Антациды: востребованы ли они в эру ингибиторов протонной помпы?

Размещено на http://www.allbest.ru/

Антациды: востребованы ли они в эру ингибиторов протонной помпы?

Симаненков В.И.,

Тихонов С.В.,

Лищук Н.Б.

Вступление

Актуальной проблемой современной гастроэнтерологии, безусловно, являются кислотозависимые заболевания (КЗЗ) - группа нозологий, в патогенезе которых значимую роль играет соляная кислота (НСl), продуцируемая париетальными клетками желудка, а также другие компоненты желудочного сока. В основе данных заболеваний не обязательно лежит гиперпродукция кислоты. Так, КЗЗ могут развиваться при нарушении нейтрализации соляной кислоты, снижении защитного потенциала слизистой желудка, нарушении моторики верхних отделов желудочно-кишечного тракта, в частности моторики нижнего пищеводного сфинктера и пилорического жома, инфицировании бактерией Helicobacter pylori, приеме нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), хронических нарушениях диеты. В настоящее время к КЗЗ относятся следующие патологические процессы: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), функциональная диспепсия, различные варианты хронического гастрита, дуоденита и панкреатита, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, НПВС-индуцированная гастропатия, синдром Золлингера?Эллисона [1, 2]. нозология кислота желудок

Симптомы КЗЗ, среди которых доминирует изжога, регургитация и эпигастральная боль, встречаются в среднем у 29% западной популяции, в некоторых странах данный показатель доходит до 50% [3]. Указанные симптомы оказывают выраженное негативное влияние на качество жизни пациентов и приводят к значимым финансовым затратам. Так, в ряде исследований было продемонстрировано, что у пациентов с ГЭРБ имеет место более выраженное снижение качества жизни, чем у пациентов со стенокардией, сахарным диабетом и опухолевыми заболеваниями [4]. В Канаде с населением около 36 млн человек только на лекарственные препараты, принимаемые по поводу жалоб, возникающих при различных КЗЗ, тратится 670 млн долларов ежегодно [5].

В настоящее время лидирующую позицию среди КЗЗ занимает ГЭРБ. Крупные эпидемиологические исследования демонстрируют, что от ГЭРБ страдают 10-20% населения западных стран и 13,3% отечественной популяции, рефлюксный эзофагит выявляется у 45-80% больных с изжогой [6, 7].

Терапия кислотозависимых заболеваний

Поскольку в патогенезе всех КЗЗ важную роль играет соляная кислота, базовый подход к лечению данных патологий заключается во влиянии на продукцию соляной кислоты париетальными клетками и/или связывании кислоты в просвете желудка. К препаратам, блокирующим продукцию соляной кислоты, относятся: Н 2-гистаминоблокаторы, М-холинолитики, синтетические аналоги соматостатина и ингибиторы протонной помпы (ИПП). Основными классами препаратов, связывающих соляную кислоту в просвете желудка, служат антациды и альгинаты.

В настоящее время основными препаратами для лечения КЗЗ однозначно признаны ИПП. Терапия данными лекарственными средствами характеризуется высокой степенью эффективности и безопасности. Так, стандартная дозировка всех ИПП способна поддерживать в желудке рН>4 в течение 10 ч и более на 5-й день приема, причем для ряда препаратов данный показатель достигает 14 ч. Кислотосупрессии такого уровня достаточно для лечения большинства КЗЗ [8]. Несмотря на то что ИПП относительно безопасны, на фоне их длительного применения в высоких дозах возможно развитие ряда побочных эффектов - увеличение риска перелома шейки бедра, возникновение клостридиальной инфекции, деменции, повышение кардиоваскулярного риска [9].

Недостатком фармакологического действия ИПП можно считать присущий им длительный латентный период, что делает эти препараты недостаточно пригодными для проведения терапии "по требованию". Так, в проведенном нами ранее исследовании с использованием суточной рН-метрии, было показано, что от момента приема ИПП рабепразола до момента повышения желудочного рН>4 проходит в среднем 140 мин, при этом изжога при применении рабепразола купировалась через 57 мин, а пантопразола ? через 82 мин [10].

Несмотря на жесткий и длительный контроль внутрижелудочного рН, терапия ИПП зачастую оказывается недостаточно эффективной при лечении КЗЗ. Так, у 25-42% больных с ГЭРБ на фоне терапии сохраняются беспокоящие больного ощущения или повреждается слизистая пищевода, причиной чему могут служить низкая приверженность лечению, особенности фармакокинетики ИПП, ночные кислотные прорывы, некислые гастроэзофагеальные рефлюксы (ГЭР), наличие кислотного кармана [11].

Учитывая вышеописанные обстоятельства, важной видится роль антацидов в терапии КЗЗ в качестве как основных, так и дополнительных (адъювантных) лекарственных средств.

Место антацидов в терапии кислотозависимых заболеваний

Антацидные лекарственные средства используются человечеством со времен далекого прошлого; еще древнегреческие врачи купировали изжогу порошком, приготовленным из размельченных морских раковин и кораллов. [12, 13]. В настоящее время антациды являются одним из самых востребованных классов лекарственных препаратов. В США ежегодно тратится около 1 млрд долларов в год на безрецептурные препараты из группы антацидов [13, 14].

Механизм действия антацидных препаратов заключается в нейтрализации соляной кислоты путем связывания ионов Н+ в просвете желудка. В зависимости от особенностей химической реакции с протонами и возникающих конечных продуктов данный класс препаратов подразделяется на всасывающиеся (системные) и невсасывающиеся (несистемные) [15].

Классическими всасывающимися антацидами являются натрия гидрокарбонат (NaHCО 3), магния карбонат (MgCО 3) и кальция карбонат (СaCО 3). Процесс нейтрализации соляной кислоты при использовании данных препаратов заключается в соединении ионов водорода с карбонатными или гидрокарбонатными группами и образовании молекул воды и углекислого газа.

Н+ + HCO3- > Н 2O + CO2

или

2Н+ + CO32? > Н 2O + CO2.

Невсасывающиеся антациды представлены магния оксидом, магния гидроксидом, алюминия гидроокисью, алюминия фосфатом, магния трисиликатом. В основе антацидного действия лежит реакция протонов водорода с гидроксильными группами или с анионами кислорода, что в конечном итоге приводит к образованию молекул воды без образования углекислого газа.

2Н+ + O2- > Н 2O,

Н+ + OН- > Н 2O.

Основным минусом системных антацидов, в отличие от несистемных, является развитие алкалоза за счет всасывания в системный кровоток молекул HCO3?, а также симптома рикошета за счет высвобождения молекул углекислого газа (CO2), приводящих к растяжению желудка и активации нейрогуморальных механизмов, стимулирующих кислотопродукцию.

Необходимо отметить, что в настоящее время данные побочные эффекты редки в клинической практике. Так, системный алкалоз являлся актуальной клинической проблемой в 1950-1980-е годы, до появления на фармакологическом рынке ИПП. В тот период системные антацидные препараты использовались в высоких дозах в режиме монотерапии для лечения серьезных КЗЗ, в частности язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Анализ научной литературы тех лет демонстрирует применение непривычно высоких разовых доз системных антацидов, к примеру кальция карбоната в разовой дозе 4 или 8 г (для сравнения, 1 таблетка препарата Ренни® содержит всего 680 мг кальция карбоната) [16]. Современные исследования препаратов, содержащих системные антациды, в частности натрия гидрокарбонат, продемонстрировали отсутствие потенциального влияния на уровень рН крови при их применении в соответствии с обозначенными в инструкции дозировками [10].

Синдром гиперпродукции соляной кислоты (синдром рикошета), возникающий при использовании больших дозировок всасывающихся антацидов, также не возникает при использовании современных лекарственных средств, учитывая незначительное количество высвобождаемого углекислого газа, недостаточного для значимой стимуляции кислотопродукции [17?19].

В настоящее время основными показаниями к терапии антацидными препаратами служат: симптоматика КЗЗ (антациды применяются как в режиме монотерапии, так и в комбинации с ИПП); ГЭРБ при наличии кислотного кармана; подозрение на некислые ГЭР.

Терапия "по требованию"

Несомненным плюсом антацидов, и в особенности системных препаратов, является быстрое кислотонейтрализующее действие. При этом кальция карбонат оказывает более продолжительный кислотосупрессивный эффект по сравнению с натрия гидрокарбонатом [16].

В рамках монотерапии антацидные препараты могут использоваться для купирования легких и нечастых симптомов КЗЗ, в частности изжоги, регургитации и эпигастральной боли, возникающей не чаще 1 раза в неделю. При выраженных симптомах, подозрении или выявлении структурных дефектов слизистой (к примеру, рефлюксный эзофагит, эрозивный гастрит) препаратами первой линии безусловно являются ИПП [20, 21]. Необходимо отметить, что у антацидов не выявлен протективный потенциал в плане профилактики развития НПВС-индуцированной гастропатии [22].

Как уже отмечено, ИПП не обеспечивают быстрого купирования симптомов, что связано с особенностями фармакодинамики и фармакокинетики данной группы препаратов. Перед связыванием с Н+/К+-АТФазой молекулы ИПП, защищенные кислотоустойчивой оболочкой, должны пройти через желудок, высвободиться в тонком кишечнике, поступить в портальную систему, пройти пресистемный метаболизм в печени и с током крови достичь париетальных клеток, локализованных в слизистой оболочке желудка [15]. При этом пациент с изжогой, как правило, ожидает незамедлительного действия и страдает, не получая быстрой помощи. В исследовании Н. Liker et al. было продемонстрировано, что изжога влияет на работоспособность у 43% больных, на сон у 64%, повседневное общение у 33%, сексуальную активность у 26%, значительно ухудшая качество жизни [23].

Как средство "скорой помощи" особого внимания заслуживает препарат Ренни®, производимый немецкой компанией "Байер". Ренни® характеризуется одной из наивысших скоростей нейтрализации соляной кислоты среди всего класса антацидных препаратов. В состав Ренни® входит 680 мг кальция карбоната и 80 мг магния карбоната или магния гидроксикарбоната. Основные показания к применению препарата: изжога, кислая отрыжка, периодические боли в эпигастральной области, чувство переполнения или тяжести в эпигастрии, классическая диспепсия и диспепсия беременных. В инструкции к препарату обозначено, что он применяется в режиме "по требованию": 1?2 таблетки при появлении симптомов, максимальная суточная доза может составлять 11 таблеток [24]. Карбонат кальция, входящий в состав препарата Ренни®, обладает быстрым и длительным кислотонейтрализующим действием, усиленным карбонатом магния. В желудке карбонат кальция и карбонат магния вступают в реакцию с соляной кислотой желудочного сока, образуя воду, растворимые минеральные соли и углекислый газ [25]:

CaCO3+2HCl>CaCl2 +H2O + CO2,

MgCO3+2HCl>MgCl2 +H2O+CO2.

Исследования с применением антацида Ренни® демонстрируют, что статистически значимое повышение рН в желудке отмечается с первых минут приема препарата, и в среднем через 2,5-5,8 мин рН в желудке превышает значение 3 [26].

Хороший профиль безопасности современных антацидных препаратов, содержащих карбонаты кальция и магния, доказан в серии экспериментальных работ. В этих исследованиях с применением радиоактивного карбоната кальция продемонстрировано, что всасывание кальция составляет в среднем 15%, при повышенной кислотности желудочного сока повышается до 19%, а при снижении кислотности уменьшается до 2% [27]. Другие исследования также показали, что при использовании карбонатов всасыванию подвергается порядка 15?30% кальция и 5?10% магния, что не приводит к каким-либо значимым последствиям у пациентов с сохраненной функцией почек [28].

Экспериментальные и клинические исследования свидетельствуют, что синдром рикошета, характерный для больших доз натрия гидрокарбоната, не возникает при использовании Ренни. Это объясняется тем, что количество углекислого газа, выделяющегося в процессе антацидного действия, минимально и не приводит к нейрогуморальной активации кислотопродукции [18, 19, 29, 30].

В отечественном исследовании препарата Ренни® было продемонстрировано, что 2 таблетки препарата увеличивают рН тела желудка до значения 4 и более на период времени более 35 мин, при этом достоверного изменения концентрации кальция в крови не отмечалось. Клинически после одноразового приема препарата изжога купировалась через 4?6 мин и не возникала в течение 3?4 ч. При курсовом лечении изжога исчезала к 4?5-му дню лечения, эпигастральная боль - к 6?7-му дню [31].

Некислые гастроэзофагеальные рефлюксы у пациентов с ГЭРБ

В настоящее время в медицинской литературе большое внимание уделяется некислым ГЭР, ответственным за резистентность ГЭРБ к терапии ИПП. Частота некислых ГЭР имеет прямую корреляцию со степенью повреждения пищевода. Так, при эрозивных формах встречаемость некислых ГЭР достигает 60% [32?34].

Позитивные эффекты антацидов не ограничиваются только их кислотонейтрализующей активностью. Так, катионы металлов, в частности кальция и магния, способны связывать желчные кислоты в просвете желудка. В работе W. Hдnsel et al. показано, что при низких значениях рН повышается связываемость ионов кальция с желчными кислотами, тогда как при рН=6 процессы конъюгации минимальны. Ионы кальция в большей степени взаимодействуют с желчными кислотами, чем ионы магния. Важным является, что кальций и магний более тропны именно к липофильным желчным кислотам, в частности дезоксихолевой и таурохолевой, характеризующимся наибольшей цитотоксичностью [35].

Можно констатировать, что антацидные лекарственные средства наиболее предпочтительны при подозрении на дуоденогастральные и дуоденогастроэзофагеальные рефлюксы.

Кислотный карман у пациентов с ГЭРБ

Наличие кислотного кармана у пациента с ГЭРБ также выступает частой причиной резистентности к стандартным схемам терапии ИПП. Под постпрандиальным кислотным карманом понимают скопление соляной кислоты в области дна желудка в непосредственной близости от нижнего пищеводного сфинктера. Такое кислотное озерцо объемом, как правило, до 20 мл располагается над пищевым комком и является источником постпрандиальных ГЭР. У пациентов с ГЭРБ размер кислотного кармана достоверно больше, чем у здоровых добровольцев, - 4-6 см против 2 см соответственно [36?38]. Постпрандиальная изжога и/или регургитация, в т. ч. на фоне терапии ИПП, ? категорическое показание к применению антацидных препаратов, способных нейтрализовать кислоту, локализованную в кислотном кармане.

Заключение

Итак, можно констатировать, что, несмотря на наличие высокоэффективных и безопасных ИПП, антациды остаются востребованными для лечения КЗЗ. На современном рынке антацидных препаратов достойное место занимает препарат Ренни®, содержащий комбинацию 680 мг кальция карбоната и 80 мг магния карбоната. Его конкурентное преимущество заключается в быстром кислотонейтрализующем действии, что делает его основным средством применения в режиме "по требованию". Немецкое исследование от 2010 г., включившее 1189 пациентов, принимавших Ренни, выявило, что примерно в 60% случаев препарат был рекомендован фармацевтом, при этом 53% больных принимали препарат по поводу лишь одного симптома (примерно в 80% случаев это была изжога), 97% пациентов не принимали препарат чаще 2-х раз в день. В среднем клинический эффект препарата появлялся через 5 мин после приема с развитием максимального эффекта к 15-й минуте. Удовлетворены эффективностью препарата были 96,3% респондентов [39]. При этом препарат Ренни® не вызывал развития системных побочных эффектов, а также синдрома рикошета, возникающих при применении высоких доз натрия гидрокарбоната [18, 19, 29, 30, 39].

Таким образом, препарат Ренни® с успехом может применяться в следующих клинических ситуациях:

1. острый приступ изжоги;

2. как дополнение к ИПП при различных вариантах ГЭРБ, в особенности при наличии постпрандиальной симптоматики заболевания;

3. как дополнение к ИПП при различные вариантах ГЭРБ при наличии подозрения на некислые ГЭР.

Литература

1. Минушкин О.Н., Елизаветина Г.А. Антациды в современной терапии кислотозависимых заболеваний // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. 2010. № 2. С. 9-12 [Minushkin O.N., Elizavetina G.A. Antacidy v sovremennoj terapii kislotozavisimyh zabolevanij // Gastrojenterologija Sankt-Peterburga. 2010. № 2. S. 9-12 (in Russian)].

2. Lassen A.T. Acid-related disorders and use of antisecretory medication // DanMedBull. 2007. Vol. 54(1). P. 18-30.

3. Veldhuzyen van Zanten S., Flook N., Chiba N., Armstrong D. et al. An evidence-based approach to the management of uninvestigated dyspepsia in the era of Helicobacter pylori // CMAJ. 2000. Vol. 162(12). P. 3-22.

4. Kulig M., Leodolter A., Vieth M. et al. Quality of life in relation to symptoms inpatients with gastro-oesophageal reflux disease ? an analysis based on the // Aliment. Pharmacol. Ther. 2003. Vol. 18(8). Р. 767-776.

5. Talley N., Stanghellini V., Heading R., Koch K. et al. Functional gastroduodenal disorders // Gut. 1999. Vol. 45(Suppl 2). P. 137-142.

6. Лазебник Л.Б., Машарова А.А., Бордин Д.С. и др. Многоцентровое исследование "Эпидемиология гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в России (МЭГРЕ): первые итоги" // Эксперим клин гастроэнтерол. 2009. № 6. С. 34-48 [Lazebnik L.B., Masharova A.A., Bordin D.S. i dr. Mnogocentrovoe issledovanie "Jepidemiologija gastrojezofageal'noj refljuksnoj bolezni v Rossii (MJeGRE): pervye itogi" // Jeksperim klin gastrojenterol. 2009. № 6. S. 34-48 (in Russian)].

7. Dent J., El-Serag H.B., Wallander M. A. et al. Epidemiology of gastroesophageal reflux disease: a systematic review // Gut. 2007. Vol. 54(5). P. 710-17.

8. Miner Jr P., Katz P., Chen Y., Sostek M. Gastric acid control with esomeprazole, lansoprazole, omeprazole, pantoprazole, and rabeprazole: a five-way cross-over study // Am J Gastroenterol. 2003. Vol. 98. P. 2616-2620.

9. Eusebi L., Rabitti S., Artesiani M., Gelli D. Proton pump inhibitors: risks of long-term use // Gastroenterol Hepatol. 2017. doi: 10.1111/jgh.13737.

10. Симаненков В.И., Захарова Н.В., Тихонов С.В. и др. Эффективность и безопасность ингибитора протонной помпы немедленного высвобождения при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: результаты исследования "ИНСТА-ПЕРСПЕКТИВА" // Лечащий врач. 2014. № 8. C. 8-18 [Simanenkov V.I., Zaharova N.V., Tihonov S.V. i dr. Jeffektivnost' i bezopasnost' ingibitora protonnoj pompy nemedlennogo vysvobozhdenija pri gastrojezofageal'noj refljuksnoj bolezni: rezul'taty issledovanija "INSTA-PERSPEKTIVA" // Lechashhij vrach. 2014. № 8. C. 8-18 (in Russian)].

11. Richter J. The refractory GERD patient // World Gastroenterol. News. 2007. Vol. 12. P. 11-13.

12. Murray J.R. Antacids for duodenal ulcer // Br Med J (Clin Res Ed). 1981. № 4. Р. 283-90.

13. Плотникова Е.Ю. Актуальность антацидов и альгинатов в лечении заболеваний органов пищеварения // Лечащий врач. 2015. № 2. С. 58-68 [Plotnikova E. Ju. Aktual'nost' antacidov i al'ginatov v lechenii zabolevanij organov pishhevarenija // Lechashhij vrach. 2015. № 2. S. 58-68 (in Russian)].

14. www . dsm.ru/marketing/free-information.

15. Клиническая фармакология и фармакотерапия / под ред. В.Г. Кукеса. М: ГЭОТАР-Медиа. 2012. 929 с. [Klinicheskaja farmakologija i farmakoterapija / рod red. V.G. Kukesa. M: GJEOTAR-Media. 2012. 929 s. (in Russian)].

16. Ivanovich P., Fellows H., Rich С. The absorption of calcium carbonate // Ann Intern Med. 1967. № 66. Р. 917-923.

17. Simoneau G. Absence of rebound effect with calcium carbonate // Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 1996. Vol. 21(4). P. 351-57.

18. Hьrlimann S., Michel K., Inauen W. et al. Effect of Rennie Liquid versus Maalox Liquid on intragastric pH in a double-blind, randomized, placebo-controlled, triple cross-over study in healthy volunteers // Am J Gastroenterol. 1996. Vol. 91(6). P. 1173-1180.

19. Netzer O., Brabetz-Hцfiger A., Brьndler R. Comparison of the effect of the antacid Rennie versus low-dose H2-receptor antagonists (ranitidine, famotidine) on intragastric acidity // Aliment Pharmacol Ther. 1998. P. 12. P. 337-342.

20. Mejia A., Kraft W. Acid peptic diseases: pharmacological approach to treatment // Expert Rev ClinPharmacol. 2009. Vol. 2(3). P. 295-314.

21. Kahrilas P., Shaheen N., Vaezi M. AGAI Medical Position Panel on GERD management // Gastroenterology. 2008. № 135. Р. 1383-1391.

22. Wolfe M., Lichtenstein D., Singh G. Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs // N Engl J Med. 1999. № 340. Р. 1888-1899.

23. Liker H. et al. Managing gastroesophageal reflux disease in primary care: the patient perspective // J Am Board Fam Pract. 2005. № 18. Р. 393-400.

24. www . rlsnet.ru (официальная инструкция к препарату Ренни®)

25. Recker R.R. Calcium absorption and achlorhydria. The New England Journal of Medicine. 1985. № 313(2). Р. 70-73.

26. Netzer P., Brabetz-Hцfliger A., Brьndler R. et al. Comparison of the effect of the antacid Rennie versus low-dose H2-receptor antagonists (ranitidine, famotidine) on intragastric acidity // Aliment Pharmacol Ther. 1998. № 12(4). Р. 337-342.

27. Wood R., Serfaty-Lacrosniere C. Gastric acidity, atrophic gastritis and calcium absorption// NutritionReviews. 1992. № 50(2). Р. 33-40.

28. Schaefer C., Peters P., Miller R. Drugs During Pregnancy and Lactation. Treatment options and risk assessment // Elsevier. 2007. P. 95-96.

29. Simoneau G. Absence of rebound effect with calcium carbonate // Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 1996. № 21(4). Р. 351-357.

30. Tytgat G. What is the rate of occurence of esophageal columnar metaplasia after long-term PPI therapy? In: Barrett s esophagus // John LibbeyEurotext. 2003. № 1. Р. 73-77.

31. Минушкин О.Н., Масловский Л.В., Балыкина В.В. и др. Клиническое использование препарата Ренни // Кремлевская медицина. Клинический вестник. 1998. № 2. С. 33-43 [Minushkin O.N., Maslovskij L.V., Balykina V.V. i dr. Klinicheskoe ispol'zovanie preparata Renni // Kremlevskaja medicina. Klinicheskij vestnik. 1998. № 2. S. 33-43 (in Russian)].

32. Armstrong D., Marshal J., Chiba N. et al. Canadian Consensus Conference on the management of gastroesophageal reflux disease in adults - update 2004 // Can J Gastroenterol. 2005. № 19(1). Р. 15-35.

33. Xu X., Li I., Zou D. et al. Role of duodeno-gastroesophageal reflux in the pathogenesis of esophageal mucosal injury and gastroesophageal reflux symptoms // Can J Gastroenterol. 2006. № 20(2). P. 91-94.

34. Tytgat G., Simoneau G. Clinical and laboratory studies of the antacid and raft-forming properties of Rennie alginate suspension // Aliment Pharmacol Ther. 2006. № 23. Р. 759-765.

35. Hдnsel W., Herzog T. Antazid abeI Gallensдuren reflux: In-vitro-Studiezur Gallensдuren bindung // Deutsche Apotheker-Zeitung. 1988. Vol. 27. Р. 50-53.

36. Fletcher J., Wirz A., Young J. et al. Unbuffered highly acidic gastric juice exists at the gastroesophageal junction after a meal // Gastroenterology. 2001. Vol. 121. P. 775-83.

37. La A., Bouali H., Xue S. et al. Postprandial stomach contents have multiple acid layers // J Clin Gastroenterol. 2006. Vol. 40(7). P. 612-617.

38. Маев И.В., Самсонов А.А., Андреев Д.Н. Роль и место антацидов в современных алгоритмах терапии кислотозависимых заболеваний // Фарматека. 2013. № 2. С. 66-72 [Maev I.V., Samsonov A.A., Andreev D.N. Rol' i mesto antacidov v sovremennyh algoritmah terapii kislotozavisimyh zabolevanij // Farmateka. 2013. № 2. S. 66-72 (in Russian)].

39. Weingдrtner U. Rennie-Verwender bestдtigen zuverlдssige Wirkung bei Sodbrennen // Pharm Ztg. 2010. Vol. 155(18). Р. 80-85.

Размещено на Allbest.ru