Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова

(Сеченовский Университет)

Кафедра Клинической фармакологии

Реферат на тему

Доказательная медицина в системе подготовки врача-специалиста. Базисные принципы и методология

Студент: Саидзода Н.С.

(Студентка лечебного факультета 6 курса 101 группы)

Москва 2019



ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Под взаимодействием ЛС понимают изменение эффективности и безопасности одного ЛС при одновременном или последовательном его применении с другим ЛС, а также ксенобиотиками, пищей, алкоголем, при курении. Клиническое значение имеют взаимодействия ЛС, изменяющие эффективность и безопасность фармакотерапии.

Взаимодействие ЛС, приводящее к повышению эффективности и безопасности фармакотерапии, лежит в основе рационального комбинирования ЛС. Примеры рациональных комбинаций ЛС приведены в табл. 1.

Взаимодействие ЛС может приводить и к снижению эффективности фармакотерапии, при этом говорят о нерациональных комбинациях ЛС. Например, практически все НПВС снижают эффективность ингибиторов АПФ при артериальной гипертензии и ХСН.

В основе потенциально опасных комбинаций ЛС лежит взаимодействие ЛС, приводящее к снижению безопасности фармакотерапии. Потенциально опасные комбинации ЛС составляют серьёзную клиническую проблему. По данным разных авторов, от 17-23% назначаемых врачами комбинаций ЛС потенциально опасны. Лишь у 6-8% больных, получающих потенциально опасные комбинации ЛС, развиваются побочные эффекты. В то же время, по статистическим данным только в США от побочных эффектов ЛС ежегодно умирают 160 000 больных. Причиной смерти трети из них оказывается взаимодействие ЛС, как правило, связанное с применением потенциально опасных комбинаций ЛС. Кроме того, побочные эффекты, возникающие при применении потенциально опасных комбинаций, также представляют собой и серьёзную экономическую проблему, так как расходы на их лечение составляют половину от затрат на терапию всех лекарственных осложнений.

Виды взаимодействия лекарственных средств.

В зависимости от механизма, различают фармакокинетическое и фармакодинамическое взаимодействия ЛС.

* Фармакокинетическое взаимодействие - влияние одного ЛС на фармакокинетические процессы (всасывание, распределение, метаболизм, выведение) другого. В результате фармакокинетического взаимодействия изменяется концентрация ЛС в плазме крови, а следовательно, и его взаимодействие со специфическими молекулами-мишенями (рецепторами, ферментами, ионными каналами и др.).

аффинитет дозирование лекарственный

Таблица 1. Примеры рациональных комбинаций лекарственных средств

* Фармакодинамическое взаимодействие - влияние одного ЛС на процесс генерации и реализации фармакологического эффекта другого, при этом концентрация ЛС в плазме может не изменяться. Чаще всего при фармакодинамическом взаимодействии одно ЛС вмешивается в механизм действия другого.



ДОЗИРОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ. ФАРМАКОКИНЕТИКА И ФАРМАКОДИНАМИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Форма выпуска лекарственного вещества во многом определяет его путь введения в организм. После поступления лекарственного вещества в организм одновременно начинаются два процесса:

· Изменение концентрации лекарственного вещества во времени. Эти процессы количественно описывает фармакокинетика.

· Взаимодействие лекарственного вещества с молекулярными мишенями действия в органах и тканях организма, определяющие терапевтический эффект и побочные реакции лекарственного средства. Эти вопросы изучает фармакодинамика.

Соотношение между фармакокинетикой и фармакодинамикой схематично представлено на cхеме 1.4. Оба эти процесса играют важную роль в механизмах действия лекарственных веществ, без них развитие терапевтического эффекта невозможно. В реальных условиях четкой грани между фармакокинетическими и фармакодинамическими процессами нет. Нарушение любой составляющей приводит к изменению концентрации лекарственного вещества в месте действия и соответственно -- к снижению эффективности терапии или повышению вероятности развития побочных реакций.

Концентрация лекарственного вещества в плазме крови и месте действия, а также развитие терапевтических эффектов и побочных реакций определяется режимом дозирования лекарственного вещества.

Доза -- количество лекарственного вещества на прием. Выделяют разовую, суточную и курсовые дозы. В разовых дозах обычно назначают препараты для экстренного вмешательства в жизнедеятельность организма. Действие этих лекарственных средств обычно проявляется достаточно быстро. В суточных дозах обычно назначают препараты, обладающие кумулятивным (накопительным) эффектом. При этом суточная доза может быть разделена на несколько приемов. В курсовых дозах обычно назначают препараты с отсроченным терапевтическим эффектом. Для некоторых препаратов такого типа эмпирически подобраны схемы введения, определяющие то количество лекарственного вещества, которое необходимо ввести в тот или иной день проводимой терапии.

Для определения доз лекарственных средств и оценки их безопасности обычно используют экспериментальный метод. С его помощью на подопытных животных в экспериментальной практике определяют эффективную, токсическую и летальную дозы.

Под эффективной понимают дозу, вызывающую определенный фармакологический эффект, например гипотензивный, противовоспалительный. Токсическая -- это доза, приводящая к развитию токсических осложнений. Летальная -- доза, приводящая к гибели подопытных животных. Эти дозы принято обозначать как ED (e?ective dose), TD (toxic dose) и LD (lethal dose).

Чаще всего определяют ED1, ED50, ED99, TD1, TD50, TD99, LD1, LD50, и LD99, то есть дозы, обусловившие эффект (например гибель) у 1; 50 и 99% исследуемых животных. Так, ED1 характеризует минимальную дозу, способную оказать фармакологический эффект, ED50 -- дозу, вызывающую эффект у половины исследованных животных, ED99 -- дозу, вызывающую эффект практически у всех животных.

Следует отметить, что для одного и того же лекарственного вещества эффективная доза может отличаться в зависимости от того, какой эффект является желательным. Так, для взрослого человека эффективная доза ацетилсалициловой кислоты в качестве антитромботического средства составляет 0,075-0,5 г/сут, в качестве противоревматичекого средства -- 3 г/сут.

Отметим, что LD определяется только на животных. Для человека определены значения ED и для ряда лекарственных веществ -- значения TD. Чем больше интервал между ED50 и TD50, тем более безопасным является его применение:

· Если ED99<TD1, то в терапевтических дозах препарат токсических эффектов не вызывает;

· Если ED1?TD1, то даже в минимальной дозе применение препарата сопряжено с развитием токсических осложнений;

· Если ED1>ТD1, то препарат токсичен.

Так, относительно безопасным считается применение НПВП, диуретиков, сердечных гликозидов и др. Применение противоопухолевых препаратов, нейролептиков и других практически всегда сопряжено с риском развития токсических осложнений (см. табл. 1.7).

Эксперименты на животных не позволяют выявить все возможные терапевтические и побочные реакции. Особенно это касается кумулятивных эффектов и эффектов пролонгированного применения препаратов. В этих условиях также трудно определить реальное тератогенное и мутагенное действие. Поэтому после испытания новых лекарственных веществ на животных их исследуют на людях -- и лишь затем разрешают для применения.

При изучении действия лекарственных препаратов на здоровых добровольцах определяют минимальную терапевтическую и минимальную токсическую дозы. Минимальная терапевтическая доза (аналог ED1) определяется минимальным количеством лекарственного вещества, которое необходимо ввести для получения терапевтического эффекта. Минимальная токсическая доза (аналог ТD1) определяется минимальным количеством лекарственного вещества, при котором начинается развитие нежелательных, побочных или токсических явлений. Диапазон между минимальной токсической и терапевтической дозой называется терапевтическим диапазоном. Чем шире терапевтический диапазон, тем меньше вероятности возникновения осложнений при применении данного лекарственного вещества. Минимальная терапевтическая и минимальная токсическая доза лекарственного вещества во многом определяется путем введения лекарственного вещества в организм. Поэтому оптимизация фармакологической терапии может быть сведена к поддержанию концентрации лекарственного вещества в заданной ткани в пределах терапевтического диапазона. Это позволит достигнуть лечебного эффекта без развития побочного действия. Поскольку в большинстве случаев выявить концентрацию лекарственного вещества в месте его действия (в точке приложения) не представляется возможным, чаще всего на практике определяют концентрацию в плазме крови, поскольку именно концентрация лекарственного вещества в плазме крови определяет его системное действие: поступление в органы мишени и развитие побочных реакций. Поэтому оптимизация лечения с целью повышения эффективности терапии и снижения риска развития побочных реакций может быть сведена к определению концентрации лекарственного вещества в плазме крови либо в других биологических средах организма человека.

Следовательно, режим дозирования лекарственного вещества должен быть подобран так, чтобы концентрация лекарственного вещества в плазме крови была в пределах терапевтического диапазона. Закономерности изменения концентрации лекарственных веществ в организме изучает фармакокинетика. Теоретическая часть этой науки основана на математических методах анализа процессов изменения концентрации лекарственных веществ в организме. Клиническая фармакокинетика базируется на терапевтическом лекарственном мониторинге (therapeutic drug monitoring, TЛМ) -- определении концентрации лекарственных веществ в биологических тканях и жидкостях, что позволяет рационально подбирать индивидуальный режим применения лекарственного средства у больного для достижения максимального терапевтического эффекта и безопасности.

Клиническая фармакокинетика основана на существовании взаимосвязи между доступной определению концентрацией лекарственного средства (например в плазме крови или цельной крови) и его эффектами (терапевтическими или побочными). Для многих лекарств это действительно справедливо, но в некоторых случаях выявить такую взаимосвязь не удается. Как правило, концентрация лекарственного средства в крови связана с его концентрацией в ткани-мишени. Клиническая фармакокинетика позволяет количественно оценить зависимость эффекта от дозы и интерпретировать данные о динамике концентрации лекарственного средства в биологических жидкостях. Выбор и коррекция схемы лечения с учетом фармакокинетических закономерностей позволяет повысить эффективность и безопасность медикаментозного лечения.

Необходимость изменить дозу при тех или иных физиологических и патологических состояниях зачастую обусловлена изменением фармакокинетики препарата. К наиболее важным фармакокинетическим параметрам относятся клиренс, характеризующий элиминацию препарата, объем распределения -- кажущийся объем, в котором содержится лекарственное вещество, период полувыведения (ТЅ) -- параметр, характеризующий скорость выведения препарата из организма, и биодоступность -- доля введенного препарата, поступившая в системный кровоток. Менее значимые параметры -- скорость всасывания и скорость распределения.

Аффинитет

Для того чтобы вещество подействовало на рецептор, оно должно связаться с рецептором. В результате образуется комплекс «вещество--рецептор». Образование комплекса «вещество-рецептор» осуществляется за счет межмолекулярных связей. Существует несколько видов таких связей.

Ковалентные связи -- самый прочный вид межмолекулярных связей. Они образуются между двумя атомами за счет общей пары электронов. Ковалентные связи чаще всего обеспечивают необратимое связывание веществ, однако они не характерны для взаимодействия лекарственных веществ с рецепторами (примером является необратимое связывание феноксибензамина с а-адреноре-цепторами).

Ионные связи - менее прочные - возникают между группировками, несущими разноименные заряды (электростатическое взаимодействие).

Ион-дипольные и диполь-дипольные связи близки по характеру ионным связям. В электронейтральных молекулах лекарственных веществ, попадающих в электрическое поле клеточных мембран или находящихся в окружении ионов, происходит образование индуцированных диполей. Ионные и дипольные связи характерны для взаимодействия лекарственных веществ с рецепторами.

Водородные связи играют весьма существенную роль во взаимодействии лекарственных веществ с рецепторами. Атом водорода способен связывать атомы кислорода, азота, серы, галогенов. Это достаточно слабые связи, для их образования необходимо, чтобы молекулы находились друг от друга на расстоянии не более 0,3 нм.

Ван-дер-ваальсовы связи-- наиболее слабые связи, образуются между двумя любыми атомами, если они находятся на расстоянии не более 0,2 нм. При увеличении расстояния эти связи ослабевают.

Гидрофобные связи образуются при взаимодействии неполярных молекул в водной среде.

Для характеристики связывания вещества с рецептором используется термин аффинитет.

Аффинитет (от лат. afflnis -- родственный) определяется как способность вещества связываться с рецептором, в результате чего происходит образование комплекса «вещество-рецептор». Кроме того, термин аффинитет используется для характеристики прочности связывания вещества с рецептором (т.е. продолжительности существования комплекса «вещество--рецептор»). Количественной мерой аффинитета (прочности связывания вещества с рецептором) является константа диссоциации (Kd).

Константа диссоциации равна концентрации вещества, при которой половина рецепторов в данной системе связана с веществом. Выражается в молях/л (М). Между аффинитетом и константой диссоциации существует обратно пропорциональное соотношение: чем меньше Kd, тем выше аффинитет. Например, если К, вещества А = 10-3 М, a Kd вещества В = 10-10 М, то аффинитет вещества В выше, чем аффинитет вещества А.

Вещества, которые обладают аффинитетом, могут обладать внутренней активностью.

Внутренняя активность - способность вещества при взаимодействии с рецептором стимулировать его и таким образом вызывать определенные эффекты.

В зависимости от наличия внутренней активности лекарственные вещества разделяют на: агонисты и антагонисты.

Агонисты (от греч. agonistes -- соперник, agon -- борьба) или миметики -- вещества, обладающие аффинитетом и внутренней активностью. При взаимодействии со специфическими рецепторами они стимулируют их, т.е. вызывают изменения конформации рецепторов, в результате чего возникает цепь биохимических реакций и развиваются определенные фармакологические эффекты.

Полные агонисты, взаимодействуя с рецепторами, вызывают максимально возможный эффект (обладают максимальной внутренней активностью).

Частичные агонисты при взаимодействии с рецепторами вызывают эффект, меньший максимального (не обладают максимальной внутренней активностью).

Антагонисты (от греч. antagonisma - соперничество, anti- против, agon -борьба) -- вещества, обладающие аффинитетом, но лишенные внутренней активности. Они связываются с рецепторами и препятствуют действию на рецепторы эндогенных агонистов (нейромедиаторов, гормонов). Поэтому их также называют блокаторами рецепторов. Фармакологические эффекты антагонистов обусловлены устранением или уменьшением действия эндогенных агонистов данных рецепторов. При этом в основном возникают эффекты, противоположные эффектам агонистов. Так, ацетилхолин вызывает брадикардию, а антагонист М-холинорецепторов атропин, устраняя действие ацетилхолина на сердце, повышает частоту сердечных сокращений.

Если антагонисты занимают те же рецепторы, что и агонисты, они могут вытеснять друг друга из связи с рецепторами. Такой антагонизм называют конкурентным, а антагонисты называются конкурентными антагонистами. Конкурентный антагонизм зависит от сравнительного аффинитета конкурирующих веществ и их концентрации. В достаточно высоких концентрациях даже вещество с более низким аффинитетом может вытеснить вещество с более высоким аффинитетом из связи с рецептором. Конкурентные антагонисты часто используют для устранения токсических эффектов лекарственных веществ.

Частичные антагонисты также могут конкурировать с полными агонистами за места связывания. Вытесняя полные агонисты из связи с рецепторами, частичные агонисты уменьшают эффекты полных агонистов и поэтому в клинической практике могут использоваться вместо антагонистов. Например, частичные агонисты в-адренорецепторов (окспренолол, пиндолол) также, как антагонисты этих рецепторов (пропранолол, атенолол), используются при лечении гипертонической болезни.

Если антагонисты занимают другие участки макромолекулы, не относящиеся к специфическому рецептору, но взаимосвязанные с ним, то их называют неконкурентными антагонистами.

Некоторые лекарственные вещества сочетают способность стимулировать один подтип рецепторов и блокировать другой. Такие вещества обозначают как агонисты-антагонисты. Так, наркотический анальгетик пентазоцин является антагонистом µ-, и агонистом д-, и к-опиоидных рецепторов.

Узкий терапевтический коридор

В клинической фармакологии существует несколько терминов, отражающих взаимосвязь эффекта и концентрации ЛС в крови.

Минимальная терапевтическая концентрация ЛС - концентрация препарата в крови, вызывающая эффект, равный 50% максимального (ЕС50).

Терапевтический диапазон (коридор безопасности, терапевтическое окно) - интервал концентраций от минимальной терапевтической до вызывающей появление первых признаков побочных действий.

Терапевтическая широта ЛС - отношение верхней границы терапевтического диапазона к нижней.

Средняя терапевтическая концентрация - промежуточное (среднее) значение терапевтического диапазона.

Чем выше эти показатели, тем безопаснее препарат и тем реже развиваются нежелательные явления при его приеме. Такие препараты дают врачу и фармацевту большую свободу в подборе эффективных доз. Широкий терапевтический диапазон имеют антибактериальные препараты пенициллинового ряда, фуросемид. В частности, при лечении менингококкового менингита бензилпенициллином для создания терапевтических концентраций препарата в спинномозговой жидкости из-за плохого проникновения препарата через гематоэнцефалический барьер врач может значительно (в несколько раз) увеличивать дозы этого ЛС по сравнению с дозами фенокси-метилпенициллина, назначаемыми при лечении других инфекций (например, пневмококковой пневмонии) и при этом не опасаться развития нежелательных токсических явлений. Напротив, от врача и фармацевта требуется особая осторожность в подборе эффективных доз препаратов с узким терапевтическим диапазоном (теофиллин, сердечные гликозиды, гентамицин).

Другим показателем безопасности ЛС считают терапевтический индекс (определяемый при исследовании препарата на животных), который представляет собой отношение средней летальной дозы к средней терапевтической дозе (LD50/ED50). Чем выше терапевтический индекс, тем безопаснее ЛС.

ЛС с узким терапевтическим диапазоном и их диапазон биоэквивалентности

На сегодняшний день, для всех типов препаратов, регуляторными органами согласован и принят односторонний диапазон БЭ. Для препаратов с узким терапевтическим диапазоном (УТД), например, дигоксин, димеркапрол, теофиллин, и карбамазепин, это может привести к заключению о биоэквивалентности препаратов, когда на самом деле они небиоэквивалентны. С другой стороны, препараты, имеющие широкое терапевтическое окно, такие, как антибиотики, антациды, антигистаминные препараты, витамины и некоторые анальгетики, могут быть приняты небиоэквивалентными на основе текущего одностороннего диапазона. Однако, различия в фармакокинетике не должны иметь решающего влияния на клинический исход. И хотя обе ситуации являются патовыми, первая более рискованная.

Существует много препаратов с УТД, которые могут иметь существенно различающиеся клинические эффекты, даже при небольшом изменение дозы. FDA относит препараты, к таким, которые имеют узкий терапевтический диапазон, при условиях если:

-- существует менее чем двукратное различие между значениями средней летальной дозы и средней эффективной дозы

-- существует менее чем двукратная разница между минимальной токсичной концентрацией и минимальной эффективной концентрацией в крови

Для препаратов с УТД, терапевтический уровень ДВ не намного отличается от уровня его содержания, который либо не приводит к эффекту, либо приводит к токсическому эффекту. Таким образом, достаточно небольшие изменения уровня содержания ДВ может привести к заметному изменению фармакодинамических эффектов. Именно поэтому необходимы тщательное титрование и мониторинг состояния пациента для обеспечения безопасного и эффективного использования лекарственного препарата.
Текущее руководство FDA по БЭ не может быть подходящими для оценки препаратов с УТД, потому что допустимая разница 20-25 % в биодоступности изменит терапевтический эффект этих препаратов.

Ряд исследований по изучению различных препаратов левотироксина (антитиреоидный препарат) с целью установить, являются ли они по факту биоэквивалентными и/или терапевтически эквивалентными, в результате закончился полемикой. По выводам одних исследователей, препараты, которые они исследовали были терапевтически эквивалентными, а другие исследователи напротив указывали на высокий уровень аномальных значений ТТГ у пациентов, которые были переведены с одного препарата на другой. При этом даже крупные Ассоциации по исследованию щитовидной железы, такие как Американская ассоциация щитовидной железы, Эндокринное Сообщество и Американская Ассоциация Клинических Эндокринологов, утверждают, что пациентам мог бы быть причинен медицинский вред, если бы они были вынуждены перейти от одного бренда к другому без соответствующего мониторинга и, если необходимо, корректировки дозы; они также предупреждают, что даже небольшие различия между препаратами могут иметь серьезные клинические последствия для щитовидной железы пациентов, например, быть причиной фибрилляции предсердий, остеопороза или неконтролируемой гиперхолестеринемии.

Основа доказательной медицины

Доказательная медицина не является новой наукой, а представляет собой новую технологию сбора, анализа и интерпретации научной информации. доказательственный медицина хельсинский декларация

Доказамтельная медицимна (англ. Evidence-based medicine -- медицина, основанная на доказательствах) -- это использование результатов лучших клинических исследований для выбора лечения конкретного пациента, это интеграция лучших научных доказательств с клиническим опытом и ожиданиями пациентов.

Термин «доказательная медицина» был предложен группой канадских учёных из Университета Мак-Мастера в 1990 году.

Хотя общепринятого определения термин пока не имеет, но стоящие за ним концепции быстро распространяются.

Доказательная медицина -- это не сборник теоретизированных догм, позволяющих, грубо говоря, условному интерну Лобанову лечить любого пациента, открыв нужную страницу соответствующего стандарта лечения. Доказательная медицина -- это, в первую очередь, искусство использовать собственные знания и врачебную интуицию, не скатываясь в то же время в излишний эмпиризм, а полагаясь на, безусловно, доказанные методы лечения заболеваний.

Западе она внедрена во все сферы медицинской деятельности -- от принципов общения с пациентами до стратегий диагностики и собственно лечения.

В основе доказательной медицины лежат клинические испытания, т.е. не в лабораторной пробирке или на белой мыши, а непосредственно на людях. Основополагающим документом, регламентирующим проведение клинических испытаний и обязательным для руководства всем ученым от медицины, является Хельсинкская декларация, принятая в 1964 году Всемирной медицинской ассоциацией. На основе этого документа создаются локальные правила проведения клинических испытаний во многих странах мира, включая и нашу.

Существуют общие принципы организации проведения клинических испытаний. Перечислим их:

1. Контролируемость - т.е. обязательное наличие контрольной группы, принимающей препарат сравнения или плацебо («пустышку») параллельно основной группе, которая принимает исследуемый препарат. Это нужно для того, чтобы исключить вариант самовнушения при лечении данным лекарственным средством. При этом различают:

o простое слепое исследование - когда его участник не знает, что конкретно он принимает: исследуемый препарат или плацебо;

o двойное слепое исследование - когда об этом не знает также и врач;

o тройное слепое исследование - когда эта информация скрыта, в том числе, и от руководителя исследования.

2. Рандомизированность - это значит, что в группу набираются однородные пациенты, которых впоследствии абсолютно случайным образом разделяют на экспериментальную и контрольную группы.

3. Обязательное соблюдение всех принципов и этических норм -представленных в Хельсинкской декларации.

Хельсинкская декларация

Английский эпидемиолог Арчи Кохран (Archie Cochrane) его можно назвать первопроходцем, ведь именно ему в 1972 году пришла в голову блестящая мысль провести инвентаризацию накопленной к тому времени медицинской информации и отделить, так сказать, зерна от плевел, то есть, методы и средства лечения с эффективностью, доказанной в рандомизированных исследованиях, от методов, эффективность которых подобным образом не подтверждалась. Он усовершенствовал технологию проведения мета-анализа, т.е. статистической обработки множества проведенных исследований, как будто бы это было одно большое исследование. В 1993 году, уже после смерти ученого, создается организация «Коxрановское сотрудничество» (Cochrane Collaboration).

Основная задача организации -- помощь медикам всего мира в объективном выборе клинически испытанного лекарственного средства или способа лечения. Это достигается путем постоянного поиска и систематизации сведений о проведенных рандомизированных контролируемых клинических исследованиях. Силами представителей организации «Кохрановское сотрудничество» была создана Кохрановская библиотека.

Кохрановская библиотека -- уникальный ресурс, гигантская база данных в области доказательной медицины. Так, в нее входят обобщенные обзоры рандомизированных клинических испытаний, отобранных в соответствии со строгими критериями. Проще говоря, далеко не каждое рандомизированное исследование признается достоверным и, соответственно, достойным включения в Кохрановскую библиотеку.

Хельсинкская декларация всемирной медицинской ассоциации

Принята на 18-ой Генеральной Ассамблее ВМА, Хельсинки, Финляндия, июнь 1964 г., изменения внесены:

на 29-ой Генеральной Ассамблее ВМА, Токио, Япония, октябрь 1975 г.

на 35-ой Генеральной Ассамблее ВМА, Венеция, Италия, октябрь 1983 г.

на 41-ой Генеральной Ассамблее ВМА, Гонконг, сентябрь 1989 г.

на 48-ой Генеральной Ассамблее ВМА, Сомерсет Вест, ЮАР, октябрь 1996 г.

на 52-ой Генеральной Ассамблее ВМА, Эдинбург, Шотландия, октябрь 2000 г.

на 53-ей Генеральной Ассамблее ВМА, Вашингтон, США, октябрь 2002 г. (добавлено разъяснение)

на 55-ой Генеральной Ассамблее ВМА, Токио, Япония, октябрь 2004 г. (добавлено разъяснение)

на 59-ой Генеральной Ассамблее ВМА, Сеул, Республика Корея, октябрь 2008 г.

на 64-ой Генеральной Ассамблее ВМА, Форталеза, Бразилия, октябрь 2013 г.

Всемирная Медицинская Ассоциация (ВМА) разработала Хельсинкскую Декларацию в качестве свода этических принципов проведения медицинских исследований с участием человека в качестве субъекта, в том числе исследований биологических материалов или данных, допускающих идентификацию лица, от которого они были получены.

В соответствии с полномочиями ВМА, Декларация адресована, прежде всего, врачам. ВМА призывает других лиц, вовлеченных в медицинские исследования с участием человека в качестве субъекта, следовать этим принципам.

Основные принципы

Женевская декларация ВМА определяет долг врача следующими словами: "Здоровье моего пациента будет моей главной заботой", а международный Кодекс медицинской этики гласит: "Врач при оказании медицинской помощи должен действовать в интересах пациента".

Долг врача - поддерживать и охранять здоровье, благополучие и права пациентов, в том числе тех, которые участвуют в медицинском исследовании. Знания и совесть врача должны быть направлены на служение этому долгу.

Прогресс медицины основан на научных исследованиях, которые, в конечном счете, должны включать исследования с участием людей в качестве субъектов.

Принципы доказательственной медицины

В основе доказательной медицины лежит проверка эффективности и безопасности методик диагностики, профилактики и лечения в клинических исследованиях. Под практикой доказательной медицины понимают использование данных, полученных из клинических исследований, в повседневной клинической работе врача.

Принципы доказательной медицины используются, прежде всего, в клинической практике, однако они применимы к любой области медицинской науки, включая профилактическую медицину, общественное здоровье, организацию здравоохранения. Однако при этом следует учитывать, что не все принципы доказательной медицины могут быть применимы в областях, не связанных с клинической практикой.

Какова причина появления доказательной медицины

1. Увеличение объема и доступа к научной информации.

2. Нехватка средств, связанная с ростом расходов на здравоохранение вследствие появления новых, как правило, дорогих методов лечения и лекарственных препаратов.

3. Возникает необходимость в выборе препаратов с высокой эффективностью и лучшей переносимостью.

4. Появление дженериков, лоббирование фармацевтических компаний еще более осложняют положение. В то же время приходится иметь в виду, что высокая стоимость препарата, длительность его применения не является гарантией его высокой эффективности.

D. Sackett et al (2000) так описывают основные причины широкого распространения доказательной медицины:

1. Повседневная необходимость в достоверной информации о методах диагностики, терапии, профилактики, оценки прогноза.

2. Неадекватность традиционных источников такой информации, потому что они устаревают к моменту их появления (учебники), нередко неправильные, так как основываются на мнении экспертов, не эффективные (дидактическое непрерывное медицинской образование), слишком большого объема и вариабельные по свой достоверности, чтобы быть использованными в клинической практике (медицинские журналы).

3. Расхождение между диагностическими возможностями и клиническим мышлением.

4. Наша неспособность позволить более нескольких секунд на пациента для нахождения необходимого доказательства или выделения более 0,5 часа в неделю для чтения и обучения.

А также и ее ограничения:

- необходимость приобретения новых знаний и умений в поиске и критической оценке доказательств;

- в клинических условиях занятые врачи ограничены во времени для применения этих знаний и в ресурсах, необходимых для доступа к доказательствам;

- доказательства, что доказательная медицина действительно «работает»,появились поздно и усваиваются медленно.

Уровни докозательственной медицины

В начале 1990-х годов была предложена рейтинговая система оценки клинических исследований, где с возрастанием порядкового номера доказательности качество клинических исследований снижается. Уровни принято обозначать римскими цифрами (I, II, III, IV) или буквами латинского алфавита (А, В, С, D). Цифры обозначают уровень доказательности результатов научных исследований. Буквы обозначают уровень доказательности принятых рекомендаций.

· Класс (уровень) I (A): большие двойные слепые плацебоконтролируемые исследования, а также данные, полученные при мета-анализе нескольких рандомизированных контролируемых исследований.

· Класс (уровень) II (B): небольшие рандомизированные контролируемые исследования, в которых статистические расчёты проводятся на ограниченном числе пациентов.

· Класс (уровень) III (C): нерандомизированные клинические исследования на ограниченном количестве пациентов.

· Класс (уровень) IV (D): выработка группой экспертов консенсуса по определённой проблеме.

Базы данных доказательной медицины

1. Evidence - based Medicine Reviews from Ovid Technologies (www.ovid.com.) содержит несколько электронных баз данных, включая и специализированные.

2. Cochrane Library (www.update-software.com.) содержит систематизированные обзоры исследований в области охраны здоровья.

3. Best Evidence (www.acronline.org) содержит отдельные исследования и систематизированные обзоры более 100 медицинских журналов, отличающихся высоким научным качеством и клинической значимостью.

4. Medline - самая большая в мире база данных фундаментальных и прикладных исследований. Основа для поиска специализированных баз данных.

GMP как элемент обеспечения качества, безопасности и эффективности лекарственных препаратов

С 1 января 2014 г. вступила в силу норма об обязательном соблюдении производителями лекарственных препаратов правил организации и контроля ЛС. Новые требования находятся в стадии разработки, идет интенсивная нормотворческая деятельность. При создании отечественной системы рекомендуется учитывать зарубежный опыт. В статье дан обзор системы надлежащей производственной практики Европейского союза.

Начало 2014 г. было ознаменовано долгожданным введением требования об обязательном соблюдении правил производства и контроля качества ЛС, что является очередным этапом в обеспечении высокого качества, безопасности и эффективности лекарственных препаратов, применяемых в РФ. Вступление в силу соответствующей нормы закона положило начало новому этапу обращения ЛС в нашей стране, приблизив его еще на один шаг к общемировой практике. В настоящей статье представлен обзор юридической и административной практики ЕС, который характеризует то, что предстоит сделать в будущем, чтобы это требование заработало в полную силу и надежно служило интересам российского общества.

Определение

Под надлежащей производственной практикой понимается часть системы обеспечения качества, направленная на обеспечение однородного производства и контроля препаратов согласно стандартам качества, соответствующим целевому назначению этих препаратов.

Цель и задачи

Цель надлежащей производственной практики -- обеспечить однородный, постоянный процесс производства и его контроль, позволяющие получать фармацевтические субстанции, готовые препараты, промежуточные продукты, вспомогательные вещества и другие материалы, используемые в производстве лекарственных препаратов, такого качества, которое соответствует заданным стандартам.

Сами стандарты являются производными от некоторого процесса, который и приводит к созданию таких стандартов, т. е. они вторичны. Это классический пример зависимости качества лекарственного препарата от его безопасности и эффективности.

Стандарты задаются в ходе разработки лекарственных препаратов путем проведения фармацевтических, доклинических и клинических исследований, в рамках которых выбираются оптимальные показатели качества фармацевтической субстанции и готового препарата, обеспечивающие наибольшую безопасность и эффективность лекарственного препарата при заданных показаниях к применению, лекарственной форме, дозировке, пути введения, режиме дозирования и длительности применения.

Некоторые стандарты, казалось бы, являются сугубо фармацевтическими, например правила стерилизации, проведения определенных аналитических испытаний (формольное титрование и др.), однако в основе валидации этих стандартов также лежали методы проверки на живых системах, в т. ч. на человеке.

Задача надлежащей производственной практики -- разработка и соблюдение правил, позволяющих однородно и на постоянной основе производить лекарственные препараты заданного качества при непрерывном их совершенствовании, учитывающем научный и технический прогресс.

Нормативно-правовая база

Нормативно-правовая база, регулирующая надлежащую производственную практику, включает юридические и научные аспекты. В РФ юридические аспекты, узаконивающие надлежащую производственную практику, а также регулирующие производство лекарственных препаратов в целом, содержатся в ст. 45 федерального закона от 12.04.2010 №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (далее -- Закон); совокупный объем регулирующих норм пока не превышает одной страницы, но в будущем он, несомненно, увеличится. Импорт (называемый в отечественном законодательстве ввозом на территорию РФ) ЛС, тесно связанный с правилами их производства и контроля качества, пока также достаточно слабо урегулирован, но надвигающаяся активизация регулирования этой сферы также очевидна.

Научные же аспекты производства приводятся в приказе Минпромторга России от 14 июня 2013 г. №916 «Об утверждении правил организации производства и контроля качества лекарственных средств» ; правила эти являются почти дословным переводом европейских руководств по надлежащей производственной практике с заменой некоторых терминов отечественными эквивалентами. Это соответствует задачам, отраженным в Стратегии развития фармацевтической промышленности Российской Федерации на период до 2020 года (Фарма-2020).

В основу отечественных правил надлежащей производственной практики положена научная модель GMP, принятая в ЕС, юридические основы производства и импорта которого установлены Директивой 2001/83/EC Европейского парламента и Совета от 6 ноября 2001 г. о кодексе Сообщества о лекарственных препаратах для медицинского применения (производство, импорт и дистрибуция лекарственных препаратов для медицинского применения регламентируются 46 статьями упомянутой директивы). Кроме того, производство и импорт исследуемых лекарственных препаратов для медицинского применения, т. е. не зарегистрированных и применяемых в рамках клинической разработки, регламентируются Директивой 2001/20/EC Европейского парламента и Совета от 4 апреля 2001 г. о согласовании законов, норм и административных положений стран-членов по введению надлежащей клинической практики при проведении клинических исследований лекарственных препаратов для медицинского применения.

В развитие норм, указанных в директивах 2001/83/EC и 2001/20/EC, и на основании их прямого требования (абз. 1 ст. 47 и ч. 1 ст. 13 соответственно) была принята Директива Комиссии 2003/94/EC от 8 октября 2003 г., закладывающая принципы и руководства надлежащей производственной практики в отношении лекарственных препаратов для медицинского применения и исследуемых лекарственных препаратов для медицинского применения.

Юридические требования

Основные различия между надлежащей практикой ЕС и соответствующими правилами России заключаются в том, что в ЕС все аспекты, так или иначе затрагивающие производство лекарственных препаратов, очень подробно урегулированы на высшем законодательном уровне. Это представляется уместным, поскольку от качества, безопасности и эффективности лекарственных препаратов зависит жизнь и благополучие миллионов людей. Наличие однозначного и понятного юридического оформления требований к соблюдению научных принципов и руководств по надлежащей производственной практике снимает множество вопросов, которые так часто возникают в отечественной сфере обращения ЛС в связи с недостаточной правовой регламентацией действий тех или иных субъектов права. Вместе с тем очевидно, что в России в настоящее время имеется положительная тенденция в регулировании этой области.

Итак, законодательством ЕС предъявляются четкие требования к лицензированию производства и импорта (в т. ч. подробное описание процессуальных норм, связанных с лицензированием), а также к постоянному и непрерывному соблюдению требований к условиям лицензирования (до тех пор, пока продолжается операционная деятельность) (ст. 40--45 Директивы 2001/83/EC).

Очень важно, что на производителя налагается обязанность сотрудничать исключительно с поставщиками и подрядчиками, работающими в соответствии с принципами и правилами надлежащей производственной практики (при этом такие производители и подрядчики должны быть занесены в специальный реестр уполномоченного органа), а также информировать уполномоченные органы о любых подозрениях на фальсификацию продукции (ст. 46 Директивы 2001/83/EC).

Предъявляются специальные требования к упаковке и маркировке, направленные на борьбу с фальсификацией (ст. 47).

Вводится институт квалифицированных (физических) лиц, берущих на себя юридическую (вплоть до уголовной) ответственность за качество выпускаемой и импортируемой продукции и соответствие ее условиям регистрации. Поскольку опыт и навыки таких лиц играют решающую роль в подтверждении качества, устанавливаются жесткие законодательные требования к их квалификации. Исполнение обязанностей квалифицированным лицом регулируется не только трудовыми правоотношениями с работодателем (производителем), они также являются объектом административного регулирования со стороны уполномоченного органа (ст. 48--52 Директивы 2001/83/EC).

Кроме того, уполномоченный орган наделяется достаточно большими правами (в т. ч. правом налагать санкции), позволяющими ему отслеживать всестороннее соблюдение производителями всех законодательных требований, что обеспечивает надежную охрану общественного здоровья.

Научная основа

Научной основой принципов и правил надлежащей производственной практики в ЕС служит свод руководств, а также приложения к ним, подробно регламентирующие все технические и документационные требования к производству лекарственных препаратов для медицинского применения . Эти руководства, несмотря на то что в них содержатся научные требования, являются юридически обязывающими, поскольку напрямую упоминаются в высших законодательных актах ЕС. Обязанность написания этих документов возложена на Европейскую комиссию (ЕК). Важной особенностью, характерной для всего законодательства ЕС, регулирующего научные и технические сферы экономической деятельности, включая обращение ЛС, является правовое закрепление необходимости обновления научных и технических требований в соответствии с текущими достижениями научно-технического прогресса. Субъектом права, осуществляющим подобную адаптацию, как правило, является ЕК. Юридическим инструментом, позволяющим контролировать подобный «маневр» и не допускающим злоупотребления правом со стороны ЕК (без ненужного привлечения высших законодательных и представительных органов ЕС), является Постановление (EU) №182/2011 . Подобная система позволяет своевременно реагировать на вызовы нашего быстроменяющегося мира. К примеру, уже после того, как были переведены и утверждены Минпромторгом России отечественные правила, ЕК пересмотрела часть руководств, а в отношении другой части запустила процедуру пересмотра.

Признание и взаимное признание

Ни одна страна мира, в силу различных причин, не может всецело обеспечить себя всеми лекарственными препаратами, необходимыми для удовлетворения нужд здравоохранения. В связи с этим каждой стране приходится сотрудничать с другими субъектами международного права для получения необходимых исходных материалов, сырья, промежуточных продуктов, вспомогательных веществ, фармацевтических субстанций или готовых препаратов.

Одним из условий соблюдения принципов и правил надлежащей производственной практики является проведение регулярных (не реже одного раза в 3 года) инспекций уполномоченным органом страны. Вместе с тем очевидно, что ни одна организация не способна справиться с таким количеством объектов, подлежащих проверке. В связи с этим за рубежом, в т. ч. и в ЕС, развита практика признания и взаимного признания одной страной соответствия производства другой страны принципам и руководствам надлежащей производственной практики.

Так, по запросу страны, не являющейся страной-членом ЕС, ЕК оценивает, позволяют ли регуляторная система такой страны, применяемая в отношении экспортируемых в ЕС фармацевтических субстанций, и существующий контроль и меры государственного принуждения к соблюдению требований обеспечить уровень защиты общественного здоровья, эквивалентный таковому в ЕС. Если оценка подтверждает такую эквивалентность, ЕК принимает решение о включении этой страны в специальный перечень. Оценка выражается в обзоре соответствующей документации, и если не достигнуты договоренности между Союзом и экспортирующей страной, позволяющие удостовериться, что производитель лекарственного препарата применяет стандарты надлежащей производственной практики, по меньшей мере эквивалентные установленным в ЕС, а также, что в экспортирующей стране каждая промышленная серия проходит полный качественный и количественный анализ, по меньшей мере всех фармацевтических субстанций, и все прочие испытания и проверки, необходимые для обеспечения качества лекарственных препаратов в соответствии с требованиями к регистрации, то такая оценка включает обзор регуляторной системы этой страны на месте и при необходимости проведение экспериментальных инспекций одной или более производственных площадок фармацевтических субстанций этой страны. При оценке особое внимание уделяется:

(a) правилам надлежащей производственной практики страны;

(b) регулярности инспекций с целью проверки соблюдения надлежащей производственной практики;

(c) эффективности принудительных мер по соблюдению надлежащей производственной практики;

(d) регулярности и быстроте предоставления сведений страной, не входящей в ЕС, о нарушающих производителях фармацевтических субстанций.

Порядок оценки регуляторной системы стран, не являющихся членами ЕС, со стороны ЕК приведен в Реализационном решении Комиссии 2013/51/EU.

Кроме того, при наличии договоренностей между ЕС и экспортирующей страной квалифицированное лицо производителя вправе не проводить сплошной контроль импортируемой продукции, если зарубежный производитель лекарственного препарата применяет стандарты надлежащей производственной практики, по меньшей мере эквивалентные установленным в ЕС, и имеется подтверждение, что в экспортирующей стране осуществляется надлежащий контроль качества.

В России на сегодняшний день меры по признанию и взаимному признанию зарубежных принципов и правил надлежащей производственной практики пока не приняты, что может существенно затруднить воплощение нормы о необходимости соблюдения правил организации производства и контроля качества ЛС.

Инспекции и инспектораты

Инспекция -- это выездная оценка производственных объектов в целях выяснения, соблюдаются ли на них принципы и руководства надлежащей производственной практики . Иными словами, инспекция -- это метод обеспечения соблюдения законных требований путем проведения проверки деятельности производителя на месте с привлечением представителей уполномоченного органа в сфере обращения ЛС.

В России инспекторат GMP, под которым понимается национальный орган, ответственный за координацию и проведение инспекций GMP, включая инспекции производителей и дистрибьюторов лекарственных препаратов, пока не создан; соответствующие юридические полномочия, кадровые ресурсы и материально-техническая база (т. е. необходимая инфраструктура для такого рода деятельности) находятся на этапе подготовки.

Мы считаем, что здесь следует воспользоваться опытом ЕС, где эти вопросы достаточно подробно освещены в фармацевтическом законодательстве. Согласно законодательству ЕС, как производители, находящиеся в Союзе или странах, не входящих в ЕС, так и оптовые дистрибьюторы, распространяющие лекарственные препараты для медицинского применения на территории ЕС, подлежат регулярным инспекциям.

Уполномоченные органы стран-членов имеют систему надзора, предусматривающую проведение инспекций с необходимой частотой помещений производителей, импортеров или дистрибьюторов фармацевтических субстанций, расположенных на их территории, и эффективный последующий их контроль [13 ]. Важно подчеркнуть, что частота инспекций определяется не только общими требованиями (не реже 1 раза в 3 года), но и особенностями самого производства -- чем выше риск несоблюдения (по любым причинам, как объективным, так и субъективным) правил и руководств соответствующих практик, тем выше частота инспекций.

Всякий раз, когда уполномоченный орган сочтет, что имеются основания подозревать несоблюдение законных требований, включая принципы и руководства надлежащей производственной практики и надлежащих дистрибьюторских практик, он вправе провести инспекции помещений производителей и дистрибьюторов фармацевтических субстанций, находящихся в странах, не являющихся членами ЕС, а также производителей или импортеров вспомогательных веществ.

Помимо инспекций по требованию уполномоченного органа отдельной страны-члена, инспекции могут также проводиться в Союзе и странах, в него не входящих, по запросу любой страны -- члена ЕС, ЕК или Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA). Кроме того, инспекции могут проводиться в помещениях владельцев регистрационных удостоверений. По специальному запросу производителя уполномоченный орган заинтересованной страны-члена вправе проводить инспекции производителей исходных материалов.

При этом представители уполномоченного органа, проводящие инспекции (инспекторы), наделяются следующими правами:

* инспектировать производство и коммерческие предприятия производителей лекарственных препаратов, фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ, а также любые лаборатории, привлеченные владельцем лицензии на производство, в целях проведения проверок;

* забирать образцы, в т. ч. в целях проведения независимых испытаний официальной лабораторией по контролю лекарственных средств или лабораторией, выбранной страной-членом для этих целей;

* проверять любые документы, относящиеся к объекту инспекции.

Методической базой проведения инспекций (включая термины и определения, описание процедур, обучение, формы проверки, формы сертификатов, уведомления, разрешения и оповещения и т. д.) служит Сборник процедур Сообщества по инспекциям и обмену информацией, составляемый совместно ЕК и EMA и регулярно обновляемый (на сегодняшний день содержит 221 страницу). По итогам проверки принимается решение о выдаче сертификата или необходимости приведения условий производства в соответствие принципам и правилам надлежащей производственной практики. В последнем случае, в зависимости от тяжести нарушений, может последовать остановка производственного процесса и (или) изъятие лекарственного препарата (иного материала) из оборота.

Обмен информацией

Важным звеном в системе регулирования обращения ЛС в целом и в области обеспечения соблюдения принципов и руководств надлежащей производственной практики является широкий обмен информацией между субъектами права, и в первую очередь между уполномоченными органами. Такая система позволяет быстро получать сведения о соответствии производителей законным требованиям, оповещать общественность, других производителей, уполномоченные органы о нарушениях, браке, приостановлении или прекращении лицензий, сроках наступления очередных проверок и т. п.

...