Прокинетики: в фокусе внимания итоприда гидрохлорид

Размещено на http://www.allbest.ru/

Прокинетики: в фокусе внимания итоприда гидрохлорид

Д.И. Трухан, Л.В. Тарасова, И.А. Гришечкина



Цель сообщения. Рассмотреть с позиций эффективности и лекарственной безопасности прокинетик итоприда гидрохлорид.

Основные положения. Нарушения моторики различных отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) занимают ведущее место в патогенезе многих заболеваний органов пищеварения. На сегодняшний день итоприда гидрохлорид продемонстрировал высокую эффективность при лечении пациентов с функциональной диспепсией и гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. Результаты ряда исследований свидетельствуют об эффективности препарата и при лечении других заболеваний органов пищеварительной системы. Итоприда гидрохлорид превосходит другие прокинетики по трем основным параметрам: наличию двойного механизма действия, отсутствию взаимодействий с другими лекарственными препаратами и выраженных побочных эффектов.

Выводы. Наличие в арсенале практикующего врача эффективного и безопасного прокинетика (итоприда гидрохлорид) позволяет проводить полноценную патогенетическую терапию многих заболеваний органов пищеварения, в основе которых лежат нарушения моторики ЖКТ. Появление на российском фармацевтическом рынке качественного европейского генерика итоприда гидрохлорида - препарата «Итомед®» - повышает доступность эффективной и безопасной коррекции нарушений моторики ЖКТ для пациентов с гастроэнтерологической патологией.

Ключевые слова: прокинетики, функциональная диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, итоприда гидрохлорид, Итомед®.

Key points. Motility disorders of various regions of gastro-intestinal tract (GIT) are involved in pathogenesis of many digestive diseases. Nowadays itopride hydrochloride has shown high efficacy at treatment of functional dyspepsia and gastroesophageal reflux disease. Data of some investigations testify efficacy of the drug and at treatment of other diseases of digestive organs. Itopride hydrochloride surpasses other prokinetic drugs by three major features: presence of the double mechanism of action, absence of interactions with other drugs and absence of severe side effects.

Conclusions. Presence of effective and safe prokinetic (itopride hydrochloride) in general practitioner's stash allows to carry out wholesome pathogenic treatment of many digestive diseases associated to GIT motility disorders. Launch of high-quality European generic drug of itopride hydrochloride («Itomed®») at Russian pharmaceutical market- increases availability of effective and safe treatment of gastro-intestinal motility disorders at gastroenterological diseasaes.

Key words: prokinetics, functional dyspepsia, gastroesophageal reflux disease, itopride hydrochloride, Itomed®.

Нарушения моторики различных отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) занимают ведущее место в патогенезе многих заболеваний органов пищеварения. Лекарственные препараты, воздействующие на моторную функцию ЖКТ и препятствующие антиперистальтическим сокращениям гладкой мускулатуры, объединены в группу прокинетиков. Сравнительная характеристика фармакологических свойств различных прокинетиков по G. Holtmann (2006) [1] представлена в таб. 1. С учетом результатов последующих исследований имеется ряд примечаний к оригинальной таблице.



Таблица 1. Сравнительная характеристика фармакологических свойств прокинетиков по G. Holtmann III

Характеристики	Итоприда гидрохлорид	Домперидон	Цизаприд	Мозаприд	Метоклопрамид
Механизм действия	D2-антагонист +ингибитор АЦХ	D2-антагонист	5-НТ4-агонист	5-НТ4-агонист	D2-антагонист +5-НТ3-агонист
Прокинетическое действие	Выраженное	Выраженное	Выраженное	Выраженное	Выраженное
Противорвотное действие	Умеренное	Умеренное	Отсутствует	Отсутствует	Выраженное
Экстрапирамидные эффекты	Редко	Редко	Редко	Редко	Часто
Удлинение интервала Q-T	Не вызывает	Не вызывает*	Вызывает	Не вызывает**	Не вызывает

*В начале 2013 г. Европейское медицинское агентство (European Medicines Agency) сообщило о том, что произведет переоценку всех имеющихся данных о преимуществах и рисках домперидона [2].

**В ряде работ мозаприд включен в число лекарственных препаратов, удлиняющих интервал Q-T [3].

Метоклопрамид (в высоких дозах) является антагонистом дофаминовых (D₂) и серотониновых (5-НТ₃) рецепторов. Он стимулирует двигательную активность верхнего отдела ЖКТ, в частности регулирует тонус нижнего пищеводного сфинктера в покое, и нормализует его моторную функцию. Вместе с тем у препарата имеется существенный недостаток - способность проникать через гематоэнцефалический барьер, в связи с чем его применение в настоящее время ограничено из-за развития выраженных побочных эффектов «центрального» характера: экстрапирамидных расстройств, головной боли, головокружений, сонливости, депрессии и гормональных нарушений (гиперпролактинемия с галактореей, гинекомастия, нарушения менструального цикла). Метоклопрамид не удлиняет интервал Q-T, но при его применении возможны как непредсказуемые изменения сосудистого тонуса (гипотензия/гипертензия), так и нарушения ритма сердца (тахикардия/брадикардия, атриовентрикулярная блокада).

Цизаприд относится к агонистам серотониновых 5-НТ₄-рецепторов. Он повышает тонус и двигательную активность ЖКТ, а также тонус сфинктера нижнего отдела пищевода, предупреждая заброс содержимого желудка в пищевод, ускоряет опорожнение желудка и двенадцатиперстной кишки, предупреждая стаз и гастродуоденальный рефлюкс, а также продвижение пищи по тонкой и толстой кишке. Цизаприд снижает порог антральной стимуляции. Механизм действия препарата связывают с повышенным выделением ацетилхолина из окончаний холинергических нервов брыжеечных сплетений в кишечнике. Однако из-за обнаруженных выраженных побочных эффектов в виде нарушений деятельности сердечно-сосудистой системы (удлинение интервала Q-T, опасные желудочковые аритмии) цизаприд был изъят из обращения в большинстве стран, в том числе в 2000 г. в Российской Федерации.

Мозаприд также является агонистом серотониновых 5-НТ₄-рецепторов. Препарат разрешен к применению в Белоруссии, Казахстане, Украине. В США, Западной Европе и России мозаприд в настоящее время не зарегистрирован. Мозаприд следует с осторожностью применять одновременно с нестероидными противовоспалительными препаратами, блокаторами Н₂-гистаминовых рецепторов, холинергическими и антихолинергическими средствами. В инструкциях по медицинскому применению препарата указано, что он может вызвать тахикардию. Ряд авторов отмечают, что при использовании мозаприда возможно удлинение интервала Q-Т [3].

Еще один агонист 5-НТ₄-рецепторов - тегасерод - продемонстрировал в плацебо-контролируемых исследованиях повышенный риск развития инфаркта и инсульта у леченных им больных. В связи с этим по решению FDA в 2007 г. тегасерод был изъят из обращения в США.

Таким образом, выбор прокинетика в практической деятельности врача в настоящее время ограничен двумя действующими лекарственными препаратами - домперидоном и итоприда гидрохлоридом.

Домперидон блокирует дофаминовые D₂-peцепторы. Прокинетические свойства препарата связаны с блокадой периферических дофаминовых рецепторов и устранением ингибирующего влияния дофамина на функции ЖКТ. Домперидон увеличивает продолжительность перистальтических сокращений антрального отдела желудка и двенадцатиперстной кишки, улучшает работу желудка, ускоряя его опорожнение в случае замедления этого процесса, повышает тонус нижнего пищеводного сфинктера. Противорвотное действие препарата обусловлено сочетанием периферического (гастрокинетического) действия и блокады хеморецепторов триггерной зоны рвотного центра. Домперидон предупреждает развитие или уменьшает выраженность тошноты и рвоты.

Итоприда гидрохлорид был разработан японской компанией «Hokuriku Seiyaker Co. Ltd.», его применяют в гастроэнтерологии с 1995 г. [4]. Препарат обладает двойным механизмом прокинетического действия: усиливает моторику ЖКТ благодаря антагонизму с 02-дофаминовыми рецепторами и ингибированию ацетилхолинэстеразы. Он активирует высвобождение ацетилхолина, подавляет его разрушение; оказывает противорвотное действие, взаимодействуя с D₂-рецепторами, находящимися в триггерной зоне; вызывает дозозависимое подавление рвоты, вызванной апоморфином; активирует пропульсивную моторику желудка за счет антагонизма с D₂-рецепторами и дозозависимого ингибирования активности ацетилхолинэстеразы; оказывает специфическое действие на верхние отделы ЖКТ, ускоряет транзит по желудку, улучшает его опорожнение; не оказывает влияния на концентрацию гастрина в сыворотке крови.

Данные, представленные в таб. 1, позволяют рассматривать итоприда гидрохлорид как препарат первой линии в лечении нарушений двигательной функции желудка [1]. От остальных препаратов, стимулирующих двигательную функцию желудка, итоприда гидрохлорид отличается сочетанием двойного механизма прокинетического действия и отсутствием выраженных побочных эффектов, характерных для метоклопрамида (экстрапирамидные эффекты, гиперпролактинемия) и цизаприда (удлинение интервала Q-T).

Аналогичное мнение было высказано и на специальном симпозиуме по лечению функциональной диспепсии, организованном в рамках Всемирного конгресса гастроэнтерологов, который состоялся в 2005 г. в Монреале [5].

В соответствии с российскими и международными рекомендациями эффективность прокинетиков в лечении функциональной диспепсии (ФД) значительно превышает эффект плацебо [6-10].

Итоприда гидрохлорид при функциональной диспепсии

Результаты исследований, проведенных в конце прошлого века в Японии, свидетельствуют об эффективности итоприда гидрохлорида при ФД в пределах 80-90% [11, 12].

В начале XXI века в Индии проведен ряд исследований, в которых установлено, что прием итоприда гидрохлорида приводит или к умеренному уменьшению выраженности, или к полному исчезновению симптомов у 73-100% пациентов с ФД. Побочные эффекты при лечении препаратом возникали редко и протекали в легкой или умеренно выраженной форме. В исследованиях не отмечено клинически значимых изменений на ЭКГ, прежде всего удлинения интервала Q-T [13-21].

Исследование ENGIP-II было проведено с целью оценки эффективности и безопасности итоприда при лечении неязвенной диспепсии [22]. На 3-й день применения препарата у пациентов наблюдалось значительное уменьшение интенсивности болей в верхней части живота, частоты приступов изжоги, желудочно-пищеводной отрыжки, тошноты, метеоризма и чувства быстрого насыщения после еды, на 6-й день - существенное уменьшение выраженности таких симптомов, как отрыжка и анорексия, а на 9-й день - снижение частоты возникновения рвоты.

В Европе одним из первых исследований по оценке эффективности итоприда гидрохлорида стало открытое клиническое исследование, проведенное в Словакии в течение 84 дней, в котором принял участие 91 пациент [23]. Результаты исследования продемонстрировали значительное снижение частоты основных гастроэнтерологических симптомов: чувства переполнения (с 71 до 55%), болей в эпигастральной области (соответственно 91 и 49%), тошноты (51 и 6%), рвоты (13 и 2%), снижения аппетита (55 и 18%), отхождения газов (72 и 39%).

В крупное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование эффективности итоприда гидрохлорида при лечении больных с ФД, проведенное в Австралии, были включены 554 пациента, характер жалоб которых соответствовал Римским критериям II ФД [24]. Пациенты были распределены на группы, в которых включенные в них больные получали амбулаторно в течение 8 нед. итоприда гидрохлорид в дозах 50, 100 или 200 мг 3 раза в день либо плацебо. Через 8 нед. терапии клинические симптомы диспепсии полностью исчезли или выраженность их значительно уменьшилась у 57, 59 и 64% больных, леченных итоприда гидрохлоридом, и у 41% пациентов, получавших плацебо. Различия с больными, принимавшими плацебо, для всех 3 групп пациентов, получавших итоприда гидрохлорид, были статистически достоверными (р<0,05). В исследовании не было выявлено влияния итоприда гидрохлорида на продолжительность интервала Q-T. При применении препарата в обычной терапевтической дозе (150 мг/сут) не отмечено изменений уровня пролактина в крови. В случае использования высоких доз установлено незначительное повышение уровня пролактина, которое не сопровождалось появлением клинических симптомов.

Об эффективности итоприда гидрохлорида при лечении больных с ФД свидетельствуют также результаты ряда отечественных исследований [25-28]. В текущем десятилетии опубликованы результаты нескольких исследований по изучению итоприда гидрохлорида в Китае [29-31].

Результаты крупного проспективного мультицентрового исследования, проведенного в Китае в 2010 г. [29], в котором приняли участие 585 пациентов, свидетельствуют о высокой клинической эффективности данного препарата при лечении больных с ФД (на уровне 75%), а также о его хорошей переносимости. Итоприда гидрохлорид эффективно стимулировал сократительную способность желудка, ускорял его опорожнение, устраняя антродуоденальную дискоординацию, т.е. нормализуя тонус и координацию моторики ЖКТ.

В проспективное многоцентровое постмаркетинговое обсервационное исследование, проводившееся в частных поликлиниках по всему Китаю [30], были включены 587 пациентов, у которых наблюдались симптомы ФД, в возрасте 18 лет и более. Пациенты принимали итоприда гидрохлорид по 50 мг 3 раза в день до еды в течение 4 нед. Среднее ± стандартное отклонение разницы в общей шкале симптомов до и после 4-недельного лечения составило -5,62±3,27, что соответствует снижению на 69,23±26,53% по сравнению с исходным (р<0,001).

В исследовании отмечено, что эффективность итоприда гидрохлорида при лечении пациентов с ФД повышается пропорционально длительности терапии, а доля ответивших на терапию (более 50% по шкалам симптомов) составила в исследовании 35,5; 56,5; 68,6 и 75,2% соответственно через 1,2,3,4 нед. Только у 9 (1,54%) пациентов отмечены неблагоприятные события: у 4 они, вероятно, обусловлены воздействием исследуемого препарата, у 3, возможно, связаны между собой и у 2 не зависели от приема препарата. Побочных реакций, которые бы послужили основанием для прекращения терапии, не выявлено.

О высокой эффективности итоприда гидрохлорида в купировании симптомов ФД свидетельствуют и результаты метаанализа 9 клинических исследований [31] с общим числом пациентов 2620, из которых 1372 получали итоприда гидрохлорид. Частота побочных эффектов в исследовании была одинаковой с таковой в группе больных, получавших плацебо.

В Римских критериях III отмечено, что единственный патогенетический фактор ФД, который можно считать доказанным, - нарушение моторики желудка и двенадцатиперстной кишки. К его основным проявлениям относятся: нарушение аккомодации (релаксации) желудка и ритма перистальтики, гастропарез и снижение тонуса сфинктеров [32, 33].

Гастропарез - ослабление моторики антрального отдела желудка с замедлением эвакуации его содержимого - отмечается у 50% больных с ФД. Идиопатический гастропарез рассматривают как функциональное расстройство, в основе которого лежит нарушение эвакуаторной функции желудка и которое проявляется эпизодами тошноты, возникающими несколько раз в неделю, кратковременными эпизодами рвоты (не реже 1 раза в неделю) или стереотипными приступами рвоты (продолжительностью до 1 нед.), возникающими не менее 3 раз в год [34].

Указанная симптоматика может наблюдаться и у пациентов с органической патологией ЖКТ (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки), при системных заболеваниях соединительной ткани и метаболических заболеваниях. Одной из наиболее актуальных проблем медицинской практики является диабетический гастропарез, развивающийся на фоне генерализованной диабетической полинейропатии, когда в процесс вовлекается и нервный аппарат стенки желудка [35-38].

В ряде исследований отмечено, что у пациентов с диабетическим гастропарезом итоприда гидрохлорид эффективно стимулирует сократительную способность желудка, ускоряет его опорожнение, устраняет дискоординацию антрального отдела желудка и двенадцатиперстной кишки [24, 39-41]. гидрохлорид итоприд рефлюксный прокинетик

В открытом многоцентровом исследовании с участием 743 пациентов с диабетическим гастропарезом продемонстрировано значительное уменьшение выраженности симптоматики на фоне комбинированной терапии итоприда гидрохлоридом и пантопразолом в течение 3 нед. [42].

В проспективном исследовании, проведенном с целью оценки возможности использовать итоприда гидрохлорид для коррекции гастропареза, возникающего после лапароскопической холецистэктомии, отмечено восстановление моторики желудка.

Авторы рекомендуют назначать итоприда гидрохлорид перед проведением лапароскопической холецистэктомии для профилактики вторичного гастропареза [43].

Итоприда гидрохлорид при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

Применение прокинетиков при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) обусловлено главным механизмом развития заболевания: с их помощью удается устранить регургитацию содержимого желудка в пищевод и тем самым снизить частоту рецидивов заболевания. Совместное применение прокинетиков и антисекреторных препаратов, в первую очередь ингибиторов протонной помпы (ИПП), обеспечивает проведение полноценной патогенетической терапии ГЭРБ [44-49].

Итоприда гидрохлорид ингибирует преходящие расслабления нижнего пищеводного сфинктера, являющиеся одним из важнейших патофизиологических маркеров патологической регургитации [50].

Исследование ENGIP-I [51] было проведено с целью оценки эффективности и безопасности итоприда при лечении пациентов с гастроэзофагеальным рефлюксом. На 3-й день проведения лечения с применением итоприда у пациентов наблюдалось значительное снижение частоты возникновения изжоги и степени ее выраженности, а также частоты возникновения желудочно-пищеводной отрыжки. На основании результатов исследования ENGIP-I был сделан вывод, что больные хорошо переносят итоприд и он является оптимальным препаратом для лечения гастроэзофагеального рефлюкса.

Клиническая эффективность итоприда в отношении симптомов рефлюкс-эзофагита, сочетающегося с хроническим гастритом, отмечена в исследованиях, проведенных в Японии. Итоприда гидрохлорид эффективно снижал частоту и выраженность патологических кислых рефлюксов и других симптомов ГЭРБ даже при монотерапии [11, 12]. У пациентов с рефлюкс-эзофагитом в сочетании с хроническим гастритом была продемонстрирована возможность длительного применения препарата (в течение 7 нед.) без развития каких-либо выраженных побочных эффектов [12].

В рамках еще одного открытого исследования, проведенного японскими учеными [52], итоприда гидрохлорид применяли при лечении пациентов с ГЭРБ, у которых отмечались симптомы рефлюкс-эзофагита I-III степени по классификации Savary-Miller, в дозе 150 или 300 мг/сут в течение 30 сут. При приеме итоприда по 300 мг достичь уровня рН<4,0 и нормализировать показатели шкалы DeMeester удавалось быстрее, чем в случае использования препарата по 150 мг/сут.

В проспективном рандомизированном открытом исследовании длительностью 12 нед., проведенном в Сеуле, было показано значимое уменьшение выраженности симптомов фаринголарингеального рефлюкса при добавлении итоприда гидрохлорида к терапии ИПП (лансопразол) [53].

В открытом клиническом исследовании с использованием итоприда гидрохлорида в Словакии [23] также было отмечено значительное снижение частоты основных симптомов ГЭРБ: изжоги (с 100 до 69%), регургитации (соответственно 31 и 0%), отрыжки (81 и 19%).

Итоприда гидрохлорид быстро и полностью устраняет основные симптомы ГЭРБ как при эндоскопически негативной, так и при эрозивной форме болезни. В одном из первых российских исследований изжога была полностью купирована монотерапией итопридом к концу 1-й недели у 90% больных, а эпителизация слизистой оболочки пищевода при эрозивных изменениях наступила к 25-му дню терапии у всех больных с эрозивной формой ГЭРБ [54]. На фоне проводимого лечения была отмечена положительная динамика вегетативного статуса и показателей качества жизни пациентов по шкале SF-36 (Short-Form Health Survey).

Эффективность итоприда гидрохлорида у пациентов с ГЭРБ отмечена и в других зарубежных и отечественных исследованиях [25, 27, 28, 46, 55, 56].

Итоприда гидрохлорид является наиболее предпочтительным прокинетиком при полиморбидности и лечении ГЭРБ у пациентов пожилого возраста [57].

Итоприда гидрохлорид при других гастроэнтерологических заболеваниях

В ближайшей перспективе показания к применению итоприда гидрохлорида будут расширены и препарат можно будет использовать при лечении пациентов с нарушением двигательной функции кишечника.

К настоящему времени получены экспериментальные данные о стимулирующем влиянии итоприда гидрохлорида на моторику кишечника [58]. Представляется перспективным применение препарата при лечении пациентов с хроническим дуоденитом и явлениями дуоденостаза [59].

Согласно результатам исследования in vitro и in vivo, проведенного на морских свинках, итоприда гидрохлорид в отличие от других прокинетиков стимулирует как перистальтику, так и сегментарную активность кишечника путем повышения давления в толстой кишке, в то время как мозаприд повышает сегментарную, но снижает перистальтическую активность. Мозаприд стимулирует контрактильную активность только в антральном отделе желудка и подвздошной области, итоприда гидрохлорид - от желудка до толстой кишки, что позволяет использовать его для лечения функционального запора [60].

В ходе ряда исследований отмечено, что итоприда гидрохлорид не только ускоряет опорожнение желудка, но и уменьшает время транзита пищевых масс по тонкой кишке [24, 39, 40].

Уменьшение выраженности клинических симптомов синдрома раздраженной кишки с запором (р<0,01) отмечено у пациентов с сопутствующей ГЭРБ, в комплексном лечении которых использовали итоприда гидрохлорид [61].

В ряде исследований отмечено снижение выраженности кишечных симптомов при использовании итоприда гидрохлорида во время подготовки пациентов к колоноскопии [62, 63].

Данные о возможном влиянии прокинетиков на моторику кишечника представлены в таб. 2.

Таблица 2. Действие прокинетиков на моторику кишечника [64]

Показатель	Метоклопрамид	Домперидон	Итоприд
Увеличение тонкокишечного транзита после еды	?	0	++
Пропульсивная активность толстой кишки	+/-	0	+
Толстокишечный транзит	0	0	+

Еще одним перспективным направлением использования итоприда гидрохлорида благодаря двойному механизму его прокинетического действия может стать коррекция нарушений моторики при лечении пациентов с гипомоторной дисфункцией желчного пузыря и желчевыводящих путей. В клинической практике эффективность антагонистов дофаминовых D₂-рецепторов (метоклопрамид, домперидон) недостаточна, поскольку дофамин не относится к приоритетным регуляторам функций желчного пузыря и желчевыводящих путей.

Сравнительные исследования. В ряде исследований итоприда гидрохлорид продемонстрировал высокую клиническую эффективность в сравнении с другими прокинетиками. Так, при прямом сравнении с метоклопрамидом с помощью итоприда гидрохлорида удалось добиться купирования симптомов ФД у 100% больных [17].

Японскими учеными проведено двойное слепое сравнительное исследование с целью оценки эффективности цизаприда и итоприда гидрохлорида при лечении больных хроническим гастритом с симптомами диспепсии [11]. В течение 2 нед. 111 больных получали итоприда гидрохлорид в дозе 150 мг/сут и 114 пациентов - цизаприд в дозе 7,5 мг/сут. Эффективнось цизаприда составила 71,9%. Клиническое улучшение без развития побочных эффектов отмечено у 79,3% больных, получавших итоприда гидрохлорид.

Результаты четырехфазного рандомизированного двойного слепого проспективного исследования, проведенного с целью сравнительной оценки эффективности и безопасности итоприда гидрохлорида и цитрата мозаприда при лечении больных с ФД, свидетельствуют о большей эффективности и безопасности итоприда гидрохлорида [65]. В исследовании хорошие и отличные результаты лечения были получены у 93,3% паииентов в группе итоприда и 63,3% пациентов в группе мозаприда (р<0,05); плохие результаты лечения отмечены у 10% пациентов в группе мозаприда и отсутствовали у пациентов, принимавших итоприд. В группе итоприда никто из пациентов не сообщил о каких-либо побочных эффектах, в то время как в группе мозаприда 16,7% пациентов отметили возникновение побочных эффектов, из-за которых 6,7% больных досрочно прекратили лечение. По оценкам врачей, отличная переносимость итоприда была зафиксирована у 76,7% пациентов, а мозаприда - у 26,7% (р<0,05). В то же время плохая переносимость итоприда не зафиксирована, а мозаприда была отмечена у 20% пациентов.

Исследование моторно-эвакуаторной функции желудка с помощью электрогастрографии у 74 пациентов с ФД, которым были проведены 8-недельные курсы лечения различными прокинетиками (итоприд, мозаприд, левосульпирид), продемонстрировало преимущество итоприда в купировании симптомов, что объективно подтверждено электрогастрографическими характеристиками [66].

В сравнительном слепом рандомизированном исследовании, проведенном с целью сравнительной оценки эффективности итоприда гидрохлорида и домперидона у больных с ФД [40], установлено, что хорошие результаты были достигнуты у 70% больных, получавших домперидон, и у 81 % пациентов, принимавших итоприда гидрохлорид (р=0,52), что дало основание авторам рассматривать итоприда гидрохлорид в качестве препарата выбора при лечении больных с ФД.

Более высокая эффективность итоприда гидрохлорида в сравнении с таковой домперидона при лечении больных с ГЭРБ отмечена и в отечественных исследованиях [28, 56]. Итоприд эффективнее домперидона уменьшал выраженность симптомов диспепсии: тяжесть после еды, быстрое насыщение, боли или жжение в эпигастральной области. Лучшие результаты наблюдались в группе больных с ГЭРБ, получавших итоприда гидрохлорид: существенное или умеренное улучшение отмечено у 67,4% больных в группе итоприда и 59,1 % в группе домперидона (р<0,05). Через 1 мес. после окончания курса лечения его эффективность, заключавшаяся в исчезновении или значительном снижении интенсивности болей в эпигастральной области и диспепсических расстройств, в группе итоприда гидрохлорида составила 81,3%, в группе домперидона - 73,9% (р<0,05) при значительно меньшем числе побочных эффектов в первой группе [28].

Применение итоприда гидрохлорида в течение 2 нед. при лечении пациентов с постгастрорезекционными расстройствами способствовало достоверному купированию и уменьшению выраженности симптомов в среднем у 45,8% пациентов, в то время как домперидон был эффективен только у 18,8% больных (р<0,05). Стоимость лечения в случае применения итоприда гидрохлорида была в 1,3 раза ниже, чем при использовании домперидона [67].

Безопасность. В ряде представленных выше исследований отмечены хорошая переносимость итоприда гидрохлорида и отсутствие выраженных побочных эффектов. В одном из первых постмаркетинговых исследований с участием 3741 пациента и 918 врачей (гастроэнтерологи, терапевты, хирурги) 3703 (99%) пациента оценили общую переносимость препарата как «хорошую-отличную-удовлетворительную» [20].

В индийской части исследования [21], в котором приняли участие 829 докторов и 2108 пациентов с ФД, общую переносимость препарата оценили как «хорошую» или «отличную» 2079 (98,6%) пациентов.

Итоприда гидрохлорид не оказывает влияния на уровень сывороточного гастрина и практически не проникает через гематоэнцефалический барьер, поэтому не вызывает побочных эффектов в виде нарушений деятельности ЦНС [68]. Препарат не изменяет средний уровень пролактина в крови, не обладает сродством к 5-НТ₄-рецепторам, в связи с чем он безопаснее других прокинетиков при наличии у пациента кардиологической патологии [52, 69].

При использовании итоприда гидрохлорида более чем у 10 млн больных не выявлено ни одного случая удлинения интервала Q-T [16, 44, 69].

Основными побочными эффектами при приеме итоприда гидрохлорида были диарея (0,7%), боли в животе (0,3%), головная боль (0,3%) [20].

Учитывая факт триггерного влияния пищеводного рефлюкса на коронарный ангиоспазм и аритмии, применение итоприда при сочетании ГЭРБ с ИБС представляется патогенетически обоснованным.

Итоприд метаболизируется флавинзависимой монооксигеназой, а не энзимной системой, связанной с цитохромом CYP450 (Р450), т. е. итоприд не оказывает влияния ни на одну из CYP-опосредованных реакций в микросомах печени. Отсутствие ингибирования цитохрома CYP450 свидетельствует о минимальном гепатотоксическом действии препарата, что позволяет избежать нежелательного лекарственного взаимодействия и использовать его вместе с другими лекарственными препаратами, которые метаболизируются с помощью системы CYP450, без изменения фармакологических свойств последних, в том числе ИПП [70,71].

Итоприда гидрохлорид можно сочетать с антисекреторными препаратами, антацидами, алгинатами, ферментными препаратами, урсодезоксихолевой кислотой (Урсосан). Фармакокинетика итоприда гидрохлорида не изменяется при совместном применении его с препаратом «Revaprazan», представителем новой группы антисекреторных препаратов - калийконкурентных блокаторов кислоты [72].

Домперидон повышает уровень пролактина в сыворотке крови. Гиперпролактинемия может стимулировать появление нейроэндокринных расстройств, таких как галакторея, гинекомастия и аменорея.

Антацидные и антисекреторные препараты снижают биодоступность домперидона, антихолинергические средства ослабляют его действие.

Ингибиторы изофермента CYP3A4 цитохрома Р450: противогрибковые препараты группы азолов (флуконазол, итраконазол, кетоконазол и вориконазол), антибиотики группы макролидов (кларитромицин, эритромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (ампренавир, атазанавир, фосампренавир, индинавир, нелфинавир, ритонавир и саквинавир), антагонисты кальция (дилтиазем и верапамил), амиодарон - могут блокировать метаболизм домперидона и повышать его уровень в плазме (совместное применение требует осторожности или противопоказано). С осторожностью следует применять домперидон одновременно с ингибиторами МАО. Не исключено влияние домперидона на всасывание одновременно применяемых препаратов с замедленным высвобождением действующего вещества.

Бельгийская рабочая группа по фармаконадзору (PhVWP) в 2011 г. отметила, что домперидон следует использовать с осторожностью у пациентов с заболеваниями сердца, в том числе с сердечной недостаточностью, стенокардией и нарушениями сердечного ритма [2].

В начале 2012 г. Агентство по регуляции оборота лекарственных средств и продукции медицинского назначения Великобритании (MHRA) сообщило об обновлении информации о препаратах, в состав которых входит домперидон, на основании результатов двух исследований, в которых было установлено, что прием домперидона в высоких дозах (более 30 мг/сут) или у пациентов старше 60 лет может быть ассоциирован с повышенным риском развития тяжелой желудочковой аритмии и внезапной сердечной смерти [73].

В апреле 2012 г. Департамент государственного регулирования лекарственных средств Минздрава России направил производителям препаратов с МНН «Домперидон» письма с требованием об изменении инструкции по их применению. Эта мера связана с тем, что препараты с МНН «Домперидон» переводят из безрецептурного статуса в рецептурный [74].

В начале 2013 г. Европейское медицинское агентство (European Medicines Agency) сообщило о том, что планирует провести переоценку всех имеющихся данных о преимуществах и рисках домперидона [2].

В настоящее время на российском фармацевтическом рынке присутствуют два препарата итоприда гидрохлорида - оригинальный препарат «Ганатон» (Ganaton) компании «Abbot GmbH & Co. KG» (Германия) и генерический препарат «Итомед®» (Itomed®), представленный в РФ компанией-производителем «PRO.MED.CS Praha a.s.» (Чешская Республика) и отвечающий стандартам качества Евросоюза.

Сравнительная оценка биоэквивалентности двух оральных форм итоприда - «Itomed® tabl» («PRO.MED.CS Praha a.s.») и «Ganaton tabl» («Abbot GmbH & Co. KG») - показала, что разрешенные к применению в РФ две сравниваемые формы итоприда биоэквивалентны (см. рисунок).

Рис. 1. Средние концентрации итоприда в плазме крови после однократного приема внутрь (50 г) исследуемого и оригинального препаратов

Исследуемый препарат («Itomed*'» таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 50 мг, «PRO. MED.CS Praha a.s.») сравнивали с оригинальным препаратом («Ganaton», таблетки, покрытые пленочной оболочкой, «Abbott GmbH & Co. KG»). Исследуемый препарат был произведен в соответствии с современными правилами GMP. Проведено двухпериодное с двумя последовательностями и блоковой рандомизацией перекрестное исследование биоэквивалентности однократного приема натощак таблеток итоприда по 50 мг анализируемой рецептуры и эквивалентной дозы референтной рецептуры у здоровых добровольцев (18 мужчин, 16 женщин).

В настоящее время в большинстве развитых стран генерические лекарства превратились из «золушки» фармацевтического рынка в его важнейшую составляющую. Так, за последние 5 лет продажа дженерических лекарств на семи ключевых рынках мира возросла в объемном выражении на 46%. В настоящее время в Великобритании 4 из 5 назначаемых врачами лекарств относятся к генерикам. В США по итогам 2010 г. на генерики пришлось 78% рецептов, обработанных аптеками, клиниками и госпиталями.

Целью применения дженериков является не замена или вытеснение оригинальных препаратов с фармацевтического рынка, а повышение доступности лекарственного обеспечения для всех слоев населения. Значение дженериков заключается прежде всего в том, что они приносят пользу обществу при меньших затратах, чем в случае применения оригинальных препаратов. При выборе дженериков развитые страны обращают особое внимание на гарантию их качества, безопасности и эффективности. Публикация «Факты и мифы о лекарствах-дженериках», представленная в 2009 г. на сайте FDA («Управление контроля качества пищевых продуктов и лекарств»), в основном посвящена тому, чтобы доказать, что качественные дженерики производят по столь же высоким стандартам, что и оригинальные препараты [75, 76].



Заключение

Наличие в арсенале практикующего врача эффективного и безопасного прокинетика (итоприда гидрохлорида) позволяет проводить полноценную патогенетическую терапию многих заболеваний органов пищеварения, в основе которых лежат нарушения моторики ЖКТ. Итоприда гидрохлорид отличается от других препаратов этой группы по трем основным параметрам: наличию двойного механизма действия, отсутствию взаимодействий с другими лекарственными препаратами и выраженных побочных эффектов. Появление на российском фармацевтическом рынке качественного европейского дженерика итоприда гидрохлорида - препарата «Итомед®» - повышает доступность эффективной и безопасной коррекции нарушений моторики ЖКТ для пациентов с гастроэнтерологической патологией.



Список литературы

1. Holtmann G. Understanding functional dyspepsia and its treatment with itopride. Med Tribune 2006; 11: 1-15.

2. Review of domheridone started. Available from: URL: http://www.ema.europa.eu/ema/index. jsp?curl=pages/medicmes/human/referrals/Domperi-done-containingmedicines/hurnanreferral_prac000021. j sp&mid=WCObO 1 ac05 805c516f.

3. Лиманкина И.Н. Синдром удлиненного интервала Q-T и проблемы безопасности психофармакотерапии. Вести аритмол. 2008; 52: 66-71.

4. Gupta S., Kapoor V., Kapoor В. Itopride: A Novel Prokinetic Agent. JK Science 2004; 6 (2): 106-8.

5. Tack J. New therapeutic targets for FD: what, how and whom? In: Functional dyspepsia: current evidence and cutting edge outcomes. Montreal: Abstract book; 2005. P. 22-4.

6. Tack J., Talley N.J., Camilleri M. et al. Functional Gastroduodenal Disorders. Gastroenterology 2006; 130: 1466-79.

7. Hiyama T, Yoshihara M., Tanaka S. et al. Effectiveness of prokinetic agents against diseases external to the gastrointestinal tract. J Gastroenterol Hepatol 2009; 24 (4): 537-46.

8. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А., Лапина Т.Л. и др. Диагностика и лечение функциональной диспепсии: Метод рекомендации для врачей. М.: РГА; 2011. 28 с.

9. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению функциональной диспепсии. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2012; 3: 80-92.

10. Miwa H., Ghoshal U.C., Gonlachanvit S. et al. Asian consensus report on functional dyspepsia. J Neurogastroenterol Motil 2012; 18: 150-68.

11. Myoshi A., Masumune O., Sekiguchi T et al. Clinical evaluation of itopride hydrochloride for gastrointestinal symptoms associated with chronic gastritis: multicenter double blined clinical trial using cisapride as control drug. Clin Pharmacol Ther 1994; 4: 261-79.

12. Inoue K., Sanada Y., Fijimura J., Mihara O. Clinical Effect of Itopride Hydrochloride on the Digestive Symptoms of Chronic Gastritis with Reflux Esophagitis. Clin Med 1999; 15(11): 105-11.

13. Ravindra M., Kakrani A.L. Clinical evaluation of itopride hydrochloride in patients with non-ulcer dyspepsia and chronic gastritis. Indian Pract 2002; 55: 1-6.

14. Kumar R.A., Venketakrishnan L., Kuruvilla A. Clinical evaluation of the efficacy and tolerability of itopride hydrochloride in patients with non-ulcer dyspepsia or chronic gastritis. Indian J Clin Pract 2003; 13: 2-5.

15. Mam C, Mittal M. Clinical evaluation of itopride hydrochloride in patients with non-ulcer dyspepsia. Gastroenterol Today 2003; 7: 1-4.

16. Shenoy K.T., Veenasree, Leena K.B. Efficacy and tolerability of itopride hydrochloride in patients with non-ulcer dyspepsia. J Indian Med Assoc 2003; 101: 387-8.

17. Kamath S., Vinod K., Verghese J., Bhatia S. Comparative Evaluation of the Efficacy and Tolerability of Itopride and Metoclopramide in Patients with Non-Ulcer Dyspepsia. JAMA-India 2003; 2 (8): 95-8.

18. Das K. Role of Itopride in Functional Dyspepsia. Indian Pract 2004; 57: 731-4.

19. Sawant P., Das H.S., Desai H. et al. Comparative evaluation of the efficacy and tolerability of itopride hydrochloride and domperidone in patients with non-ulcer dyspepsia. J Assoc Physicians India 2004; 52: 626-8.

20. Ganaton Post Marketing Surveillance Study Group. Post Marketing Surveillance Study of Ganaton (Itopride Hydrochloride) in the Management of Functional Dyspepsia. Gastroenterology Today 2004; 8: 1-8.

21. Ganaton Postmarketing Surveillance Study Group -Postmarketing surveillance study to evaluate the efficacy and safety of ganaton (itopride hydrochloride) in the management of functional dyspepsia. JAMA-lndia 2004; 3:69-74.

22. Walwaikar P.P., Kulkarni S.S., Bargaje R.S. Evaluation of new gastrointestinal prokinetic (ENGIP_II) study. J Indian Med Assoc 2005; 103 (12): 708-9.

23. Lukas K. et al. Klinke ucinek itopridu (Ganaton) u pacentu s horn funkcnl dyspepsil. Ces a slov Gastroent a Hepatol 2002; 56 (4): 146-52.

24. Holtmann G., Talley N.J., Liebregts T. et al. A placebo-controlled trial of itopride in functional dyspepsia. N Engl J Med 2006; 354 (8): 832-40.

25. Мязин Р.Г., Емельянов Д.Н., Стаценко И.Ю. и др. Опыт применения препарата Ганатон при функциональной неязвенной диспепсии: Сборник материалов III Национального конгресса терапевтов: «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации». М.: 2008. С. 171-2.

26. Маев И.В., Самсонов А.А., Трухманов А.С. и др. Эффективность использования итоприда гидрохлорида у больных функциональной диспепсией. Фарматека 2008; 2: 1-8.

27. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А., Трухманов А.С. Эффективность применения Ганатона (итоприда гидрохлорида) в лечении больных функциональной диспепсией. Фарматека 2009; 13: 1-4.

28. Мязин Р.Г. Сравнение прокинетиков итоприда и домперидона при лечении пациентов с гастроэзофагеаль-ной рефлюксной болезнью и пациентов с функциональной диспепсией. Рус. мед. журн. 2010; 6: 355.

29. Qi Zhu. Recent Data of Itopride in the Treatment of Functional Dyspepsia in Chinese Patients. Ganaton Regional Advisory Board Meeting Thailand 2010; 3: 1-8.

30. Sun J., Yuan Y.Z., Holtmann G. Itopride in the treatment of functional dyspepsia in Chinese patients: a prospective, multicentre, post-marketing observational study. Clin Drug Invest 2011; 31 (12): 865-75.

31. Huang X., Lv В., Zhang S. et al. Itopride therap for functional dyspepsia: a meta-analysis. Wld J Gastroenterol 2012; 18 (48): 7371.

32. Drossman D.A. The Functional Gastrointestinal Disorders and the Rome III Process. Gastroenterology 2006; 130(5): 1377-90.

33. Rome III: The Functional Gastrointestinal Disorders. Douglas A. Drossman (Editor). Degnon Associates, Inc.; 3rd edition; 2006. 1048 p.

34. Tack J., Talley N.J., Camilleri M. et al. Functional gastroduodenal disorders. Gastroenterology 2006; 130: 1466-79.

35. Саблин О.А., Ильчишина ТА., Трофимова И.В. Диабетический гастропарез: возможности прокинетической терапии. Фарматека 2010; 5: 37-43.

36. Аlаm U., Asghar О., Malik R.A. Diabetic gastroparesis: Therapeutic options. Diabetes Ther 2010; 1 (1): 32-43.

37. Stevens I.E., Jones K.L., Rayner C.K., Horowitz M. Pathophysiology and pharmacotherapy of gastroparesis: current and future perspectives. Exp Opin Pharmacother 2013; 14 (9): 1171-86.

38. Camilleri M., Parkman H.P., Shan M.A. et al. American College of Gastroenterology. Clinical guideline: management of gastroparesis. Am J Gastroenterol 2013; 108(1): 18-37.

39. Holtman G., Talley N.J., Libgrets T et al. A placebo-controlled trial of itopride in functional dyspepsia. N Engl J Med 2006; 354: 832-40.

40. Masayuki N. et al. Effect of itopride hydrochlonde on diabetic gastroparesis. Kiso to Rinsho 1997; 31: 2785-91.

41. Savant P., Das H.S., Desai N. et al. Comparativ evaluation of the efficacy and tolerability of itoprid hydrochlonde and domperidone in patients with non-ulcer dyspepsia. JAPI 2004; 52: 626-8.

42. Lelyveld N., Linde J., Schipper M. Effect of itopride on gastric emptying in long-standing diabetes mellitus. J Neurogastroenterol Motil 2008; 5 (20): 456-63.

43. Venkatesh V., Kulkarni K.P. Itopride and pantoprazole outcomes in diabetic gastroparesis trial (IPOD trial). J Indian Med Assoc 2008; 106 (12): 814-5.

44. Frasko R., Maruna P., Gurlich R. The onset of physiological activity in the stomach in the postoperative period A comparative study with a prokinetic preparation, Ganaton. Rozhl Chir 2004; 83 (10): 527-30.

45. Шептулин А.А. Нарушения двигательной функции желудка и возможности применения нового прокинетика итоприда в их лечении. Consilium medicum 2007; 9 (7): 8-12.

46. Tytgat G.N., Mccoll K., Tack J. et al. New algorithm for the treatment of gastro-esophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther 2008; 27: 249-56.

47. Маев И.В., Самсонов А.А., Одинцова А.Н. и др. Перспективы применения нового прокинетика с двойным механизмом действия в терапии гастроэзофагеальнои рефлюксной болезни. Фарматека 2009; 2: 34-9.

48. Тарасова Л.В., Трухан Д.И. Изжога - актуальные вопросы дифференциальной диагностики и лечения. Мед. альманах 2013; 1: 91-5.

49. Трухан Д.И., Тарасова Л.В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь в практике врача первого контакта. Рос. мед. вести 2013; 1: 16-25.

50. Трухан Д.И., Тарасова Л.В. Диагностическая и лечебная тактика врача общей практики при изжоге. Справочник врача общей практики 2013; 4: 19-26.

51. Scarpellim Е., Vos R., Blondeau К. et al. The effects of itopride on oesophageal motility and lower oesophageal sphincterfunction in man. Aliment Pharmacol Ther 2011; 33(1): 99-105.

52. Walwaikar P.P., Kulkarni S.S., Bargaje R.S. Evaluation ot 'new gastrointestinal prokinetic (ENGIP-I) study. J Indian Med Assoc 2005; 103 (10): 559-60.

53. Kim Y.S., Kim Т.Н., Choi C.S. et al. Effect of itopride, a new prokinetic, in patients with mild GERD: a pilot study Wld J Gastroenterol 2005; 11 (27): 4210-4.

54. Chun B.J., Fee D.S. The effect of itopride combined with 'lansoprazole in patients with laryngopharyngeal reflux disease. Eur Arch Otorhinolaryngol 2013; 270 (4): 1385- 90.

55. Минушкин О.Н., Логцинина Ю.Н. Эффективность применения препарата Ганатон в лечении больных ГЭРБ. Эффективная фармакотерапия в гастроэнтерологии 2008; 3: 20-4.

56. Babu S. Drug Therapy of Gastroesophageal Reflux Disease (GERD): Focus on Itopride Hydrochlonde. Indian Pract 2003; 56 (12): 827-30.

57. Емельянов Д.Н., Стаценко И.Ю., Мязин Р.Г. и др. Эффекты прокинетика Ганатон у пациентов с гастроэзофагеальнои рефлюксной болезнью: Материалы XV Российской гастроэнтерологической недели, октябрь 2009 г., Москва. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2009; 19 (5), Приложение 34: 8.

58. Звенигородская Л.А., Чурикова А.А. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь у пожилых больных. Фарматека 2012; 10: 23-5.

59. Tsubouchi Т., Saito Т., Mizutani F. et al. Stimulatory action of itopride hydrochloride on colonic motor activity in vitro and in vivo. J Pharmacol Exp Ther 2003; 306 (2): 787-93.

60. Трухан Д.И., Тарасова Л.В. Клиника, диагностика и лечение хронического дуоденита. Экспер. и клин, гастроэнтерол. 2012; 11: 104-14.

61. Fim H.C., Kim Y.G., Lim J.H. et al. Effect of itopride hydrochloride on the ileal and colonic motility in guinea pig in vitro. Yonsei Med J 2008; 49 (3): 472-8.

62. Крапивная О.В., Алексеенко С.А. Особенности течения гастроэзофагеальнои рефлюксной болезни у больных с синдромом раздраженного кишечника с запором, оценка эффективности терапии итопридом гидрохлоридом. Дальневосточный мед. журн. 2012;

63. Kim H.J., Kim Т.О., Shin B.C. et al. Efficacy of prokinetics with a split-dose of polyethylene glycol in bowel preparation for morning colonoscopy: a randomized controlled trial. Digestion 2012; 86 (3): 194-200.

64. Mishima Y, Amano Y, Okita K. et al. Efficacy of prokinetic agents in improving bowel preparation for colonoscopy. Digestion 2008; 77 (3-4): 166-72.

65. Тарасова Л.В., Трухан Д.И. Болезни кишечника. Клиника, диагностика и лечение. СПб.: СпецЛит; 2013. 144 с.

66. Amarapurkar D.N., Rank P. Randomized, double-blind, comparative study to evaluate the efficacy and safety of ganaton (itopride hydrochloride) and mosapride citrate in the management of functional dyspepsia. J Indian Med Assoc 2004; 102 (10): 735-37, 760.

67. LimH.C.,LeeS.I.,ChenJ.D.,ParkH.Electrogastrography associated with symptomatic changes after prokinetic drug treatment for functional dyspepsia. WldJ Gastroenterol 2012; 18 (41): 5948-56.

68. Кучерявый Ю.А., Свиридова А.В., Москалева А.Б., Данилевская Н.Н. Сравнительное исследование клинической эффективности итоприда и домперидона у пациентов с постгастрорезекционными расстройствами. Consilium medicum 2012; 14 (8): 29-31.

69. Tack J. Prokinetics and fundic relaxants in upper functional GI disorders. Curr Opin Pharmacol 2008; 8 (6): 690-6.

70. Gupta S., Kapoor V., Kapoor B. et al. Effect of Itopride hydrohloride on Q-T interval in adult healthy volunteers. JK Pract 2005; 12 (4): 207-10.

71. Mushiroda T, Douya R., Takahara E. et al. The involment of flavin containg monooxyge_nase bun not CYP3A4 in metabolism of itopride hydrochloride, a gastroprokinetic agent: comparaison with cisapride and mosapri_de citrate. Drug Metab Dispos 2000; 28: 1231-7.

72. Sahoo B.K., Das A., Agarwal S. et al. Pharmacokinetics and bioequivalence study of a fixed dose combination of rabeprazole and itopride in healthy Indian volunteers. Arzneimittelforschung 2009; 59 (9): 451-4.

73. Choi H.Y., Noh Y.H., Jin S.J. et al. Bioavailability and tolerability of combination treatment with revaprazan 200 mg + itopride 150 mg: a randomized crossover study in healthy male Korean volunteers. Clin Ther 2012; 34 (9): 1999-2010.

74. Новая информация о кардиотоксичности домперидона. Электронный ресурс: URL: http://www.rlsnet.ru/news_l773.htm

75. Препараты с МНН «Домперидон» будут отпускаться по рецепту. Электронный ресурс: URL: http://pharmapractice.ru/57304

76. Трухан Д.И. Оригиналы и дженерики: перезагрузка в свете экономического кризиса: Справочник поликлинического врача 2012; 4: 32-6.

77. Трухан Д.И. Рациональная фармакотерапия в гастроэнтерологии: Справочник поликлинического врача 2012; 10: 18-24.

Размещено на Allbest.ru

...