Кислотозависимые заболевания верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Медикаментозная коррекция секреторных расстройств

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Кислотозависимые заболевания верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Медикаментозная коррекция секреторных расстройств

А.В. Калинин

Язвенная болезнь (ЯБ), прежде всего дуоденальной локализации, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), функциональная диспепсия (ФД) язвенноподобного типа, симптоматические эндокринные язвы (синдром Золлингера-Эллисона, язвы при гиперпаратиреозе) являются кислотозависимыми заболеваниями, поскольку их объединяет общее патогенетическое звено - кислотная агрессия желудочного сока, и в основе их лечения лежит антисекреторная терапия (рис. 1).

Рис. 1. Кислотная агрессия и патология верхних отделов желудочно-кишечного тракта

Роль соляной кислоты в патогенезе кислотозависимых заболеваний

Язвенная болезнь. Решающим звеном в патогенезе ЯБ считается дисбаланс между факторами "агрессии" и факторами "защиты" слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки (рис. 2). Важное место в ульцерогенезе отводится усилению воздействия агрессивного фактора, связанного с увеличением продукции соляной кислоты [2].

Рис. 2. Основные патогенетические звенья язвообразования

Избыточная продукция соляной кислоты при ЯБ, с одной стороны, генетически детерминирована (увеличение массы обкладочных клеток, повышенное высвобождение гастрина в ответ на прием пищи), с другой стороны, связана с нарушением нейроэндокринной регуляции (усилением вагусного влияния, гиперплазией и гиперфункцией G-, ECL-клеток, продуцирующих гастрин и гистамин).

В настоящее время большое значение в патогенезе ЯБ, особенно дуоденальной язвы, придается инфекционному агенту - Helicobacter pylori. Роль Н. pylori в развитии ЯБ двоякая: в процессе жизнедеятельности, образуя аммиак из мочевины, эти микроорганизмы постоянно защелачивают антральный отдел желудка, что приводит к гиперсекреции гастрина, постоянной стимуляции обкладочных клеток и гиперпродукции HCl, вместе с тем ряд штаммов Н. pylori выделяют цитотоксины, повреждающие слизистую оболочку. Все это приводит к развитию антрального гастрита (гастрита типа В), желудочной метаплазии дуоденального эпителия, миграции Н. pylori в дуоденум, к дуодениту, а при наличии наследственной предрасположенности - к ЯБ (рис. 3).

Рис. 3. Предположительная роль H. pylori в развитии дуоденальной язвы

эндокринный симптоматический язва кислота

Эндокринные симптоматические язвы. При симптоматических гастродуоденальных язвах один или группа патогенетических факторов, нарушающих равновесие между факторами агрессии и защиты слизистой оболочки (см. рис. 2), становятся ведущими в ульцерогенезе. Причиной эндокринных симптоматических язв, к которым относят язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки при синдроме Золлингера-Эллисона и гиперпаратиреозе, является резкая гиперпродукция соляной кислоты [3].

Гастринома, синдром Золлингера-Эллисона. В 1955 г. на заседании Американской хирургической ассоциации H. Zollinger и E. Ellison сделали сообщение о двух больных с рецидивирующими дуоденальными пептическими язвами, выраженной гиперсекрецией HCl и островково-клеточной опухолью поджелудочной железы. Эта триада признаков стала носить их имя - синдром Золлингера-Эллисона (СЗЭ). В дальнейшем было показано, что в сыворотке крови этих больных, а также в опухолевой ткани содержатся большие количества гастрина.

Основным клиническим проявлением заболевания являются упорно протекающие и плохо поддающиеся обычной терапии дуоденальные язвы. Решающая роль в образовании гастродуоденальных язв при СЗЭ принадлежит резкой гиперпродукции HCl, обусловленной повышенной выработкой гастрина. С попаданием в тощую кишку значительного количества кислого содержимого с последующим усилением моторики тонкой кишки связана и диарея, которая наблюдается, по данным различных авторов, у 30-65% больных. Причем у 7-18% пациентов поносы могут служить единственным проявлением заболевания.

Гастродуоденальные язвы при гиперпаратиреозе. Гастродуоденальные язвы у больных с первичным гиперпаратиреозом встречаются в 10 раз чаще, чем язвенная болезнь среди остального населения. Язвы обычно бывают хроническими, локализуются в луковице двенадцатиперстной кишки, отличаются упорным течением.

Язвообразование при гиперпаратиреозе объясняется увеличением продукции HCl и повышением моторной функции желудка в ответ на гиперкальциемию, отрицательное действие на слизистую оболочку оказывает и сам паратгормон.

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. В развитых странах мира наблюдается отчетливая тенденция к снижению частоты ЯБ и увеличению числа больных ГЭРБ, что дало основание выдвинуть на 6-й Объединенной гастроэнтерологической неделе (Бирмингем, 1997) положение - "ХХ век - век язвенной болезни, ХХI век - век гастроэзофагеальной рефлюксной болезни".

Значение ГЭРБ определяется не только ее распространенностью, но и утяжелением течения: увеличением числа осложненных форм (язвы, стриктуры пищевода), развитием пищевода Баррета как предракового состояния, внепищеводными проявлениями заболевания.

Патогенез ГЭРБ сложный (рис. 4). Наряду с нарушениями моторики пищевода и желудка, снижением функции антирефлюксного барьера и резистентности слизистой оболочки пищевода существенным патогенетическим фактором ГЭРБ является заброс в пищевод кислого содержимого желудка и задержка эвакуации рефлюктата. Нормальные показатели рН в пищеводе 5,5-7,0. Общая продолжительность снижения в пищеводе рН>4 в течение суток в целом не должна превышать 1 ч - 5% времени суток. При ГЭРБ общее время снижения внутрипищеводного рН в течение суток составляет от 4 до 14,5 ч - 25-60% времени суток [1].

Рис. 4. Патогенез гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

Функциональная диспепсия. Согласно определению Римского комитета (1999), под ФД понимают периодическую в течение года (общей сложностью не менее 12 нед) боль и дискомфорт в верхних отделах живота при отсутствии каких-либо клинических, биохимических, эндоскопических или ультрасонографических признаков известных органических болезней, которыми можно объяснить симптомы. Функциональная диспепсия делится на язвенноподобную и дисмоторную формы.

Соляная кислота может играть определенную роль в патогенезе язвенноподобной формы ФД. Хотя уровень секреции HCl у больных данной формой заболевания по сравнению со здоровыми не повышен, возможно, в этом случае имеется гиперчувствительность слизистой оболочки желудка к HCl. В пользу роли соляной кислоты при язвенноподобной форме ФД свидетельствует эффективность антисекреторных препаратов при ее лечении [6].

Медикаментозная коррекция секреторных нарушений при кислотозависимых заболеваниях

Исходя из важного общего патогенетического механизма (повреждающее действие соляной кислоты на слизистую оболочку верхних отделов желудочно-кишечного тракта), ведущее место в лечении кислотозависимых заболеваний играют антациды и антисекреторные препараты.

Антациды широко используются в комплексной терапии ЯБ. Они способствуют нейтрализации соляной кислоты, адсорбции пепсина, тормозят ретродиффузию водорастворимых ионов, купируют пилороспазм. Антациды подразделяются на растворимые и нерастворимые. К первым относят гидрокарбонат натрия, карбонат кальция и окись магния, ко вторым - гидроокись алюминия, фосфат алюминия, гидроокись магния, трисиликат магния.

Требования, которые предъявляются к современным антацидам:

1. Хорошая способность к связыванию соляной кислоты и высокая адсорбирующая способность для желчных кислот, лизолецитина и пепсина.

2. Отсутствие феномена обратного толчка секреции соляной кислоты, как, например, у антацидов, содержащих кальций.

3. Незначительные побочные действия на минеральный обмен, желудочно-кишечную моторику и рН мочи.

4. По возможности минимальная энтеральная абсорбция ионов алюминия и магния.

5. Отсутствие газообразования.

6. Быстрое начало и значительная продолжительность действия.

7. Стабильность хранения и отсутствие старения.

8. Хороший вкус и готовность пациента к лечению.

В настоящее время отдается предпочтение невсасывающимся антацидам. Наиболее широко применяются маалокс, содержащий гидроокись алюминия и магния, и фосфалюгель, в состав которого входит фосфат алюминия.

Антациды целесообразно назначать через 1-1,5 ч после еды 3-4 раза в день и перед сном.

Антисекреторные препараты. Чтобы понять механизм действия антисекреторных препаратов, необходимо знать, как работает париетальная клетка (рис. 5). Париетальная клетка представляет собой поляризованную структуру, на базолатеральной мембране которой имеется группа рецепторов, обеспечивающая последующие метаболические изменения в клетке под влиянием молекул ацетилхолина, гастрина, гистамина или за счет проникновения в клетку ионов кальция. Стимуляция рецепторных молекул базолатеральной мембраны с помощью сигнальных внеклеточных молекул завершается, в конечном счете, продукцией иона водорода и окончательным функциональным ответом - секрецией соляной кислоты. Внутри париетальной клетки ацетилхолин и гастрин стимулируют образование группы вторичных сигнальных молекул (инозитол-3-фосфат, диацилглицерол, кальций), а гистамин действует через молекулу циклического аденозинмонофосфата. Продукция кислоты осуществляется протонной помпой - Н+К+-АТФазой. Это энергозависимый (АТФ-зависимый) ионный насос, который переносит ион водорода в просвет желудочной железы, а ион калия - в париетальную клетку. Молекулы Н+К+-АТФазы в клетках находятся в несекретирующем состоянии и диффузно распределены в цитоплазме. В процессе подготовки к секреции молекулы Н+К+-АТФазы перемещаются на поверхность секреторных канальцев, встраиваются в их мембраны и начинают переносить ион водорода из клетки в просвет железы, а ион калия во внутриклеточное пространство за счет энергии АТФ [2].

Рис. 5. Регуляция секреции соляной кислоты и место приложения действия блокаторов секреции и антацидов: М1R и M2R - рецепторы ацетилхолина; GR - рецепторы гастрина; H2R - рецепторы гистамина; PP - протонная помпа; ВСС - блокатор Са2+-рецепторов

Антисекреторные препараты занимают одно из основных мест в лечении ЯБ. К ним относятся периферические М-холинолитики, блокаторы Н2-рецепторов, ингибиторы протонной помпы (ИПП).

Периферические М-холинолитики, как неселективные (атропин сульфат, метацин, платифиллин гидротартрат), так и селективные (пирензепин, гастроцепин), длительное время использовавшиеся для лечения кислотозависимых заболеваний, в последние годы отходят на задний план. Их антисекреторный эффект невелик, действие непродолжительно, и нередко они (особенно неселективные холинолитики) вызывают побочные реакции (сухость во рту, тахикардию, запоры, нарушение мочеиспускания, повышение внутриглазного давления и др.)

Более мощным антисекреторным действием обладают блокаторы Н2-рецепторов - ранитидин или фамотидин (квамател). Эти препараты используются в лечении ЯБ свыше 20 лет и достаточно хорошо изучены. Их применение существенно повлияло на течение ЯБ: увеличился процент рубцевания язв, сократились сроки лечения, уменьшилось число оперативных вмешательств по поводу ЯБ и ее осложнений. Блокаторы Н2-рецепторов широко используются при лечении язвенноподобной формы ФД, однако при ГЭРБ, особенно при наличии рефлюкс-эзофагита II степени и выше, они недостаточно эффективны.

Ранитидин назначают однократно на ночь в суточной дозе 300 мг или по 150 мг 2 раза в день, фамотидин - однократно в дозе 40 мг на ночь или по 20 мг 2 раза в день. Лечение блокаторами Н2-рецепторов должно быть достаточно продолжительным с постепенным снижением дозы препарата для исключения синдрома отмены, проявляющегося резким повышением желудочного кислотовыделения.

При неотложных состояниях (кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, профилактика эрозивно-язвенных гастродуоденальных кровотечений после обширных оперативных вмешательств, тяжелых травм, ранений, ожогов) блокаторы Н2-рецепторов можно вводить парентерально. Внутривенное введение 20 мг фамотидина повышает интрагастральный рН до 7, т. е. достигается нейтральный уровень, необходимый для остановки кровотечения и профилактики повторных геморрагий. После остановки кровотечения можно продолжить прием препарата в таблетках по 20 мг 2 раза в день.

Ингибиторы протонной помпы, представителями которых являются омепразол, ланзопразол, рабепразол (париет), оказывают высокоселективное тормозящее влияние на кислотообразующую функцию желудка. ИПП действуют не на рецепторный аппарат париетальной клетки, а на внутриклеточный фермент Н+К+-АТФазу, блокируя работу протонной помпы и, следовательно, продукцию соляной кислоты. По антисекреторному эффекту ИПП превосходят Н2-блокаторы.

Доза широко используемого ИПП омепразола: по 20 мг 2 раза в сутки или 40 мг в вечерние часы. Суточная доза нового более активного блокатора протонной помпы рабепразола вдвое меньше - 20 мг.

Противокислотную терапию следует назначать, учитывая особенности заболевания.

Антисекреторная терапия дает положительный результат только при язвенноподобном варианте функционального расстройства желудка и неэффективна при дисмоторном варианте [4]. Успех лечения эндокринных симптоматических язв зависит от того, удается ли выявить гормонально-активную опухоль и радикально ее удалить. В настоящее время расширились возможности консервативного лечения эндокринных язв. Предлагается многомесячное лечение ИПП в больших дозах или их комбинацией с Н2-блокаторами (омепразол 40-60 мг утром, фамотидин 40 мг на ночь). При резистентности гастродуоденальных язв к консервативному лечению и невозможности удалить опухолевый узел проводится гастрэктомия [3].

Положительная роль эрадикации Н. pylori как фактора, влияющего на продукцию соляной кислоты, доказана у больных ЯБ; при ФД противомикробная терапия существенно не сказывается на течении заболевания. В литературе имеются сообщения о том, что эрадикация Н. pylori приводит к учащению и утяжелению ГЭРБ. Поэтому без-условной противогеликобактерной терапии подлежат только больные ЯБ при подтверждении у них Н. pylori.

Заживление дефекта слизистой оболочки при язве двенадцатиперстной кишки в среднем происходит за 3-4 нед, язве желудка - 4-6 нед, эрозии пищевода - 8-12 нед при условии, что в пищеводе рН >4 удается поддерживать в течение суток 16-20 ч, а в желудке >3 - не менее 18 ч.

Как видно из приведенных данных, наиболее продолжительное лечение требуется при рефлюкс-эзофагите II-III степени, а для достижения эффекта нередко приходится назначать повышенные дозы антисекреторных препаратов. Терапия ГЭРБ в зависимости от степени выраженности рефлюкс-эзофагита

При терапии больных ГЭРБ следует учитывать степень выраженности рефлюкс-эзофагита и активность наиболее часто используемых антисекреторных средств.

По результатам эндоскопического исследования принято выделять пять степеней рефлюкс-эзофагита - от 0, при которой признаки эзофагита отсутствуют, до наиболее тяжелой IV, осложненной язвой, стриктурами, развитием пищевода Баррета (табл. 1).

Таблица 1. Классификация рефлюкс-эзофагита по Savary-Miller (1978) в модификации Carisson и соавт. (1996)

Лекарственные препараты по активности антисекреторного действия принято разделять на четыре ступени (табл. 2). Выбор ступени, с которой начинают лечение, зависит от степени выраженности рефлюкс-эзофагита. Затем, в зависимости от полученного эффекта, активность терапии ступенчато повышают ("step up") или понижают ("step down"). Ступечатое понижение осуществляется для того, чтобы под контролем исчезновения симптомов выбрать наиболее экономически оправданную терапию у больных с рефлюкс-эзофагитом II-III степени. Тактика ступенчатого повышения активности препаратов, начиная от Н2-блокаторов и прокинетиков (мотилиум, цизаприд) до ИПП, под контролем исчезновения симптомов обычно используется при эндоскопически негативном рефлюксе.

Таблица 2. Иерархия эффективности первичной лекарственной терапии при рефлюкс-эзофагите

В настоящее время разработана еще одна схема поэтапного лечения в зависимости от степени выраженности рефлюкс-эзофагита [9]. Согласно этой схеме, уже при 0 и I степени рефлюкс-эзофагита рекомендуется начинать лечение с полной дозы ИПП, хотя и допускается применение Н2-блокаторов и прокинетиков. Лечение назначают на 2-4 нед. Если эффект не получен, терапию в полной дозе ИПП продолжают еще 1-2 нед (рис. 6).

Рис. 6. Пути начального лечения больных с эндоскопически негативными или с легкими (I-II) степенями рефлюкс-эзофагита

При клинической ремиссии переходят на поддерживающую терапию (рис. 7). Если симптомы сохраняются, проводят контрольную эндоскопию и суточную рН-метрию и пересматривают диагноз или лечебную тактику.

Рис. 7. Основные пути ведения больных при успешной начальной лекарственной терапии

Принципы ведения больных с тяжелыми рефлюкс-эзофагитами представлена на рис. 8. При отсутствии эффекта от консервативного лечения у этой категории больных нередко приходится ставить вопрос о проведении антирефлюксного хирургического вмешательства.

Рис. 8. Пути лечения больных с выраженным рефлюкс-эзофагитом (II-III степени)

Однако почти у 1/3 больных с рефлюкс-эзофагитом II-III степени для получения терапевтического эффекта необходимо использовать дозы омепразола, значительно превышающие стандартные терапевтические (до 140 мг в сутки).

Существует несколько путей повышения эффективности ингибирования секреции соляной кислоты:

· увеличение доз ИПП;

· комбинация ИПП с приемом блокаторов Н2-рецепторов;

· разработка новых ИПП.

В последние годы в клинической практике стали широко использовать новый ингибитор протонной помпы - рабепразол (париет, фирма "Янссен-Силаг"), антисекреторное действие которого наступает быстро и является более стойким и выраженным по сравнению с омепразолом.

Экспериментальными и клиническими испытаниями установлено, что в 1-й день лечения уровень продукции соляной кислоты после приема париета оказался достоверно ниже, чем после приема омепразола. Средние показатели внутрижелудочного рН и продолжительность времени, в течение которого рН в желудке удерживался на уровне >3, были также достоверно выше при приеме париета, чем при приеме омепразола. Благодаря этим свойствам уже в 1-й день приема париета уменьшаются или полностью исчезают такие проявления заболевания, как изжога, болевой синдром [4, 12].

Клинические испытания подтвердили высокую эффективность париета. Так, результаты многоцентровых сравнительных исследований применения париета и плацебо у больных эрозивным эзофагитом показали, что частота заживления эрозий пищевода после приема париета в течение 8 нед была значительно выше (84-93%), чем после приема плацебо [7]. Многоцентровыми двойными слепыми исследованиями сравнительной эффективности париета и омепразола при эрозивном эзофагите, язвах желудка и двенадцатиперстной кишки установлено, что оба препарата способствуют достаточно быстрому заживлению дефектов слизистой оболочки [8, 10]. Париет имеет несомненные преимущества при лечении эрозивного рефлюкс-эзофагита, поскольку для получения терапевтического эффекта достаточно использовать меньшие дозы (20-40 мг в сутки), а клинические проявления купируются уже в 1-й день лечения [4].

Таким образом, можно выделить большую группу заболеваний, важным патогенетическим звеном которых является воздействие кислого желудочного содержимого на слизистую оболочку верхних отделов желудочно-кишечного тракта. К кислотозависимым заболеваниям относят язвенную болезнь, симптоматические эндокринные язвы, функциональную диспепсию язвенноподобного типа, гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь, в терапии которых необходимо использовать антациды и антисекреторные препараты.

Ингибиторы протонной помпы являются наиболее активными антисекреторными препаратами. Особенно важно подавить кислую желудочную секрецию при лечении больных ГЭРБ с рефлюкс-эзофагитом II-III степени. Париет в этих случаях имеет несомненные преимущества перед другими ингибиторами протонной помпы.

Список литературы

1. Абидин З.У., Ивашкин В.Т., Шептулин А.А. и др. Роль 24-часового мониторирования внутрипищеводного рН в диагностике гастроэзофагеального рефлюкса и оценке эффективности лечения // Клин. мед. - 1999. - № 7. - С. 39-42.

2. Ивашкин В.Т., Миносян Г.А., Уголев А.М. Теория функциональных блоков и проблемы клинической медицины. - Л.: Наука, 1990. - 303 с.

3. Уголев А.М., Радбиль О.С. Гормоны пищеварительной системы. - М.: Наука, 1995. - 283 с.

4. Шептулин А.А. Париет - новый блокатор протонного насоса // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2000. - № 3. - С. 12-16.

5. Bell N.J.V., Burget D., Howden C.W. et al. Appropriate acid suppression for the management of gastroesophageal reflux disease // Digestion. - 1992. -Vol. 51, suppl. - P. 59-67.

6. Coffin B., Azpiroz F., Andersen L.P. et al. Selective gastric hypersensitivity and reflex hyperactivity in functional dyspepsia // Gastroenterology. - 1994. - Vol. 107. P. 1345-1351.

7. Could M.L., Enas N., Humphries T.J., Bassion S. Results of three placebo-controlled dose-response clinical trials in duodenal ulcer, gastric ulcer and gastroesophageal reflux disease (GERD) // Dig. Dis. Sci. - 1998. - Vol. 43. - P. 993-1000.

8. Dekkers C.P., Beker J.A., Thjodleifsson B. et al. Comparison of rabeprasole 20 mg vs. omeprasole 20 mg in the treatment of active gastric ulcer: a European multicentre study // Aliment. Pharmacol. Ther. - 1998. - Vol. 12. - P. 789-795.

9. Dent J., Brun J., Fendrick A.M. et al. An evidence-based appraisal of reflux disease management - the Genval Workshop Report // Gut. - 1999. - Vol. 44, suppl. 2. - P. S1-16.

Размещено на Allbest.ru