Язвенная болезнь: актуальные проблемы этиологии, патогенеза и дифференцированного лечения

Размещено на http://www.allbest.ru/

Язвенная болезнь: актуальные проблемы этиологии, патогенеза, дифференцированного лечения

В.Х. Василенко



Проблема этиологии и патогенеза ЯБ желудка и ДПК заслуживает объективного и беспристрастного обсуждения с позиций доказательной медицины без оглядки на «модные» веяния.

Один из выдающихся клиницистов нашей страны М.П. Кончаловский еще в далеком 1922 г. высказал такое суждение по проблеме ЯБ: «Более глубокое изучение процесса показало, что язва не есть местная болезнь слизистой оболочки, а есть болезнь всего организма» - и ввел во врачебный обиход термин «язвенная болезнь», получивший международное признание («ulcus disease» - у английских авторов и «Ulkuskrankheit» - у немецких) [1]. Такого же мнения придерживался и крупнейший отечественный клиницист и ученый В.Х. Василенко: «Язва является местным выражением каких-то общих нарушений» [2].

В том же 1922 г. немецкий хирург K.Rein констатировал: «Вопрос о патогенезе язвенной болезни, как клад, не дается нам в руки, и, вероятно, придется потратить немало усилий, чтобы овладеть им».

В последние 20-25 лет многие зарубежные, а вслед за ними и отечественные гастроэнтерологи утверждают, будто ЯБ - это местный инфекционный процесс, обусловленный контаминацией слизистой желудка и/или луковицы ДПК Н. pylori - спиралевидной бактерией, открытой в 1983 г. австралийскими учеными B.J.Marshall и J.R.Warren [3]. Так, один из наиболее ортодоксальных сторонников подобных взглядов D.Y.Graham утверждает: «Язва должна рассматриваться как местное проявление бактериальной инфекции» [4].

Большинство ученых, изучающих ЯБ, согласны с тем, что одно из непременных условий возникновения язвенного дефекта в слизистой желудка или в луковице ДПК - присутствие в желудке соляной кислоты. Еще в 1910 г. австрийский хирург K.Schwartz сформулировал постулат: «Нет кислоты - нет язвы» [5]. С ним был солидарен и В.Х. Василенко (1970): «Старое положение "Нет язвы без кислоты" остается в силе» [2].

В течение всей истории изучения ЯБ, начиная с основополагающих работ J.Cruveilhier (1829-1835), в основу консервативных и хирургических методов лечения ЯБ ставилась цель максимального подавления секреции соляной кислоты в желудке как с помощью лекарственных средств (антациды, холинолитики, блокаторы Н2-рецепторов гистамина, ИПП и др.), так и хирургических вмешательств (субтотальная резекция желудка, различные виды ваготомии). Эта задача сохраняет свое значение и до настоящего времени.

Вместе с тем сторонники инфекционного происхождения ЯБ считают основным принципом ее лечения эрадикацию НР-инфекции. Уже упоминавшийся американский гастроэнтеролог D.Y.Graham (1989) решил противопоставить постулату «Нет кислоты - нет язвы» другой постулат: «Нет HP - нет язвы» [6]. Однако это положение уже вскоре было пересмотрено, так как все чаще стали появляться сообщения о возможности развития ЯБ без участия НР, о так называемой НР-негативной ЯБ. Сначала утверждали, что НР-негативные формы ЯБ встречаются в 8% случаев [7, 8], затем - в 12 [9] и 20% [10]. В США НР-негативные формы ЯБ выявлены в 30-52% случаев, в Австралии - в 45% [4]. В России ЯБ, не связанная с НР-инфекцией, обнаружена у 20-30% пациентов с ЯБ ДПК и у 40-50% - с ЯБ желудка [11], а в Москве - у 38 и у 56% соответственно [11].

В связи с изложенными фактами безапелляционный постулат «Нет HP - нет язвы» был признан ошибочным, и его пришлось заменить другим: «Нет НР - нет НР-ассоциированной ЯБ» [13], признающим существование НР-независимых форм ЯБ, которые не нуждаются в эрадикации HP [14].

Всестороннее изучение НР-инфекции на протяжении последних 25-30 лет позволило установить ряд бесспорных фактов. Попытаемся по возможности кратко их изложить.

· HP - это неинвазивный микроорганизм, жизнедеятельность которого ограничена желудочным компартментом. HP колонизируют слой надэпителиальной слизи, наружную поверхность эпителиоцитов слизистой (между ворсинками) и способны проникать в межклеточное пространство, разрушая межклеточные контакты. В подэпителиальное пространство, в том числе в париетальные клетки желудочных желез, НР, как правило, не проникают. HP не способны также колонизировать слизистые оболочки соседних органов: многослойный плоский эпителий пищевода и цилиндрический эпителий кишечника, в том числе ДПК.

· На одном конце HP располагается 4-5 жгутиков, с помощью которых они имеют возможность быстро перемещаться в надэпителиальной слизи в поисках оптимальных условий для их существования в желудке (уровень рН, осмолярность и др.). Чаще всего HP колонизируют антральный отдел желудка, но в определенных условиях способны распространяться в антрокардиальном направлении, заселяя и фундальный отдел.

· HP вырабатывают уреазу, разрушающую мочевину, которая входит в состав пищевых веществ, с образованием аммиака, который окружает НР, как облако, защищая их от «агрессии» кислого желудочного сока. А протеаза (муциназа), которую также образуют НР, способна разрушать гликопротеиды желудочной слизи, обеспечивая тем самым доступ бактерий к эпителиоцитам слизистой.

· Главным резервуаром НР-инфекции является сам человек, а основным путем инфицирования - фекально-оральный; орально-оральный путь распространения HP следует признать вспомогательным. Важное значение имеет внутрисемейное распространение НР-инфекции.

· Эпидемиологическими исследованиями установлено, что НР-инфекция широко распространена в мире: до 60% популяции всех континентов планеты во всех этнических группах населения инфицированы HP начиная с детского возраста. Однако примерно 70% из них являются здоровыми (бессимптомными) бактерионосителями, часто на протяжении всей жизни. В то же время ЯБ желудка и ДПК страдает только 12-15% инфицированных НР.

· В неблагоприятных для существования HP условиях в слизистой желудка (прежде всего при приеме АБП широкого спектра действия) происходит трансформация спиралевидных (вегетативных) форм HP (helical-like) в кокковидные (coccoid-like), в которых резко снижен обмен веществ и угнетена репродуктивная способность (кокковидные формы не могут культивироваться), но сохранена потенциальная возможность к реверсии (обратному превращению в спиралевидную форму) при благоприятных сдвигах в среде их обитания.

· Сторонники инфекционной теории происхождения ЯБ считают, что только HP сумели приспособиться к существованию в резко кислой среде желудка, а в случае обнаружения в слизистой желудка другой микрофлоры они объявляют ее транзиторной. Однако эта точка зрения была опровергнута доказательными исследованиями микробиологов и клиницистов [15-17]. Выяснилось, что у здоровых людей и у больных ЯБ помимо HP слизистую желудка колонизирует и другая мукозная микрофлора (М-микрофлора), обладающая адгезивными свойствами, инвазивностью (в отличие от НР) и высокой вирулентностью, включая различные виды стрептококка (гемолитический, зеленящий), стафилококки, микрококки, энтеробактерии, грибы рода Candida и др. [15, 16].

У большинства здоровых лиц установлено присутствие в слизистой желудка 10-12 видов микроорганизмов в количестве 103-104 КОЕ/г, включая НР. Только у 10% из них среда в желудке оказалась стерильной [17]. У больных ЯБ возрастает количество микробиоты, а также разнообразие ее видов, которое достигает 15-16, особенно в периульцерозной зоне и в антральном отделе желудка, откуда были выделены стрептококки (гемолитический - в 64,7±11,5% случаев, зеленящий - в 17,7±9,2%), HP (75,7±7,7%), кишечная палочка (5,8±5,6%), грибы рода Candida (11,8±7,8%) и др. [15]. При изучении эффективности эрадикационной терапии выделенных из периульцерозной зоны бактерий мы установили высокую чувствительность гемолитического стрептококка к оксациллину и гентамицину, зеленящего стрептококка - к цефалотину и линкомицину, а кишечной палочки - к канамицину и гентамицину. Важно подчеркнуть, что эффект дифференцированной монотерапии ЯБ, направленной против выделенной патогенной М-микрофлоры, не уступал эффекту трехкомпонентной схемы терапии, рекомендованной для эрадикации НР, что доказывает ее участие в патогенезе рецидива ЯБ [15]. Аналогичные результаты получены и другими авторами [18]. Следует отметить, что некоторые представители М-микрофлоры, колонизирующей слизистую желудка, как и НР, обладают уреазной активностью, что ставит под сомнение достоверность тестов определения НР, основанных на их уреазной активности.

Почему-то никто не обсуждает и не учитывает значения М-микрофлоры, выделенной из слизистой желудка, в патогенезе ЯБ и ее рецидивов, а сосредоточивают свое внимание избирательно только на роли HP в этом процессе. Ведь очевидно, что используемые для эрадикации HP у больных ЯБ трех- и четырехкомпонентные схемы воздействуют не только на НР, но и на всю М-микрофлору, колонизирующую слизистую желудка и ДПК. Поэтому ее эффективность не может служить доказательством исключительной роли HP в патогенезе ЯБ и ее рецидивов. В этой связи можно отметить, что Е.И. Ткаченко (2003) считает HP низковирулентной бактерией и относит ее к «терапевтической инфекции», отличая ее от высоковирулентной «хирургической инфекции» [19].

Согласно нашей концепции взаимоотношений HP с организмом человека [20, 21], изначально HP были комменсалами (франц. соmmensal - сотрапезник) и на протяжении нескольких тысячелетий комфортно существовали в своей экологической нише (желудок), не причиняя человеку никакого вреда. Аналогичной точки зрения придерживается и M.J.Blaser, по мнению которого HP являются составной частью микробиоценоза желудка человека. В зависимости от конкретных обстоятельств HP могут вести себя как комменсалы, но в определенных условиях начинают выступать в качестве патогена [22, 23]. Однако с началом эры антибиотиков и (особенно) после открытия HP и провозглашения стратегии «выявлять и уничтожать» (test and treat strategy) под влиянием активной антибактериальной терапии, назначаемой в соответствии с угрожающим лозунгом, выдвинутым D.Y.Graham: «Хороший НР - только мертвый НР», возникли многочисленные мутации, обусловившие селекцию штаммов НР, резистентных к применяемым антибиотикам, а также трансформацию НР-комменсалов в НР-патогены с цитотоксическими свойствами, угрожающими здоровью человека [20, 21]. M.J.Blaser (1998) полагает, что существует своеобразный гомеостаз между HP и человеческим организмом: пока их не пытаются уничтожить, они не вредят своему «хозяину» [24, 25].

У части HP в процессе эволюции под воздействием антибактериальной терапии появились «островки патогенности» (pathogenicity-associated island - PAI), в которых сосредоточены гены цитотоксичности: CagA (cytotoxin-associated gene A); VacA (vacuolating-associated cytotoxin А), имеющий аллели s1 и s2, m1 и m2; IceA (induced bу contact with epithelium) и ВаbA (blood group antigen - finding adherin), способные вызывать патологические изменения в слизистой желудка [26-28]. Было установлено, что цитотоксический ген CagA встречается у больных ЯБ в 59,4-91% случаев и служит маркером вирулентности НР, но почти с той же частотой он выявлен у больных РЖ (74,1%), при СФД (66%), который, как известно, не связан с НР-инфекцией [26], при ХГ (48%), а также у здоровых бактерионосителей (27%), не вызывая у них каких-либо повреждений слизистой желудка [27, 28]. Ген VacA обнаружен почти у всех штаммов НР, но только в 50% из них он обладает цитотоксическими свойствами. По нашему мнению, патогенные штаммы HP (CagA- и VacA-позитивные) только тогда способны проявить свой потенциальный цитотоксический эффект, когда снижен иммунный статус организма [29]. Вместе с тем все попытки доказать связь определенных вирулентных штаммов HP и их сочетаний с ЯБ и другими НР-ассоциированными заболеваниями не увенчались успехом: ульцерогенных, канцерогенных и других подобных штаммов HP в природе не существует [28].

Многочисленные попытки доказать этиологическую роль НР-инфекции при ЯБ оказались несостоятельными. Для того чтобы признать HP причиной ЯБ, они должны отвечать всем требованиям триады Коха, но HP не соответствует двум из них: а) многочисленным волонтерам не удалось воспроизвести ЯБ путем введения в желудок концентрированной суспензии чистой культуры HP (109 микробных тел); у них развивался преходящий ОГ, а не ЯБ; б) как мы уже указывали, ЯБ нередко развивается без всякого участия HP (НР-негативные формы ЯБ) [4, 7-10, 63].

Как представляют себе сторонники инфекционной природы ЯБ участие HP в патогенезе заболевания? В основу их воззрений положена гастритическая (воспалительная) теория, впервые разработанная J.Konjetzny еще в 1923 г., а затем на долгие годы и десятилетия преданная забвению.

НР-инфекция, как известно, признана наиболее частой причиной развития ХГ - 65-80% случаев; его именуют НР-ассоциированным ХГ. Он представляет собой активный неатрофический антральный ХГ, протекающий с гиперплазией G-клеток, гипергастринемией и избыточным образованием кислого желудочного секрета. Некоторые авторы предлагают называть его «ХГ язвенного типа» [30, 31]. Мы, однако, считаем, что этот термин неприемлем, причем не только из деонтологических соображений, но и по существу - в связи с недоказанностью его значения в развитии ЯБ [32]. Одновременно в слизистой сокращается число гормональных D-клеток, продуцирующих соматостатин, который подавляет кислотообразование в желудке. Эти структурно-функциональные изменения способствуют повышению агрессивных свойств желудочного сока и снижению защитных возможностей слизистой (ослабление слизисто-бикарбонатного барьера желудка), повреждению эпителиального покрова, нарушению микроциркуляции в слизистой желудка с образованием пристеночных тромбов в ее микрососудах, ишемии, микроинфарктов, повышенной ретродиффузии ионов Н+ и т.п.

Отмечено также уменьшение количества клеток, экспрессирующих ИЛ-4, который действует как противовоспалительный цитокин (цитокины - это гормоны белковой природы, регулирующие процессы воспаления и иммуногенеза) [33]. Кроме того, HP активируют макрофаги собственной пластинки слизистой желудка, которые, в свою очередь, стимулируют образование провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-8 и др.), а также ИЛ-12, способствующего высвобождению ФНОб и интерферона-г (ИФНг) естественными киллерами (NК-клетками), которые ответственны за местную иммунную реакцию.

Таким образом, местный иммунный ответ на внедрение HP приобретает провоспалительный характер. Из двух классов Т-лимфоцитов-хелперов (CD4+) при ЯБ чаще (82%) определяется Тh-фенотип, для которого характерна секреция провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-8, ФНОб). Одновременно происходит экспрессия цитотоксических Т-лимфоцитов-супрессоров (CD8+) с развитием в слизистой желудка иммунного воспаления. В конечном итоге образуется язвенный дефект в результате повышения агрессивности желудочного сока и ослабления факторов защиты слизистой желудка (см. рис. 4 и 5) [33, 34].

Рис. 4. Хроническая круглая язва желудка и конвергенция складок слизистой оболочки желудка в направлении язвенного кратера



Рис. 5. Пенетрация язвы желудка в печень (Netter Т.Н., 2002).

Однако «гастритическая» концепция развития ЯБ желудка не подтверждается доказательными исследованиями. Так, группа финских авторов систематически наблюдала в течение 10 лет 39 больных с НР-ассоциированным ХГ. Периодически им проводили гастроскопию с прицельной биопсией в антральном и фундальном отделах желудка. Важно отметить, что все это время они не получали никакого лечения. Спустя 10 лет контаминация слизистой желудка HP была подтверждена у 97% больных, причем за время наблюдения плотность контаминации существенно не изменилась. При оценке динамики морфологических изменений в разных отделах слизистой желудка в части случаев они прогрессировали, в другой части - регрессировали, а у 13% пациентов отмечено спонтанное излечение ХГ, несмотря на продолжающуюся колонизацию слизистой желудка НР. Ни одного случая перехода НР-ассоциированного ХГ в ЯБ за 10 лет не наблюдалось [32]. Таким образом, вопрос о роли ХГ, связанного с НР, в развитии ЯБ желудка остается открытым.

Для объяснения происхождения ЯБ ДПК была предложена теория каскада, или «протекающей крыши» («leaking roof») [35]. Согласно этой концепции, в патогенезе ЯБ ДПК наблюдается ряд этапов. Сначала за счет избыточной секреции соляной кислоты в желудке наблюдается ацидофикация луковицы ДПК, что со временем приводит к появлению в ней очагов желудочной метаплазии и их колонизации НР, мигрирующих из антрального отдела желудка, после чего образуется язва. Однако специально проведенными исследованиями эта концепция была дезавуирована: оказалось, что слизистую антрального отдела желудка и очаги желудочной метаплазии в луковице ДПК колонизируют различные штаммы НР, отличающиеся как генотипическими, так и фенотипическими особенностями [36]. Объяснить развитие постбульбарной ЯБ ДПК эта концепция тоже не в состоянии.

Наконец, тот факт, что, несмотря на многолетнюю (20-25 лет) активную борьбу с НР-инфекцией, распространенность ЯБ в нашей стране и в большинстве стран мира не снижается, как и частота ее грозных осложнений (10%), противоречит утверждению о ведущей роли HP в патогенезе ЯБ [75].

Объективный анализ приведенных фактов свидетельствует о том, что инфекционная (НР) концепция развития ЯБ не может объяснить ни одной из характерных особенностей этого во многом загадочного заболевания.

· Почему при ЯБ, связанной с НР-инфекцией, образуется, как правило, единичный язвенный дефект, а не развиваются множественные эрозивно-язвенные повреждения гастродуоденальной зоны?

· Почему образовавшаяся язва самопроизвольно рубцуется через 3-5 нед. без какого-либо лечения, несмотря на сохраняющуюся колонизацию HP слизистой желудка и ДПК и высокую кислотно-пептическую активность желудочного сока?

· Как с позиции инфекционной теории развития ЯБ можно объяснить циклическое течение ЯБ со спонтанной сменой рецидивов и ремиссий?

· Поскольку НР-ассоциированная ЯБ развивается только у 12-15% инфицированных, какие факторы со стороны «хозяина» способствуют возникновению ЯБ?

· Каким образом один и тот же микроб (НР) может обусловить развитие столь различных (взаимоисключающих) заболеваний, как ЯБ ДПК и РЖ?

Выдающийся ученый и клиницист В.Х. Василенко утверждал: «Суждение о происхождении заболевания требует не только знания главного причинного фактора, но и многих условий жизни, кроме того, еще учета наследственности». И далее: «Говоря о причине болезни, нельзя понимать это слишком упрощенно ... поскольку внешний агент (этиологический фактор) действует через систему сопутствующих обстоятельств и внутренних условий, и только тогда возникает и развивается патологический процесс» [37]. Изучая взаимоотношения между HP и ЯБ, такой серьезный гастроэнтеролог, как M.J.Blaser, пришел к заключению, что развитие ЯБ, связанной с НР-инфекцией, это не естественный исход взаимодействия микроба с макроорганизмом, а случайный результат дисбаланса между HP и его «хозяином», несущим определенные, только ему присущие признаки (наследственную предрасположенность к ЯБ, особую структуру и реактивность иммунной системы и др. - примеч. Я.Ц.). Только при случайном совпадении конкретных признаков макроорганизма и HP могут возникнуть условия для развития ЯБ; в остальных случаях человек остается здоровым бактерионосителем или у него развивается ХГ [23, 24]. Неслучайно в последнее время даже такой непреклонный сторонник инфекционной концепции происхождения ЯБ, как Л.И. Аруин (1998), вынужден был признать: «ЯБ - это не "классическая" инфекция: одного инфицирования слизистой желудка HP недостаточно для ее возникновения. Всякая попытка обнаружить какой-либо один этиологический или патогенетический фактор (решающее звено), ответственный за развитие ЯБ, обречена на неудачу» [38].

Мы рассматриваем ЯБ как системное гастроэнтерологическое (а не инфекционное) заболевание с неизвестной (пока) этиологией и сложным патогенезом, в котором участвуют различные экзо- и эндогенные факторы. Что касается НР, то они, по нашему мнению, служат лишь одним из местных факторов патогенеза НР-ассоциированной ЯБ, причем (в отличие от соляной кислоты) не облигатным, а факультативным, о чем свидетельствует возможность развития ЯБ без участия HP (НР-негативные формы ЯБ) [29, 39].

В 1994 г. мы выдвинули и обосновали оригинальную концепцию патогенеза ЯБ, которая базируется на последних достижениях физиологии, патофизиологии и собственных клинических исследованиях [40]. За прошедшие годы она подверглась лишь незначительной коррекции на основании новейших данных.

Основой нашей концепции патогенеза ЯБ является теория функциональных систем. По определению К.В. Судакова (1997), «функциональная система - это динамическая центрально-периферическая саморегулирующаяся организация, объединенная нервными и гуморальными регуляторными механизмами, все компоненты которой взаимодействуют с целью обеспечения полезного для организма адаптивного результата» [41].

Еще И.П. Павлов (1951) утверждал: «Живой организм - это система в высочайшей степени саморегулирующаяся, сама себя поддерживающая» [42].

Одна из таких функциональных систем организма - гастродуоденальная (точнее, гастродуоденохолангиопанкреатическая) система саморегуляции. Важно подчеркнуть, что все функциональные системы организма действуют по механизму саморегуляции и на основе принципа иерархии, последовательного взаимодействия [41]. Функциональные системы могут иметь наследственно-детерминированное происхождение или образуются в процессе жизнедеятельности человека, а нарушения их деятельности возникают в результате различных внешних раздражающих воздействий: психоэмоционального стресса; инфекции, травмы и т.п. При этом могут сформироваться патологические системы, деятельность которых сопровождается установлением нового, компенсаторного уровня меж- и внутрисистемных взаимодействий [41].

Развивая учение о функциональных системах организма, Г.Н. Крыжановский (2002) отметил их важную особенность: на каждом уровне структурно-функциональной организации, построенной по иерархическому принципу, действуют свои регуляторные механизмы, которые обеспечивают «меру реакции» и способны отличать физиологическую реакцию от патологической [43].

Патологические реакции могут играть ведущую патогенетическую роль в развитии болезни - это так называемая дисрегуляторная патология, которая в ряде случаев может приобретать нозологическую характеристику («болезнь регуляции»). При этом патологические нарушения нервно-гуморальной регуляции различных органов и систем могут быть обусловлены не только центральными, но и периферическими (внутриорганными) механизмами [43,44], что мы считаем чрезвычайно важным. Аналогичных взглядов придерживался и один из крупнейших патофизиологов нашей страны В.В. Серов (1992): «В учении о патогенезе необходимо выделять важную закономерность: принцип саморазвития и саморегуляции» [45].

Один из выдающихся отечественных патофизиологов А.М. Чернух (1981) утверждал: «Влияние повреждающих факторов внешней среды на организм человека следует рассматривать как приспособительное взаимодействие. При оптимальных (для данного организма) воздействиях факторов внешней среды отклонения функции органа или системы органов полностью компенсируются механизмами местной саморегуляции; при сверхоптимальных воздействиях включаются более высокие нейрогуморальные уровни адаптивной саморегуляции, а при чрезвычайных воздействиях, в экстремальных условиях, мобилизуются механизмы, характеризующие стресс-реакцию» [46].

Помимо знания патогенеза ЯБ, В.Х. Василенко (1970) настоятельно рекомендовал изучать механизмы саногенеза, Т.е. «не только знать, почему и как развивается заболевание, но и почему и как больной выздоравливает» [2]. А.М. Чернух (1981) указывал, что «механизмы заболевания и выздоровления (восстановления, компенсации нарушенных функций) "запускаются" патогенным фактором одновременно» [46]. Иначе говоря, с началом развития патологического процесса тут же включаются и факторы саногенеза, мобилизующие механизмы, противостоящие болезни.

Опираясь на эти основополагающие положения, мы сформулировали свою концепцию патогенеза ЯБ [29,39,40].

При ЯБ на каждом уровне структурно-функциональной организации действует система адаптивной саморегуляции. На местном уровне она представлена интрамуральной и пептидергической нервной системой, гастроинтестинальными регуляторными пептидами гормональной природы (гастрин, соматостатин, секретин, мотилин и др.), опиоидными пептидами (эндорфины, энкефалины), биогенными аминами (гистамин, серотонин), калликреин-кининовой системой, факторами местной иммунной системы и др. В физиологических условиях они обеспечивают синхронность, последовательность, гармоничное взаимодействие, интеграцию и самоконтроль деятельности входящих в ее состав органов (желудок, ДПК, внепеченочные желчные пути и сфинктеры, поджелудочная железа). Используя свойства самоуправляемой системы, они определяют «меру реакции» на различные внешние раздражающие воздействия, которая имеет адаптивное значение.

При сочетанном воздействии на организм человека комплекса неблагоприятных внешнесредовых факторов (психоэмоциональный стресс, НР-инфекция, резкие колебания метеоусловий, характерные для осени и весны, и др.), в первую очередь у лиц с наследственной отягощенностью по ЯБ, происходит срыв прежде надежно функционировавших механизмов местной (гастродуоденальной) системы саморегуляции. При этом нарушается секреторная и моторная деятельность желудка и ДПК, ухудшается регионарное кровоснабжение и трофика тканей, что создает условия для ацидопептической «агрессии» на ограниченном участке слизистой желудка и/или ДПК с пониженной резистентностью, обусловленной местными причинами (нарушение микроциркуляции, микротромбоз, ишемия с образованием микроинфарктов; повышенная ретродиффузия ионов Н+ и др.).

Важнейшим элементом предложенной концепции патогенеза ЯБ служит положение о том, что образовавшаяся язва становится источником перманентной (непрерывной) импульсации в вышележащие уровни адаптивной саморегуляции, построенной по иерархическому принципу. Получая непрерывные сигналы SOS из гастродуоденального комплекса, где образовался язвенный дефект, они мобилизуют механизмы саногенеза и (при обратимости возникших повреждений) обеспечивают сначала самоограничение язвенного процесса, приостанавливая его прогрессирование, а затем - эпителизацию и рубцевание язвы, восстановление нарушенных функций. Включение механизмов саногенеза препятствует также образованию новых язв - именно в этом причина одиночности язвы при ЯБ.

Необходимо подчеркнуть, что иерархически построенная система саморегуляции начинается с гастродуоденального комплекса и заканчивается на уровне корково-подкорковых образований головного мозга.

При хроническом течении ЯБ с многократными рецидивами происходит постепенная деградация системы адаптивной саморегуляции с вовлечением в патологический процесс клеточных и субклеточных структур и возникновением новых, патологических способов регулирования, отличающихся меньшей надежностью. Поэтому после рубцевания язвы и достижения клинической ремиссии очередное воздействие комплекса экзогенных патогенетических факторов (психоэмоциональный стресс, реинфекция НР, резкое колебание метеоусловий и т.п.) вызывает очередной рецидив ЯБ, а включение более высоких уровней адаптивной саморегуляции и контроля мобилизует механизмы саногенеза, обусловливая приостановку дальнейшего прогрессирования язвенного процесса, эпителизацию и рубцевание язвы и достижение клинико-морфологической ремиссии.

В начальной стадии рецидива ЯБ доминируют механизмы патогенеза, обусловливающие образование язвенного дефекта; затем они уравновешиваются механизмами саногенеза, в связи с чем дальнейшее углубление язвы приостанавливается (процесс самоограничения) и начинаются процессы репарации.

Действительно, процесс формирования язвенного дефекта и его распространения в глубину и ширину происходит путем преодоления двух защитных факторов: слизисто-бикарбонатного барьера желудка и слоя поверхностного эпителия с проникновением в мышечную оболочку. Когда оба защитных барьера преодолены, казалось бы, перфорация стенки желудка (или ДПК) становится неизбежной, но этого чаще всего не происходит, поскольку начинают превалировать механизмы саногенеза, приостанавливающие дальнейшую деструкцию стенки желудка или ДПК и в конечном счете обусловливающие рубцевание язвы [29, 39,40, 57].

Предложенная нами концепция патогенеза и саногенеза ЯБ позволяет, по нашему мнению, ответить на все вечные вопросы проблемы ЯБ - своеобразного заболевания (morbus sui generis), которое в разное время именовали то «таинственной незнакомкой» [47], то «вещью в себе» [37]: одиночность язвы, самопроизвольная смена рецидивов и ремиссий, цикличность течения, не зависящая от присутствия HP и уровня кислотности желудочного сока, спонтанное рубцевание язвы без какого-либо лечения, несмотря на продолжающуюся контаминацию слизистой желудка и ДПК HP и др.

Необходимо подробнее остановиться на экзо- и эндогенных факторах, участвующих в патогенезе ЯБ.

Наследственная предрасположенность к ЯБ передается аутосомно-рецессивным путем. Описаны случаи семейного язвенного синдрома, когда ЯБ страдало 5 поколений одной семьи или болели одновременно мать и четверо ее сыновей, рожденных в двух браках [48], а также оба однояйцевых (монозиготных) близнеца. Среди маркеров наследственной предрасположенности к ЯБ можно назвать гиперпепсиногенемию-1 (риск ЯБ повышается в 5-8 раз), дефицит б1-антитрипсина (в 1,4-3 раза), увеличение массы обкладочных клеток (на 10-15 и до 40%), особый фенотип группы крови (по Lewis), «несекреторный статус» (неспособность выделять со слюной агглютиногены крови системы АВН), особенности дерматоглифики, определенные антигены гистосовместимости системы HLA (В5.А 10, В35) и др. [49-51]. язвенный желудок инфекция кишка

Генетическая детерминированность ЯБ возникает только после достижения критического числа, или порогового накопления, сочетанных наследственных признаков. Вместе с тем наличие генетической отягощенности по ЯБ указывает лишь на повышенный ее риск, но не на фатальную неизбежность заболевания. Реализация наследственной предрасположенности к ЯБ возможна только во взаимодействии с комплексом внешнесредовых патогенетических факторов (психоэмоциональный стресс, HP-инфекция и др.) [49-51]. По данным модельного анализа, в развитии ЯБ 39% (32-47%) случаев связаны с генетическими факторами, а 61% (53-68%) - с внешнесредовыми [52].

Ряд исследователей отметили роль вторичного иммунодефицита в патогенезе ЯБ. Мы установили у больных ЯБ (при сопоставлении со здоровыми) наличие комбинированной формы вторичного иммунодефицита с преимущественным угнетением Т-клеточного звена иммунитета, а также неэффективность процессов дезинтеграции микробного антигена в фагоцитирующих клетках [34]. Это позволило нам предположить, что на ранее поставленный вопрос («Какие факторы со стороны макроорганизма способствуют развитию HP-ассоциированной ЯБ?») следует ответить: состояние вторичного иммунодефицита [69].

Важную роль в патогенезе ЯБ отводят психоэмоциональному фактору (стресс, тревога, психическая дезадаптация и т.п.). Как известно, ЯБ страдает только человек, а количество больных ЯБ и ее грозных осложнений многократно возрастает во время военных конфликтов, экономической депрессии и т.п. [2]. Психоэмоциональный, психосоциальный стрессы служат одним из важных «возмущающих» факторов, нарушающих деятельность функциональных систем организма [41]. Они формируются в условиях непрерывных конфликтных ситуаций и в ряде случаев приводят к развитию психосоматических заболеваний, к которым с определенным основанием может быть отнесена и ЯБ. При этом повышается активность эмоциогенных зон лимбико-ретикулярного комплекса, именуемого «висцеральным мозгом», с распространением возбуждения на периферические органы, включая желудок и ДПК [41]. Мы установили, что у больных ЯБ уже в детском возрасте возникают нарушения межличностных связей, отмечается эмоциональная депривация, что проявляется в зрелые годы негибкостью реагирования на предъявляемые к ним требования, отсутствием навыков конкурентной борьбы.

При специальном обследовании у больных ЯБ определяются различные психопатологические нарушения, включая психовегетативный синдром, а превалирует астенодепрессивная симптоматика. Психогенные факторы (семейные и трудовые конфликты, внезапно возникшие материальные проблемы и др.) выполняют роль запускающего механизма психосоматического заболевания, а выбор органа-мишени (желудок, ДПК) объясняется наличием наследственной отягощенности по ЯБ и готовых биологических детерминант. В реализации психосоматического заболевания необходимо участие личностного фактора. В структуре личности больного ЯБ мы отметили преобладание циклоидных и эпилептоидных черт, реже встречались эмотивный и демонстративный (эмоционально неуравновешенный) типы. Психосоматическое заболевание обычно развивается в том органе или системе органов, которые пациенту представляются наиболее важными в жизнедеятельности организма [53, 54]. В.Х.Василенко (1970) утверждал: «Одни люди "живут сердцем" и страдают стенокардией и инфарктом миокарда, другие "живут желудком" и являются кандидатами на язвенную болезнь» [2].

Определенное значение в патогенезе ЯБ принадлежит активации процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ). Установлено, что полиморфно-клеточные лейкоциты генерируют активные формы кислорода, гидролитические ферменты и бактерицидные белки. Повреждающее действие продуктов ПОЛ на клеточные мембраны проявляется в инактивации сульфгидрильных групп (SH) ферментов, гормонов и рецепторов, в высвобождении гистамина тучными клетками и индукции различных клеточных мутаций (гено- и цитотоксическое действие). Избыточное образование продуктов ПОЛ (диеновых конъюгатов, малонового диальдегида, гидроперекисей и др.) отмечено при воспалении, иммунодефицитных состояниях, ишемии (гипоксии) и ряде других патологических процессов, в том числе при ЯБ. Активность процессов ПОЛ контролируется факторами антиоксидантной защиты, которые обладают цитопротективными свойствами. Однако при их функциональной недостаточности (депрессии) развивается оксидативный стресс, при котором продукты ПОЛ «атакуют» клеточные структуры с повреждением липидов, входящих в состав клеточных мембран, с повышением их проницаемости и деструкцией клеток, что способствует образованию язвенного дефекта [55, 56].

Лечение ЯБ. Последние 15 лет доминирует терапевтическая концепция, согласно которой в лечении ЯБ можно ограничиться воздействием на местные механизмы патогенеза - ацидопептический и инфекционный (HP), полностью игнорируя системный характер заболевания. В основу лечения ЯБ положены рекомендации группы гастроэнтерологов во главе с P.Malfertheiner, известные как Маастрихтский консенсус (МК) [58-60]. Для эрадикации HP предлагают использовать трехкомпонентные схемы лечения, включающие один антисекреторный препарат (ИПП: омепразол в дозе 20 мг или его аналоги лансопразол, рабепразол и др.) и два АБП (кларитромицин 500 мг и амоксициллин 1000 мг, который может быть заменен на метронидазол 500 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней). В случаях, когда эффект эрадикации HP менее 80%, лечение считается неэффективным и переходят на четырехкомпонентную терапию, в которой число АБП увеличено с 2 до 3 (Де-Нол 120 мг 4 раза в сутки + тетрациклин 750 мг 2 раза в сутки + фуразолидон 200 мг 4 раза в сутки); их сочетают с омепразолом. Курс лечения 10-14 дней [58-60].

Уже вскоре после начала использования эрадикационной терапии согласно рекомендациям МК ее результаты стали стремительно ухудшаться в связи с развитием у HP вторичной резистентности к применяемым АБП. Так, резистентность HP к кларитромицину уже достигла 43,8%, к метронидазолу - 77%, к амоксициллину - 26%. При наличии резистентности к метронидазолу эффект эрадикации HP снижается на 37,7%, к кларитромицину - на 55,1% [61]. В целом за последние годы эффект трехкомпонентных схем эрадикации HP снизился до 43-50%, а четырехкомпонентных - до 68-69% [62], что существенно ниже официальной нижней границы эффективной эрадикации (80%) [59, 63]. Ни одна из предложенных схем эрадикации не обеспечивает 100% уничтожения НР.

В связи со столь неутешительными результатами эрадикационной терапии, рекомендованной МК, во всем мире начался поиск резервных АБП для преодоления возникшей вторичной резистентности HP к лечению. Так, изучалась эффективность азитромицина и рокситромицина (из группы макролидов), левофлоксацина и спарфлоксацина (из группы фторхинолонов) и многих других. Особенно высоко оценивали эффект рифабутина (150 мг 2 раза в сутки, 7-10 дней), назвав такое лечение терапией «спасения» (rescue therapy) [64], но и к нему уже развилась резистентность, в связи с чем эффект эрадикации HP снизился до 26-66% [64, 73].

Основные недостатки лечения ЯБ, рекомендованного МК:

1. Лечение направлено только на местные факторы патогенеза ЯБ и игнорирует системный характер заболевания.

2. Произвольно установлен заниженный рубеж эффективной эрадикации HP (80%), допускающий выживание до 20% бактерий. Но именно из них происходят резистентные к лечению и цитотоксические штаммы НР, продолжающие персистировать в макроорганизме [63].

3. Увеличение количества АБП (с 2 до 3) и длительности курса эрадикационной терапии (с 7 до 10-14 дней) обусловливает рост числа побочных эффектов (с 20 до 38%) и их выраженности (толстокишечный дисбиоз высокой степени, гемолитическая анемия, гепато- и миелотоксичность, аллергические реакции и др.) [65].

4. Эрадикация HP рекомендуется всем без исключения больным ЯБ, хотя пациенты с НР-негативными формами ЯБ в эрадикации HP не нуждаются.

5. Рекомендации МК (согласительного совещания) противоречат основным принципам доказательной медицины, так как они не предусматривают необходимости клинического мышления, анализа и синтеза научно-клинических данных, а врач становится простым техническим исполнителем рекомендованных стандартных схем лечения [74].

Единственный доказанный эффект эрадикации HP - сокращение числа рецидивов ЯБ (с 50-80 до 10-20% в год), но количество рецидивов уменьшается и при других видах консервативного лечения, и после органосохраняющих операций по поводу ЯБ (различные виды ваготомий - до 10%), несмотря на продолжающуюся контаминацию слизистой желудка и ДПК HP [66].

Мы считаем, что лечение ЯБ должно быть комплексным и индивидуализированным, а не ограничиваться эрадикацией НР.

Для нормализации при ЯБ деятельности гастродуоденальной функциональной системы саморегуляции на различных уровнях мы использовали пирацетам (Ноотропил), обладающий совокупностью психо-, нейро- и соматотропных свойств (400 мг 3 раза в сутки, 3 нед.). При назначении пирацетама в комплексе с трехкомпонентной схемой эрадикации HP через 3 нед. рубцевание язвы отмечено у 93,5% больных (vs 75,5% в группе контроля; р<0,05), а количество рецидивов ЯБ в течение первого года снизилось до 5% (vs 18,9% в группе контроля; р<0,05) [67, 68].

При обнаружении у больных ЯБ признаков вторичного иммунодефицита мы включали в лечебный комплекс иммуномодуляторы: Имунофан (l мл 0,005% раствора внутримышечно, 10 инъекций) в чередовании с Тактивином (l мл 0,01% раствора подкожно; 10 инъекций) + комплекс витаминов и микроэлементов (Олиговит 1 драже вечером). После курса лечения (3 нед.) у всех больных отмечено восстановление иммунного статуса, а число рецидивов ЯБ в течение года сократилось с 35,3±12,1 до 12,5% (р<0,05) [69].

При выявлении у больных ЯБ астенодепрессивного и психовегетативного синдромов и личностных расстройств мы считаем обоснованным применение сбалансированного анmuдеnрессанmа тианептина (Коаксил по 12,5 мг 3 раза в сутки в течение 2-3 мес.), обладающего помимо антидепрессивного (тимоаналептического) противотревожным (анксиолитическим) и адаптационным (нейропластическим) свойствами, способностью ликвидировать симптомы астении. Вместо тианептина можно назначить циталопрам (Ципрамил) в дозе 20 мг в сутки однократно [53, 54].

Для улучшения функции антиоксидантных систем при ЯБ мы рекомендуем использовать природные (масло облепихи) и синтетические (дибунол) анmuоксuданmы. Масло облепихи назначают по 1 десертной ложке 3 раза в сутки за 30-40 мин до приема пищи в течение 3 нед. Масло облепихи содержит каротин А и каротиноиды, сумму токоферолов (витамин Е), липокин и его производные, гликозиды. Под его влиянием отмечено снижение активности ПОЛ, восстановление антиоксидантных систем и улучшение регионарного кровотока, что способствует укреплению клеточных мембран и улучшению цитопротективных свойств слизистой желудка [55]. Аналогичный эффект получен и при применении дибунола (200 мг 4 раза в сутки, 2-4 нед.) [70, 71].

Для предупреждения толстокишечного дисбиоза и его клинических последствий как осложнения массированной антибактериальной терапии ЯБ, связанной с НР-инфекцией, целесообразно назначение сuнбuоmuков (Бифиформ, Линекс, Флайс и др.), которые восстанавливают нормобиоценоз толстой кишки и, кроме того, повышают эффект эрадикации HP на 10-12% за счет феномена микробного антагонизма [65].

Положительную оценку при лечении рецидива ЯБ получил препарат мелатонина - Мелаксен (3 мг 1 раз перед сном, 3 нед.), который обладает антиоксидантным, иммуномодулирующим и язвозаживляющим свойствами [72].

Следуя заветам корифеев отечественной медицины С.Л. Боткина и Г.А. Захарьина, мы считаем главным в лечении ЯБ индивидуальный подход и не приемлем единых для всех стандартов и схем лечения ЯБ, ограниченных воздействием только на местные факторы патогенеза ЯБ - ацидопептический и НР-инфекцию [74].



Литература

1. Кончаловский М.П. О язве желудка и двенадцатиперстной кишки. Выступление в прениях // Тер. арх., 1923; 6: 179.

2. Василенко В.Х. Чего мы не знаем о язвенной болезни (пути изучения проблемы) / В кн.: «Актуальные вопросы гастроэнтерологии». - М., 1970. - Вып. 1. - С. 3-17.

3. Warren J.R., Marshall B.J. Unidentified curved bacilli in the stomach of patients with gastritis and peptic ulceration // Lancet, 1983; 1: 1311-1315.

4. Исаков В.А., Домарадский И.В. Хеликобактериоз. - М., 2003.

5. Schwartz К. Beitrage uber penetrierende Magen - und Jejunalgeschwure // Кlin. Chir., 1910; 57: 96-128.

6. Graham D.Y. Campylobacter pylori and peptic ulcer disease // Gastroenterology, 1989; 96: 615-625.

7. Fennerty М.В., Kovacs T.О., Krause R. et al. A comparison of 10 and 14 days of lansoprazole triple therapy fox eradication of Helicobacter pylori // Arch. Intem. Med., 1998; 158: 1651-1656.

8. Meucci G., Battista di R., Abbiati C. et al. Prevalence and risk factor of He1icobacter pylori-negative peptic ulcer: А mu1ticenter study // J. Clin. Gastroenterol., 2000; 31: 42-47.

9. Bytzer Р., Taglbjaerd P.S. He1icobacter pylori-negative duodenal ulcer: Prevalence, clinical characteristics and prognosis: Results from а randomized trial with 2-year fallow-up // Аm. J. Gastroenterol., 2001; 96: 1409-1416.

10. Laine L., Hopkins R., Gerardi L. Has the impact of Helicobacter pylori therapy оп ulcer recurrence in the United State been overstated? А meta-analysis of rigorously designed tria1s // Am. J. Gastroenterol, 1998; 93 (9): 1409-1415.

11. Баранская Е.К. Язвенная болезнь и инфекция Helicobacter pylori // Рус. мед. журн., 2000; 1: 8-14.

12. Минушкин О.Н., Аронова О.В. Современный взгляд на проблему эрадикации Helicobacter pylori // Практикующий врач, 2002; 1: 52-54.

13. Tytgat G.N.J. No He1icobacter pylori, no Helicobacter pylori - associated peptic ulcer disease // Aliment. Pharmacol. Ther., 1995; 9 (Suppl. 1): 39-42.

14. Tytgat G.N.J. Treatment of peptic ulcer // Digestion, 1998; 59 (5): 446-452.

15. Циммерман Я.С., Ведерников В.Е., Новиков В.Н., Касьянова Н.Л. Микрофлора слизистой оболочки луковицы двенадцатиперстной кишки и ее роль в патогенезе рецидива язвенной болезни // Сиб. журн. гастроэнтерол., гепатол., 2001; 12-13: 61-63.

16. Чернин В.В., Червинец В.М., Бондаренко В.М., Базлов С.Н. Язвенная болезнь, хронический гастрит и эзофагит в аспекте дисбактериоза эзофагогастродуоденальной зоны. - Тверь, 2004.

17. Бондаренко В.М., Мацулевич Т.В. Дисбактериоз кишечника как клинико-лабораторный синдром: современное состояние проблемы. - М., 2007.

18. Червинец В.М., Базлов С.Н., Чернин В.В., Стрелец Е.В. Микрофлора периульцерозной зоны у больных с язвенной болезнью и ее чувствительность к антибактериальным препаратам // Экспер. и клин. гастроэнтерол., 2002; 1: 37-39.

19. Ткаченко Е.И. Эндогенный биоценоз как фактор развития заболеваний внутренних органов // Экспер. и клин. гастроэнтерол., 2003; 1: 167-168.

20. Циммерман Я.С. Человек и Helicobacter pylori: концепция взаимоотношений // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол., 1998; 5 (Прил. 5): 64-65.

21. Циммерман Я.С., Зиннатуллин М.Р. Концепция взаимоотношений организма человека и Helicobacter pylori // Клин. мед., 1999; 2: 52-56.

22. Вlaser M.J. Cost of commensalism (state of the lecture) / In: «6th United European Gastroenterology Week», 1997; Abstract an disk.

23. Blaser M.J. Helicobacter аrе indigenous to the human stomach: Duodenal ulceration is due to changes in gastric microecology in the modern era // Gut, 1998; 43: 721-727.

24. Blaser M.J. Helicobacter pylori: Ваlаnсе and inbalance // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol., 1998; 10: 15-18.

25. Blaser M.J. Helicobacter pylori and gastric disease // Brit. Med. J., 1998; 316: 1507-1510.

26. Laine L., Schoenfeld Р., Fennerty М.В. Therapy for Helicobacter pylori in patients with non-ulcеr dyspepsia: А meta-analysis of randomized, controlled trials // Аnn. Intern. Med., 2001; 134: 361-369.

27. Hamlet А., Thoresen А.-С.Е., Nilsson O. et al. Duodenal Helicobacter pylori-infection differs in CagA-gеnоtуре between asymptomatic subjects and patients with duodenal ulcers // Gastroenterology, 1998; 116 (2): 259-268.

28. Го М.Ф. Инфекция Helicobacter pylori: существует ли связь между генотипом микроорганизма и наличием заболевания? / В кн.: «Диагностика и лечение заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori: 2-й Международный симпозиум». - М., 1999. - С. 2-3.

29. Циммерман Я.С. Проблема этиологии и патогенеза язвенной болезни: перечитывая В.Х. Василенко // Клин. мед., 2011; 1: 14-19.

30. Sipponen Р. Chronic gastritis and ulcer risk // Scand. J. Gastroenterol., 1990; 22 (2): 105-107.

31. Kekki М., Sipponen Р., Sиirаlа М., Laszewicz W. Peptic ulcer and chronic gastritis: Their relation to age and sex, and to location of ulcer and gastritis // Gastroenterol. Clin. Biol., 1990; 14 (3): 217-223.

32. Niemala S., Karttunen Т., Kerola Т. Helicobacter pylori-associated gastritis: Evolution of histologic changes over 10 years // Scand. J. Gastroenterol., 1995; 30: 342-349.

33. Черешнев В.А. Иммунные молекулярио-клеточные механизмы воспаления. - Пермь, 2004.

34. Циммерман Я.С., Михалева Е.Н. Язвенная болезнь и иммунная система организма // Клин. мед., 2000; 7: 15-21.

35. Goodwin C.D. Duodenal ulcer, Campylobacter pylori and the "Leaking roof соnсерt" // Lancet, 1988; 2: 1467-1469.

36. Thoresen А., Nosseini N., Svannenhelm А.М., Bolin I. Different Helicobacter pylori strains colonize the antral and duodenal ulcer patients // He1icobacter, 2000; 5: 69-78.

37. Василенко В.Х. Введение в клинику внутренних болезней. - М., 1985. - С.64.

38. Аруин Л.И. Helicobacter pylori в этиологии и патогенезе язвенной болезни / В кн.: «Матер. 7-й сессии Российской группы по изучению Helicobacter pylori». - Н. Новгород, 1998. - С. 6-9.

39. Циммерман Я.С. Этиология, патогенез и лечение язвенной болезни, ассоциированной с Helicobacter руlоri-инфекцией: состояние проблемы и перспективы // Клин. мед., 2006; 3: 9-19.

40. Циммерман Я.С. Концепция патогенеза язвенной болезни (обоснование) // Клин. мед., 1994; 4: 65-67.

41. Судаков К.В. Функциональные системы организма в динамике патологических состояний // Клин. мед., 1997; 10: 4-11.

42. Павлов И.П. Полное собрание сочинений. - М. - Л., 1951. - Т. 3 (кн. 2).- С. 188.

43. Крыжановский Г.Н. Дизрегуляторная патология. - М., 2002.

44. Салтыков А.Б. Теория функциональных систем и клиническая медицина // Клин. мед., 2008; 1: 4-9.

45. Серов В.В. Общепатологические подходы познания болезни. - Саратов, 1992.

46. Чернух А.М. Предболезнь, начало болезни и выздоровление (общепатологические аспекты проблемы). 18-й Всесоюзный съезд терапевтов. - М., 1981. - Т. 1. - С. 118-121.

47. Губергриц М.М. К клинике язвенной болезни (1949). Избранные труды. - Киев, 1959. - С. 337-352.

48. Циммерман Я.С., Зекцер М.А. О семейной предрасположенности к язвенной болезни // Клин. мед., 1968; 7: 77-80.

49. Циммерман Я.С., Оносова Е.А., Циммерман И.Я. Изучение генетических маркеров язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Клин. мед., 1989; 5: 73-77.

50. Горбатовский Я.А.; Ешева Л.А., Филимонов С.Н.. и др. Генетические маркеры у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол., 1998; 4: 24-27.

51. Suadocani Р, Hein Н.О., Gyntelber F. Genetic and lifestyle determinants of peptic ulcer: А study of 3387 men aged 54 to 74 years // Scand. J. Gastroentero1., 1999; 34: 12-17.

52. Kamppainen Н., Karpio J., Коskеnvио М., Sоиrаndеr L. Lifestyle, stress, and genes in peptic ulcer disease: А nationwide twin cohort study // Intern. J. Med., 1998; 158 (7): 698-704.

53. Циммерман Я.С., Белоусов Ф.В., Трегубов Л.З. Состояние психической сферы больных язвенной болезнью // Клин. мед., 2004; 3: 37-42.

54. Циммерман Я.С., Белоусов Ф.В., Трегубов Л.З. Проблема выбора «органа-мишени» в психосоматической медицине (на примере язвенной болезни двенадцатиперстной кишки) // Сибирск. журн. гастроэнтерол. и гепатол., 2001; 12: 16-19.

55. Циммерман Я.С., Михайловская Л.В. Нарушения регионарного кровотока и активность процессов перекисного окисления липидов при рецидиве язвенной болезни и возможности их медикаментозной коррекции // Клин. мед., 1996; 4: 31-34.

56. Хуцишвили М.Б., Рапопорт С.И. Свободнорадикальные процессы и их роль в патогенезе некоторых заболеваний органов пищеварения // Клин. мед., 2002; 10: 10-16.

57. Циммерман Я.С. Хронический гастрит и язвенная болезнь. - Пермь, 2000.

58. Malfertheiner Р., Меgrаиd F., O'Моrain C. Guide1ines for the management of Helicobacter pylori infection business briefing // Eur. Gastroenterol. Review, 2005: 59-60,998-999.

59. Шептулин А.А., Киприанис В.А. Диагностика и лечение инфекции Helicobacter pylori: основные положения согласительного совещания «Маастрихт-3» // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол., 2006; 2: 25-28.

60. Циммерман Я.С. Эволюция стратегии и тактики лечения Helicobacter pylori-зависимых заболеваний (по материалам Маастрихтских консенсусов 1-3, 1996-2005) // Клин. мед., 2007; 8: 9-14.

...