19.06.2013). Дизайн исследований, сроки наблюдения, статистическая обработка полученных результатов соответствуют требованиям доказательной медицины и поставленным задачам исследования.

Апробация работы

Основные результаты и положения диссертации доложены и обсуждены на:

· 11-м Съезде Научного общества гастроэнтерологов России (Москва, 2011);

· 13-м, 15-ом Международных Славяно-Балтийских научных форумах «Санкт-Петербург - Гастро-2011», «Санкт-Петербург - Гастро-2013» (Санкт-Петербург, 2011, 2013);

· ежегодной конференции «Муковисцидоз. Актуальные вопросы организации помощи» (Санкт-Петербург, 2011);

· 9-й Северо-Западной научной гастроэнтерологической сессии (Санкт-Петербург, 2012);

· 7-м Российском научном форуме «Здоровое питание с рождения: медицина, образование, пищевые технологии» (Санкт-Петербург, 2012);

· 5-м Санкт-Петербургском научно-медицинском форуме «Врач - Провизор - Пациент - 2013» «Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики функциональных и хронических заболеваний кишечника» (Санкт-Петербург, 2013);

· III Всероссийской конференции с международным участием «Профилактическая медицина - 2013» (Санкт-Петербург, 2013).

Внедрение

Результаты исследования, проведенного по теме диссертации, внедрены в практическую деятельность СПб ГБУЗ «Городская больница № 9», СПб ГБУЗ «Городской гериатрический медико-социальный центр», в учебный процесс кафедры пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО СЗГМУ имени И.И. Мечникова. Изданы методические рекомендации «Комплексная терапия целиакии» (утв. 06.05.2010 г. Комитетом по здравоохранению правительства Санкт-Петербурга), «Современные подходы к терапии генетических заболеваний органов пищеварения» (утв. 22.11.2010 г. Комитетом по здравоохранению правительства Санкт-Петербурга).

Личный вклад автора

Личное участие автора в получении научных результатов, излагаемых в диссертации, осуществлялось на всех этапах работы. Автор непосредственно участвовал в отборе пациентов, их клиническом и лабораторно-инструментальном обследовании, первичной обработке полученного материала, его систематизации, статистической обработке и анализе результатов. Доля участия автора в накоплении информации - 80%, в обработке результатов - 100%.

Публикации. По материалам исследования опубликовано 29 научных работ, в том числе 5 публикаций в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 153 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, одной главы собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, 2 приложений. Библиографический список содержит 284 источника, из них 103 отечественный и 181 зарубежный. Работа иллюстрирована 18 таблицами и 21 рисунком.

Содержание работы

Материалы и методы исследования

В исследование были включены 2 группы пациентов с генетически-детерминированными заболеваниями органов пищеварения, из них 67 пациентов с целиакией и 19 пациентов с муковисцидозом, которые находились на стационарном и амбулаторном лечении в отделении гастроэнтерологии и отделении общей терапии больницы имени Петра Великого в период с 2009 по 2013 год.

Критериями включения в исследование являлись: подписанное информированное согласие; пациенты с верифицированным диагнозом «целиакия» или пациенты с верифицированным диагнозом «муковисцидоз» старше 18 лет.

Диагноз «целиакия» устанавливали на основании клинико-анамнестических данных, гистоморфологических изменений биопсийного материала, генетического исследования крови - HLA-DQ2 и HLA-DQ8, повышения диагностических титров специфических антител - АГА, АЭМА, АТТГ. Среди больных целиакией мужчин было 27 (40,3 %), женщин - 40 (59,7 %). Средний возраст больных целиакией составил 31,6±11,5 лет (от 18 до 60 лет). Диагноз «муковисцидоз» устанавливали на основании клинико-анамнестических данных, трехкратного положительного потового теста и идентификации мутаций гена МВТР. Среди больных муковисцидозом мужчин было 9 (47,36 %), женщин - 10 (52,63 %). Средний возраст больных муковисцидозом составил 29,1±9,8 лет (от 18 до 55 лет).

При обследовании пациентов с целиакией и муковисцидозом использовались современные клинические (сбор жалоб, анамнеза, осмотр), лабораторные (клинический анализ крови, копрограмма, биохимический анализ крови, генетическое исследование крови) и инструментальные (ФГДС, УЗИ органов брюшной полости, биоимпедансометрия, периферическая электрогастроэнтерография) методы исследования.

Антропометрическое исследование включало измерение роста, массы тела, индекса массы тела (ИМТ), окружности плеча (ОП) и толщины 4-х кожно-жировых складок (над трицепсом - КЖСТ, бицепсом, углом лопатки, в паховой области) с помощью калипера.

Генетические исследования проводились методом полимеразной цепной реакции. У больных целиакией идентифицировали аллели локусов DQA1 и DQB1 с помощью тест-реагентов НПФ «ДНК-Технология» (Москва). У больных муковисцидозом выявляли мутацию delF508 в гомозиготном или гетерозиготном положении delF508/delF508, delF508/R334W, delF508/ -, N1303K/2143 del T.

Биоимпедансометрию осуществляли с помощью анализатора структуры тела и параметров гемодинамики фирмы ДИАМАНТ-АИСТ (г. Санкт-Петербург). Фиброгастродуоденоскопия (ФГДС) проводилась для оценки состояния слизистой оболочки пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК) с помощью гибкого эндоскопа фирмы «Olympus» модели GIF-Q-160 (Япония). При эндоскопическом исследовании выполнялась прицельная биопсия слизистой оболочки ретробульбарного отдела ДПК и слизистой оболочки антрального отдела желудка на уреазную активность Helicobacter pylori (Н.р.). Проводилась хромогастроскопия с раствором конго красного красителя. Выраженность хронического дуоденита определяли по классификации R. Whitehead (1990), о степени активности течения хронического дуоденита судили по наличию и степени выраженности расстройств кровообращения и инфильтрации эпителия и собственной пластинки слизистой оболочки полиморфноядерными лейкоцитами [Конорев М.Р. и др., 2003]. При морфометрическом исследовании согласно классификации M.N. Marsh (1992) изучались линейные и морфофункциональные показатели слизистой оболочки ДПК. Ультрасонографическое исследование (УЗИ) проводили на аппарате «Sonoline Prima LC» фирмы «Сименс» (Германия) по стандартной методике [Мухарлямов Н.М., 1987]. Исследование функции внешнего дыхания и компьютерная томография органов грудной клетки с целью изучения структурного и функционального состояния бронхолегочной системы выполнено больным муковисцидозом в лаборатории НИИ пульмонологии ПСПбГМУ им. И.П. Павлова с помощью спирографа Master Screen (фирма Erich Jager, Германия) и компьютерного томографа. Периферическая электрогастроэнтерография (ПЭГЭГ) выполнена с помощью прибора гастроэнтеромонитора ГЭМ-01 «Гастроскан-ГЭМ» (НПП «Исток-Система», г. Фрязино), программы «Гастроскан-ГЭМ» версия 4.09.

Полученные результаты обрабатывали с использованием методов параметрической и непараметрической статистики. Методы описательной статистики количественных непрерывных признаков включали оценку среднего арифметического (M) и среднего квадратического отклонения (s) - при незначительных отклонениях их распределения от нормального закона; оценку медианы (Ме), нижнего и верхнего квартилей (Q1 и Q3) - в противном случае, а также распределение частот для качественных признаков [Зайцев В.М., Лифляндский В.Г., Маринкин В.И., 2006]. Для оценки различий межгрупповых показателей, в зависимости от вида их распределения, применяли критерий Стьюдента или Манна-Уитни, а при сравнении частотных величин - критерий c2 Пирсона и точный метод Фишеpа. Для оценки динамики исследуемых количественных показателей (гистологических и морфометрических - на фоне аглютеновой диеты, показателей ПЭГЭГ - натощак и при пищевой стимуляции, до и после лекарственной терапии) применяли парные тесты (одновыборочный критерий t Стьюдента или критерий Вилкоксона), различия частотных величин оценивали при анализе доверительного интервала для разности относительных частот в связанных выборках [Реброва О.Ю., 2002, с. 181-182]. Анализ зависимости между признаками проводили с помощью r - критерия Пирсона и rs - критерия Спиpмена. Данные исследования были подвергнуты обработке на ПК с использованием стандартного пакета пpогpамм «STATISTICA» v. 6.1 [Гельман В.Я., 2009]. Критический уровень значимости (р) нулевой статистической гипотезы (об отсутствии значимых различий или факторных влияний) принимали равным 0,05.

Результаты собственных исследований и их обсуждение

Клинико-лабораторная характеристика обследованных

Манифестация целиакии в детском возрасте наблюдалась у 34 (50,8 %) пациентов, в возрасте от 18 до 29 лет - у 11 (16,4 %) больных, в возрасте от 30 до 39 лет - у 12 (17,9 %), в возрасте от 40 до 49 лет - у 6 (8,9 %), в возрасте от 50 до 59 лет - у 4 (6,0 %) пациентов. В зависимости от клинического течения заболевания были выделены варианты: с преобладанием диареи - 37 (55,2 %) пациентов; с преобладанием запоров - 19 (28,4 %); с преобладанием внекишечных проявлений без гастроэнтерологических симптомов - 9 (13,4 %) больных; с бессимптомным течением - 2 (3,0 %) пациента. В зависимости от приверженности аглютеновой диете пациенты распределялись на соблюдающих диету - 45 (67,2 %) человек и не придерживающихся диеты - 22 (32,8 %) пациента. По продолжительности соблюдения аглютеновой диеты пациенты распределялись на соблюдающих более 1 года - 31 (46,2 %) человек; менее 1 года - 14 (21 %) пациентов.

Анализ субъективного обследования показал, что больные целиакией предъявляли разнообразные жалобы гастроинтестинального и внегастроинтестинального характера. К гастроинтестинальным относились жалобы, обусловленные желудочной и кишечной диспепсией: боли в собственно эпигастральной области (35,8 %); тошнота (11,9 %); отрыжка воздухом (32,8 %), горечью (6,0 %), съеденной пищей (6,0 %); изжога (17,9 %); абдоминальные боли разной локализации (в околопупочной области - 25,4%, внизу живота и в подвздошных областях - 13,4%, в правом подреберье - 11,9 %, в левом подреберье - 9,0 %); диарея (50,7 %), запоры (22,4 %) с изменением консистенции и формы стула различных типов согласно Бристольской шкале (1, 2, 3, 5, 6); вздутие (64,2 %) и урчание живота (56,7 %). Внегастроинтестинальные симптомы проявлялись болями в костях и артралгиями (17,9 %), кожными высыпаниями (22,4 %), зудом (6,0 %), выпадением волос (25,4 %), алопецией (1,5 %). Астеновегетативная симптоматика сопровождалась повышенной утомляемостью (50,7 %) и раздражительностью (35,8 %) и рассматривалась как неспецифическое проявление синдрома мальабсорбции и метаболических изменений [Уголев А.М., 1967; Успенская И.Д., 2007; Орешко Л.С., 2008].

Клиническая картина муковисцидоза характеризовалась поражением бронхолегочной системы, верхних дыхательных путей и органов пищеварения. По клиническому течению заболевания легочная форма диагностирована у 5 (26,3 %) пациентов и смешанная форма (с поражением дыхательной системы, органов пищеварения) - у 14 (73,7 %) пациентов. Течение муковисцидоза сопровождалось постоянным кашлем с мокротой различного характера (100 %), одышкой (47,4 %) и сердцебиением (26,3 %) при физической нагрузке, повышением температуры тела до фебрильных цифр (84,2 %). К гастроинтестинальным жалобам отнесены отрыжка (73,3 %), изжога (36,8 %), абдоминальные боли (в эпигастрии - 47,4 %, в правом подреберье - 26,3 %, в околопупочной области - 15,8 %), диарея (52,6 %), констипации (26,3 %) с изменением консистенции и формы кала 1, 2, 3, 5 и 6 типов, вздутие и урчание живота (42,1 %). Жалобы на общую слабость и повышенную утомляемость, снижение работоспособности, снижение аппетита наблюдались у большинства пациентов, были обусловлены эндогенной интоксикацией и относились к проявлениям астеновегетативного синдрома [Гембицкая Т.Е., 1987; Успенская И.Д., 2007].

Нутриционный статус больных целиакией характеризовался нормальными значениями ИМТ у 41 (61,2%) больного, у 18 (26,8%) пациентов ИМТ имел низкие значения (менее 19,0), у 8 (12,0%) пациентов ИМТ варьировал от 25,0 - 30,0 и выше. Особенностями нутриционного статуса больных целиакией явились признаки недостаточности питания по типу алиментарного маразма: низкие значения КЖСТ (41,8%), ОП (46,3%), ЖМ (26,8 %), БЖМ (65,7 %). У 14 (73,7 %) пациентов с муковисцидозом ИМТ соответствовал нормальным значениям, у 4 (21,0 %) - ниже нормы, и лишь у одного (5,3 %) пациента - выше нормы. Особенностями нутриционного статуса больных муковисцидозом явились признаки недостаточности питания по типу алиментарного маразма: низкие значения ИМТ (21,1 %), КЖСТ (42,1 %), ОП (68,4 %), ЖМ (21,1 %), БЖМ (63,2 %).

Результаты лабораторных исследований крови в группах обследованных показали, что общими признаками синдрома мальабсорбции явились гипохромная анемия, снижение уровня железа и общего кальция сыворотки крови, снижение уровня общего белка. Повышение общего и конъюгированного билирубина сыворотки крови у больных целиакией и муковисцидозом свидетельствовало о вовлечении в патологический процесс гепатобилиарной системы. Признаки воспалительных изменений (увеличение СОЭ и умеренный лейкоцитоз до 11,6*109/л, повышение процентного отношения гамма-глобулинов и уровня фибриногена) наблюдались у больных муковисцидозом. Повышение уровня гемоглобина у 7 пациентов с муковисцидозом расценивалось как признак компенсаторной реакции на дыхательную недостаточность.

По результатам копрологического исследования у обследованных с разными нозологическими формами выявлены признаки нарушения переваривания пищевых структур с различными типами: энтеральным (креаторея, стеаторея, амилорея), пилородуоденальным (креаторея) и цекальным (неперевариваемая растительная клетчатка и йодофильная флора).

Результаты инструментальных исследований

Результаты ФГДС. У обследованных эндоскопическая картина характеризовалась признаками воспаления слизистой оболочки желудка и ДПК, функциональными нарушениями - недостаточностью нижнего пищеводного и пилорического жомов на фоне повышенной кислотопродукции желудка и инфицированности H.p.. Макроскопические признаки атрофии наблюдались только у больных целиакией. У 66 (98,5 %) больных целиакией выявлены гиперемия и отек слизистой оболочки желудка и у 100 % - слизистой оболочки ДПК. У 15 (22,4 %) пациентов выявлены макроскопические признаки атрофии антрального отдела желудка и у 27 (40,3 %) - признаки субатрофии ДПК, у 10 (14,5 %) - признаки эрозивного бульбита на фоне рубцовой деформация луковицы ДПК. У 40 (59,7 %) больных выявлены неполное смыкание кардиального жома, у 9 (13,4 %) - признаки грыжи пищеводного отверстия диафрагмы, у 11 (16,4 %) - признаки эзофагита. У 11 (16,4 %) пациентов наблюдались признаки ДГР. Признаки гиперхлоргидрии выявлены у 75 % пациентов с целиакией, у 25 % - нормохлоргидрия. У большинства (90,9 %) больных целиакией диагностировано инфицирование H.р. слизистой оболочки желудка. У 100 % больных муковисцидозом выявлены гиперемия и отек слизистой оболочки желудка и ДПК. Признаки эрозивного бульбита наблюдались у 4 (21,1 %) пациентов. У 15 (78,9 %) пациентов с муковисцидозом выявлены признаки недостаточности нижнего пищеводного сфинктера, у 4 (21,1 %) - признаки скользящей грыжи пищеводного отверстия диафрагмы, у 4 (21,1 %) пациентов - признаки эзофагита. У 3 (15,8 %) больных выявлены признаки ДГР. У 16 (84,2 %) пациентов выявлена гиперхлоргидрия, у 3 (15,8 %) - нормохлоргидрия. Несмотря на длительную антибактериальную терапию препаратами широкого спектра действия, у 100 % больных муковисцидозом обнаружена инфицированность H.p. слизистой оболочки желудка.

Результаты гистологического и морфометрического исследований

При гистологическом исследовании у всех больных целиакией и муковисцидозом выявлены фиброз, отек и воспалительно-клеточная инфильтрация слизистой оболочки ДПК разной степени выраженности, свидетельствующие о воспалительных изменениях. У 7 (10,4 %) больных целиакией выявлено эрозирование слизистой оболочки ДПК, которое указывало на высокую степень активности дуоденита. Следует отметить, что у больных муковисцидозом признаки эрозирования слизистой оболочки ДПК не наблюдались. Согласно классификациям хронического дуоденита по R. Whitehead (1990) и М.Р. Конореву (2003), гистологические изменения соответствовали слабой, средней и высокой степеням выраженности и активности (таблица 1).

Таблица 1. Распределение больных целиакией и муковисцидозом в зависимости от степени выраженности и активности хронического дуоденита

Клеточный инфильтрат слизистой оболочки ДПК у обследованных был представлен эозинофилами, нейтрофилами и лимфоцитами.

Согласно классификации M.N. Marsh (1992), у больных целиакией диагностированы все стадии гистоморфологических изменений слизистой оболочки ДПК, причем среди пациентов, соблюдавших аглютеновую диету, у 40 (59,7 %) больных наблюдали инфильтративную стадию и у 5 (7,4 %) - гиперпластическую стадию. Среди пациентов, не соблюдающих эту диету, у 19 (28,4%) человек диагностировалась деструктивная стадия и у 3 (4,5 %) - гиперпластическая стадия. Структурных изменений слизистой оболочки ДПК, характерных для перестройки слизистой оболочки согласно стадиям M.N. Marsh, у больных муковисцидозом не определялось. Однако обращало на себя внимание у 5 больных, имеющих в клинической картине констипации, очаговое скопление слизи на поверхности биоптата и увеличение количества бокаловидных клеток в слизистой оболочке и бруннеровых желез в подслизистом слое.

Результаты ультрасонографического исследования органов брюшной полости

У больных целиакией наиболее частыми УЗИ-признаками явились деформация и перегибы желчного пузыря у 43 (64,2 %) больных, диффузные изменения поджелудочной железы встречались у 15 (22,4 %) пациентов. Признаки повышенной эхогенности печени встречались у 5 (7,5 %) больных, конкременты и «билиарный сладж» желчного пузыря обнаружены у 5 (7,5 %) пациентов.

У больных муковисцидозом выявлены признаки патологии поджелудочной железы: у 17 (89,5 %) пациентов - повышение эхогенности поджелудочной железы, у 2-х (10,5 %) - киста в теле поджелудочной железы, у одного (5,3 %) - мелкие кисты поджелудочной железы. У 10 (52,6 %) пациентов выявлены повышение эхогенности и увеличение размеров печени, которые расценивались как признаки жирового гепатоза. У 9 (47,4 %) пациентов обнаружены признаки спленомегалии, из них у 4 (21,1 %) - расширение воротной вены, свидетельствующие о развитии цирротического процесса печени. У 6 (31,6 %) больных выявлена деформация желчного пузыря, у 4 (21,1%) - камни и «билиарный сладж» в желчном пузыре, у 2 (10,5 %) - нефункционирующий желчный пузырь.

Оценка моторно-эвакуаторной деятельности различных отделов желудочно-кишечного тракта обследованных

В процессе изучения сократительной деятельности пищеварительного тракта с учетом относительной электрической активности (Pi/Ps), характеризующей тонус каждого отдела, коэффициента ритмичности (Kritm), отражающего пропульсивность сокращений, и коэффициента соотношения (Pi/Pi+1), означающего координированность сокращений соседних отделов, было выявлено, что биоэлектрические показатели больных целиакией имели достоверные различия при сравнении с таковыми показателями группы здоровых (таблица 2).

Выявленные дискинетические расстройства по гипертоническому типу характеризовались неэффективной пропульсивностью гастродуоденальной зоны. В нижних отделах пищеварительного тракта отмечалось снижение ритмичности сокращений, что расценивалось как дискинетические расстройства по гипокинетическому типу со снижением пропульсивной способности.

Таблица 2. Показатели электрической активности отделов желудочно-кишечного тракта здоровых обследованных и больных целиакией натощак (M±s)

Как видно из рисунка 1, биоэлектрические показатели верхних отделов пищеварительного тракта изменялись в обе фазы. Повышение Pi/Ps на частотах желудка и ДПК натощак свидетельствовало об избыточной сократительной активности и гипертонусе желудка и ДПК и рассматривалось как дискинетические расстройства по гипертоническому типу. После пищевой стимуляции наблюдалось снижение Pi/Ps, Kritm и повышение Pi/Pi+1 желудок/ДПК, которые свидетельствовали о дискинетических расстройствах желудка и ДПК по гипотоническому типу и нарушении эвакуаторной функции желудка. Повышенные показатели Pi/Pi+1 желудок/ДПК рассматривались как косвенные критерии ГЭР. Со стороны нижних отделов желудочно-кишечного тракта наблюдалось снижение значений Pi/Ps и Kritm на частотах тощей, подвздошной и толстой кишки и повышение значений Pi/Pi+1 подвздошная/толстая кишка в постпрандиальную фазу. Указанные изменения расценивались нами как физиологическое явление, обеспечивающее рефлекторное согласование сокращений перистальтической волны с ее констриктивным и дилатационным компонентом. Повышение Pi/Pi+1 подвздошная/толстая кишка явилось критерием дискинезии подвздошной кишки по гипертоническому типу с неэффективной пропульсивностью подвздошной кишки.

В зависимости от условно принятого повышения или понижения Pi/Ps, Kritm, Ai относительно базальных значений были получены различные ответы желудка на стандартную пищевую стимуляцию: нормальный ответ желудка у 25,6 % пациентов, которые были строго привержены к аглютеновому питанию в течение длительного периода; у 22,8 % пациентов - 1-й тип («раздраженный желудок»); у 13,4 % - 2-й тип («ленивый желудок»); у 32,8 % - 3-й тип ответа желудка («астеничный желудок») [Рачкова Н.С., Хавкин А.И., 2007].

По данным вейвлет-анализа диагностированы признаки ГЭР (58,2 % натощак и 56,7 % после приема пищи) и ДГР (23,9 % натощак и 16,4 % после приема пищи). Частота ГЭР до и после приема пищи не имела достоверных различий, в то время как ДГР устранялись во вторую фазу. Пищевая стимуляция при ДГР оказывала положительное терапевтическое действие.

У больных муковисцидозом показатели электрической активности Pi/Ps, Kritm, Pi/Pi+1 гастродуоденального комплекса натощак варьировали от нормальных до повышенных значений (рисунок 2). Повышенные значения показателей биоэлектрической активности (Pi/Ps, Kritm, Pi/Pi+1) желудка и ДПК свидетельствовали об избыточной активности тонических и перистальтических сокращений. Имеющееся нарушение моторики гастродуоденального комплекса, рассматриваемое как дискинетическое расстройство по гипертоническому типу, способствует повышению давления в желудке и развитию ГЭР. Двигательная активность нижних отделов кишечника натощак характеризовалась как повышением показателей, так и их понижением. Препрандиальное повышение Kritm толстой кишки имело диагностическое значение, и было зарегистрировано у 5 пациентов с констипациями.

Рис. 1. Распределение больных целиакией в зависимости от значений  биоэлектрических показателей различных отделов ЖКТ натощак и после приема пищи

Рис. 2. Распределение больных муковисцидозом в зависимости от значений биоэлектрических показателей различных отделов ЖКТ натощак и после приема пищи

Согласно классификации основных типов ответов желудка, у пациентов с муковисцидозом наблюдались следующие типы: 1-й тип («раздраженный желудок») у 1 пациента; 2-й тип («ленивый желудок») - у 7 пациентов, 3-й тип («астеничный желудок») - у 4 пациентов. В постпрандиальный период двигательная активность нижних отделов пищеварительного тракта характеризовалась снижением Pi/Ps и Kritm, повышением Pi/Pi+1 подвздошная/толстая кишка, такое обстоятельство обусловлено процессом формирования дилатационного компонента постпрандиальной перистальтической волны и ослаблением рефлекторного влияния верхних отделов ЖКТ.

Частота патологических ответов желудка и двенадцатиперстной кишки на пищевую стимуляцию была выше у больных с верифицированными признаками недостаточности питания при сравнении с таковой больных, у которых показатели нутриционного статуса соответствовали нормальным значениям. Таким образом, имеющиеся нарушения моторно-эвакуаторной деятельности верхних отделов пищеварительного тракта способствовали развитию синдрома мальабсорбции.

По результатам вейвлет-анализа диагностированы признаки ГЭР (у 9 пациентов натощак и у 4-х пациентов после пищевой стимуляции) и ДГР (у 6 пациентов натощак и 4 после пищевой стимуляции).

Функциональные взаимосвязи показателей исследования

При сопоставлении показателей Pi, Kritm и Ai желудка и его секреторной функции нами установлено, что значения Pi, Kritm и Ai желудка были ниже в группе пациентов с гиперхлоргидрией, чем таковые показатели у пациентов с нормохлоргидрией (p<0,05). Низкая перистальтическая деятельность у этих пациентов в условиях избыточной продукции соляной кислоты обусловлена рефлекторным подавлением антродуоденального регулирующего механизма [Горшков В.А., 2005]. При сравнительном анализе постпрандиальной реакции желудка у больных целиакией с нормальной и повышенной секреторной функцией желудка значимых различий не выявлено.

При изучении взаимосвязи показателей моторики ДПК и стадий гистоморфологических изменений слизистой оболочки ДПК было установлено, что значения Pi/Ps ДПК оказались ниже у пациентов с деструктивной стадией, чем таковые (Pi/Ps) у больных с инфильтративной стадией (р = 0,012).

При изучении эффективности влияния аглютеновой диеты на двигательную активность пищеварительного тракта выявлено, что у больных, соблюдающих аглютеновую диету, базальные значения показателей Kritm ДПК (1,50 [1,17; 1,86][1]) и подвздошной кишки (3,60 [2,90; 5,65]1) были выше (р<0,05), чем у пациентов без аглютенового рациона питания (ДПК - 1,17 [1,03; 1,44]1; подвздошная кишка - 2,73 [2,20; 3,87]1). Следует обратить внимание, что при пищевой стимуляции показатели электрической активности (Kritm) снижались по сравнению с базальными значениями таковых показателей. В условиях генетической несостоятельности кишечных дипептидаз и нарушения гидролиза продуктов, содержащих глютен, образующиеся пептиды глютена вызывают иммунное воспаление слизистой оболочки тонкой кишки, приводят к дисбиотическим расстройствам и влияют на функциональное состояние пищеварительного тракта [Крумс Л.М., 1989; Бельмер С.В., 1990; Парфенов А.И.. 2007; Орешко Л.С., 2008].

При оценке постпрандиального ответа ДПК в зависимости от наличия УЗИ-признаков изменений желчного пузыря было выявлено, что у 74,4 % пациентов с целиакией, имеющих УЗИ-признаки деформации и перегибов желчного пузыря, регистрировали патологический (избыточный, недостаточный или неадекватный) ответ ДПК, в то время как у 58,3 % больных, не имеющих УЗИ-признаки наблюдался нормальный адекватный ответ (рисунок 3). По данным вейвлет-анализа у пациентов, имеющих дисфункциональные расстройства билиарного тракта, регистрировались ДГР в обе фазы исследования, что диктовало необходимость включения в лечебные мероприятия препаратов, направленных на нормализацию моторики и улучшение функции желчного пузыря и желчеотделения.

Рис. 3. Ответ двенадцатиперстной кишки на пищевую стимуляцию при наличии или отсутствии перегибов и деформации желчного пузыря (* - р < 0,01)

У больных муковисцидозом при изучении взаимосвязи нутриционного статуса и вентиляционной функции легких была установлена прямая корреляционная связь между показателями антропометрии и биоимпедансометрии - ИМТ, ОП, БЖМ и объемом форсированного выхода за первую секунду (ОФВ1): чем ниже были значения нутриционных показателей у обследованных, тем ниже оказались значения ОФВ1 (рисунок 4). Значения ИМТ и ОП ниже нормы и дефицит БЖМ можно рассматривать как клинические критерии неблагоприятного течения заболевания.

Рис. 4. Корреляционные связи показателей нутриционного статуса и ОФВ1 у больных муковисцидозом

Совершенствование лечебных мероприятий

Диетотерапия является важным компонентом в лечении больных целиакией, но несмотря на приверженность диете, не всегда удается добиться клинической ремиссии. Эффективность использования препарата прокинетического действия итоприда гидрохлорида была изучена у 10 больных, имеющих нарушения моторно-эвакуаторной деятельности ЖКТ. Критерием выбора препарата явилось отсутствие глютена в составе и фармакологические свойства, обеспечивающие влияние на парасимпатическую систему за счет антагонизма с допаминовыми рецепторами и ингибирования активности ацетилхолинэстеразы. После 14-дневного курса терапии препаратом прокинетического действия у больных наблюдалась достоверная регрессия гастроинтестинальных клинических проявлений: уменьшились симптомы желудочной и кишечной диспепсии, пациенты с запорами отмечали положительную динамику к окончанию курса (р < 0,05).

Объективной оценкой положительного влияния проводимой терапии явились результаты ПЭГЭГ. Интегральным показателем, отражающим изменения величин Pi/Ps, Kritm, Pi/Pi+1, чувствительным к влиянию фармакотерапии, оказался ответ желудка и ДПК. После курса терапии наблюдалась нормализация постпрандиальной реакции желудка и ДПК (рисунок 5). Установленное значимое (р < 0,05) снижение Kritm желудка (до терапии - 12,5 [11,9; 13,9] натощак и 16,6 [15,4; 19,2] после пищевой стимуляции; после терапии - 6,7 [4,73; 8,01] натощак и 8,35 [7,6; 9,02] после пищевой стимуляции) и коэффициента соотношения Pi/Pi+1 желудок/ДПК после пищевой стимуляции (до терапии - 22,2 [15; 29,3], после терапии - 15,35 [14,2; 23,7]) относительно их исходного уровня после терапии считалось положительной динамикой. Повышение показателя Kritm тощей и толстой кишки и снижение Pi/Pi+1 подвздошная/толстая кишка на фоне проводимой терапии свидетельствовали об увеличении сократительной способности кишечника, приводящей к нормализации координированности и пропульсивной перистальтики этих отделов. По данным вейвлет-анализа у больных после терапии ГЭР и ДГР не зарегистрировано.

Рис. 5. Ответ желудка и ДПК на стандартную пищевую стимуляцию до и после терапии итопридом гидрохлоридом у больных целиакией

В комплексной терапии 9 больным муковисцидозом, имеющим нарушение моторики и деятельности сфинктеров, на фоне базисной терапии для купирования симптомов желудочной и кишечной диспепсий и нормализации моторики также использовали итоприд гидрохлорид в стандартной дозе в течение 14 дней. Клиническую эффективность оценивали по данным субъективного исследования и ПЭГЭГ. У больных после проводимой терапии наблюдалась регрессия гастроинтестинальных клинических проявлений и нормализация частоты стула (р < 0,05). По результатам ПЭГЭГ отмечались значимое (р < 0,05) снижение величины биоэлектрического показателя Pi/Pi+1 желудок/ДПК после пищевой стимуляции (до терапии - 18,4 [16,65; 20,1]; после терапии - 12,9 [12,1; 14,5]), отсутствие по вейвлет-анализу ГЭР и ДГР в обе фазы исследования, нормализация постпрандиальной реакции желудка и ДПК (рисунок 6).

Рис. 6. Ответ желудка и ДПК на стандартную пищевую стимуляцию до и после терапии итопридом гидрохлоридом у больных муковисцидозом

Таким образом, комплексная терапия обследованных с нарушениями двигательной активности различных отделов пищеварительного тракта и деятельности сфинктеров с использованием препарата прокинетического действия эффективна в целях купирования гастроинтестинальных симптомов, коррекции моторно-эвакуаторной дисфункции желудочно-кишечного тракта и нарушений деятельности сфинктеров, что положительно влияет на течение основного заболевания.

Выводы

1. Клиническое течение наследственных заболеваний с синдромом мальабсорбции (целиакии и муковисцидоза) у обследованных характеризуется морфофункциональными особенностями: недостаточностью питания по типу алиментарного маразма, изолированной стеатореей, признаками остеопороза и остеопении, изменениями ультраструктуры слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки и неспецифическими признаками - слабостью, утомляемостью.

2. У больных целиакией изменения биоэлектрических показателей (относительной электрической активности, коэффициента ритмичности и коэффициента соотношения) периферической электрогастроэнтерографии свидетельствовали об избыточной сократительной активности и гипермоторной дискинезии желудка и двенадцатиперстной кишки в препрандиальный период и гипомоторной дискинезии желудка и ДПК в постпрандиальный период; гипокинетической дискинезии с низкой пропульсивностью толстой кишки.

3. У больных муковисцидозом двигательная активность желудочно-кишечного тракта характеризовалась дисфункциональными расстройствами верхних и нижних отделов пищеварительного тракта как по гипертоническому, так и по гипотоническому типу в препрандиальную и постпрандиальную фазы, снижением пропульсивности толстой кишки, что подтверждалось изменением биоэлектрических показателей относительной электрической активности (Pi/Ps), коэффициента ритмичности (Kritm) и коэффициента соотношения каждого отдела (Pi/Pi+1).

4. Механизмы нарушения моторно-эвакуаторной функции у больных целиакией реализуются через функциональные взаимосвязи гастродуоденальной зоны (избыточную секреторную активность желудка, морфофункциональное состояние ворсинок слизистой оболочки ДПК), билиарной системы (УЗИ-признаки деформации и перегибов желчного пузыря) и нарушение аглютеновой диеты, что влияет на клиническое течение заболевания. Дисфункциональные нарушениями моторики у больных муковисцидозом, обусловленные функциональными расстройствами гепатобилиарной системы, поджелудочной железы и ДПК, выступают в роли патогенетического фактора нутриционной недостаточности. Показатели биоимпендансометрии ИМТ, ОП, БЖМ и ОФВ1,, имеющие прямую корреляционную взаимосвязь, можно рассматривать как клинические критерии неблагоприятного течения заболевания.

5. Лечебные мероприятия, включающие в стандартную терапию больных целиакией и муковисцидозом назначение препарата прокинетического действия, способствуют повышению пропульсивной активности и координации сокращений всех отделов ЖКТ, устранению клинических симптомов мальабсорбции и достижению стойкой ремиссии.

Литература

медицинский пищеварение заболевание

1.Орешко, Л.С. К вопросу об иммуномодулирующем действии препарата Аципол в комплексной патогенетической терапии у больных целиакией / Л.С. Орешко, И.И. Матвеева, О.И. Иванова, Н.А. Прокофьева, М.С. Балагаева (Журавлева) // Российский медицинский журнал. Приложение «Болезни органов пищеварения». - 2009. - Т. 11, № 2. - С. 63-65.

2.Орешко, Л.С. Функциональные особенности органов пищеварения при муковисцидозе / Л.С. Орешко, М.С. Балагаева (Журавлева) // Материалы конференции «Муковисцидоз. Актуальные вопросы организации помощи». - СПб., 2011. - С. 32-33.

3.Орешко, Л.С. Моторно-эвакуаторная дисфункция органов пищеварения у больных целиакией / Л.С. Орешко, М.С. Журавлева, Ю.С. Крылова, А.А. Шабанова, Е.А. Соловьева, Н.В. Новоселова // Материалы научно-практической конференции с международным участием «Терапевтическая школа С.П. Боткина и ее роль в развитие отечественной клинической медицины». - СПб., 2012. - С. 83.

4. Орешко, Л.С. Оптимизация симптоматической терапии больных целиакией / Л.С. Орешко, М.С. Журавлева // Материалы 9-й Северо-Западной научной гастроэнтерологической сессии / Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2012. - №4. - С. 24-25.

5.Орешко, Л.С. Нутриционный статус больных с генетически-детерминированными заболеваниями органов пищеварения / Л.С. Орешко, М.С. Журавлева // Материалы восьмой международной научной конференции «Донозология - 2012». - СПб., 2012. - С. 256-257.

6.Орешко, Л.С. Взаимосвязь нутриционного статуса и респираторной функции у взрослых больных муковисцидозом / Л.С. Орешко, Т.Е. Гембицкая, М.С. Журавлева // Материалы IV ежегодной Северо-Западной конференции по муковисцидозу «Муковисцидоз. Что важно сегодня?». - СПб., 2013. - С. 54-55.

7.Орешко, Л.С. Недостаточность питания у взрослых больных муковисцидозом / Л.С. Орешко, Т.Е. Гембицкая, М.С. Журавлева // Сборник тезисов XI национального конгресса «Муковисцидоз у детей и взрослых. Взгляд в будущее». - М., 2013. - С. 64-65.

8.Oreshko, L.S. Gastrointestinal motility disorders in patients with coeliac disease / L.S. Oreshko, M.S. Zhuravleva // Book of abstracts of The Third International Symposium on gluten-free cereal products and beverages. - Vienna, 2013. - P. 94.

Размещено на Allbest.ru