Гетерогенность ГЭРБ. Миф или реальность

Размещено на http://www.allbest.ru/

Гетерогенность ГЭРБ. Миф или реальность

Симаненков В.И., Тихонов С.В., Лищук Н.Б.

Аннотация

Резистентность к ингибиторам протонной помпы (ИПП) - нередкое явление в клинической практике. Одной из причин недостаточной эффективности кислотосупрессивной терапии у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) является гетерогенность заболевания, в частности присутствие некислых гастроэзофагеальных рефлюксов (ГЭР). В обзорной статье рассказывается о встречаемости, особенностях этиопатогенеза, клинической картине, подходах к терапии некислых форм ГЭРБ; приводятся результаты собственного исследования по изучению эффективности и безопасности дифференцированного подхода к лечению данной патологии.

В структуру статьи интегрированы промежуточные результаты собственного исследования по оценке эффективности дифференцированной терапии у пациентов с некислыми формами ГЭРБ. Пациенты с диагностированными слабокислыми рефлюксами (40 человек) были рандомизированы на 2 группы и получали монотерапию ИПП или комбинированную терапию ИПП рабепразолом и прокинетиком итопридом. Пациенты с диагностированными слабощелочными рефлюксами (22 человека) также были рандомизированы на 2 группы и получали монотерапию урсодезоксихолевой кислотой (УДХК) или комбинированную терапию УДХК и прокинетиком итопридом. По результатам исследования дифференцированный подход к терапии некислых форм ГЭРБ увеличивал эффективность проводимого лечения.

Ключевые слова: ГЭРБ, некислые, смешанные, щелочные гастроэзофагеальные рефлюксы, урсодезоксихолевая кислота, итоприд.

В экономически развитых странах процент населения, страдающего ГЭРБ, достигает 20-40% [1]. Крупное отечественное эпидемиологическое исследование МЕГРЭ показало, что изжога и/или регургитация чаще 1 раза в неделю выявляются у 13,3% россиян, в Москве данный показатель находится на уровне 23,6% [2]. По данным исследования АРИАДНА, с симптомом изжоги знакомы 59,7% отечественных респондентов, а изжогу, возникающую 2 раза в неделю и чаще, испытывают 22,7% опрошенных [3]. Основными неблагоприятными проявлениями ГЭРБ являются значимое снижение качества жизни пациентов, а также возможность развития осложнений, потенциально жизнеугрожающих [1].

В российских и зарубежных рекомендациях отмечается, что основной группой препаратов для терапии ГЭРБ являются ИПП. К сожалению, стандартная кислотосупрессивная терапия ИПП зачастую оказывается неэффективной. Так, у 20-42% больных могут персистировать симптомы ГЭРБ, сохраняется рефлюксный эзофагит (РЭ) или даже появляется новая симптоматика [4]. Диагноз рефрактерной ГЭРБ выставляется в случае неэффективности двойных доз ИПП [5-7]. В серии работ, посвященных рефрактерности ГЭРБ, демонстрируется, что у 5-17% пациентов двойная доза ИПП является недостаточно эффективной [6-8].

Механизмы рефрактерности к ИПП активно изучаются в последнее время. Основными причинами рефрактерности признаются низкая приверженность лечению, неправильное назначение ИПП, применение некачественных дженериков, генетически обусловленная резистентность к ИПП, измененный метаболизм ряда препаратов, ночной кислотный прорыв, гиперсекреция кислоты, гиперчувствительный пищевод, функциональная изжога [9]. Важная причина рефрактерности к стандартной терапии - гетерогенность ГЭРБ, обусловленная разнородностью этиопатогенеза заболевания. Так, одной из причин гетерогенности ГЭРБ, приводящей в том числе к резистентности к ИПП, являются некислые ГЭР, диагностика которых стала возможной после появления методики суточной рН-импедансометрии.

Гетерогенность ГЭРБ. В соответствии с общепризнанным подходом под ГЭРБ понимают состояние, когда рефлюкс желудочного содержимого в пищевод приводит к возникновению беспокоящих жалоб (изжога, регургитация) и/или развитию осложнений (рефлюксный эзофагит (РЭ), пищевод Барретта (ПБ), язвы, стриктуры, аденокарцинома пищевода) [1].

Этиопатогенез ГЭРБ большинством авторов признается гетерогенным и не до конца изученным. Так, заброс содержимого желудка в пищевод может быть следствием патологических процессов, происходящих в брюшной полости: повышения внутрибрюшного давления при беременности и ожирении, повышения давления внутри желудка при гастростазе, дуоденостазе, систематическом переедании. В некоторых случаях ключевую роль в патогенезе заболевания, в частности в резистентности к терапии ИПП, может играть кислотный карман - скопление кислоты под нижним пищеводным сфинктером (НПС) над пищевым комком, часто обусловливающее возникновение постпрандиальной симптоматики.

Другой ключевой группой причин развития ГЭРБ могут быть проблемы с запирательным механизмом между пищеводом и желудком, препятствующим возникновению забросов: наличие грыжи пищеводного отверстия диафрагмы (ГПОД), снижение тонуса НПС, его транзиторные расслабления. Кроме того, причиной нарушений может являться снижение клиренса и тканевой резистентности пищевода вследствие нарушения его перистальтики, снижения продукции или изменения состава слюны, нарушения структуры и функциональной активности слизистой пищевода, изменения микроциркуляции в ней. В случае нарушения клиренса пищевода рефлюктат, даже в случае физиологичности по своей частоте, более длительное время контактирует со слизистой, что приводит к развитию ее повреждения. Нарушение микроциркуляции и темпов регенерации слизистой также способствует развитию ее эрозивных повреждений [10].

Гетерогенность патогенеза, в т.ч. и возможность присутствия кислых и некислых ГЭР, обусловливает необходимость изучения эффективности дифференцированной терапии ГЭРБ. С целью изучения эффективности дифференцированной терапии ГЭРБ у пациентов со слабокислыми и некислыми ГЭР на кафедре терапии и клинической фармакологии СЗГМУ им. И.И. Мечникова было инициировано проведение клинического исследования, посвященного данной проблеме. В исследовании принимали участие 62 пациента с некислыми формами ГЭРБ: 24 мужчины (38,7%) и 38 женщин (61,3%); средний возраст - 52,6±13,5 года; индекс массы тела - 26,46±4,71 кг/м². Предварительные результаты данной работы интегрированы в структуру обзорной статьи.

Некислые рефлюксы. В настоящее время большое внимание в медицинской литературе уделяется гетерогенности гастроэзофагеального рефлюктата по составу.

Возможность проведения в последние десятилетия суточной рН и рН-импедансометрии позволила пролить свет на характер ГЭР. В соответствии с прежними представлениями о ГЭРБ основу патогенеза заболевания составляли кислые ГЭР, под которыми понимали забросы рефлюктата с рН<4 из желудка в пищевод. В норме в течение 1 сут у здорового человека может случаться до 50 непродолжительных забросов, при которых за счет адекватного клиренса пищевода рефлюктат удаляется обратно в желудок и не вызывает повреждения слизистой [10].

В процессе проведения суточной рН-метрии пациентам с ГЭРБ, в т. ч. с ее эрозивными вариантами, было выявлено, что у ряда пациентов не отмечается патологических по количеству и длительности ГЭР с рН<4, кроме того, у некоторых больных возникновение симптома изжоги не совпадает с регистрируемыми кислыми забросами.

В конце XX в. в практической медицине появилась методологическая возможность регистрировать не только кислые, но и некислые ГЭР путем проведения суточной рН-импедансометрии. Первые работы по рН-импедансометрии были выполнены J. Silny еще в 1990 г., в нашей стране данный метод диагностики использоваться стал относительно недавно [11]. Результаты рН-импедансометрии позволяют разделить ГЭР на кислый с рН<4, слабокислый - с рН 4-7, щелочной - с рН>7 и нейтральный - с рН около 7 [12, 13].

Используемый в настоящее время термин «некислая ГЭРБ» подразумевает преобладание у пациента ГЭР с рН>4. В литературе, посвященной данной проблеме, можно встретить термины «щелочной рефлюкс», «некислый рефлюкс», «смешанный рефлюкс», «дуоденогастроэзофагеальный рефлюкс» (ДГЭР). Истинный щелочной рефлюкс - относительно редкое явление, встречающееся лишь у пациентов с резецированным желудком. Термины «смешанный рефлюкс», «некислый рефлюкс», ДГЭР можно считать относительно идентичными. В иностранной литературе чаще встречается термин «некислый рефлюкс» - «non-acid reflux». При этом следует отметить, что некислый рефлюкс может встречаться без ДГЭР, к примеру, после еды, на фоне гипоацидности, терапии ИПП. Сочетанный рефлюкс, подразумевающий под собой наличие в рефлюктате и кислого желудочного, и щелочного содержимого двенадцатиперстной кишки (ДПК), может иметь как кислую, так и щелочную рН. Крупный метаанализ продемонстрировал, что ГЭРБ в 37% случаев является некислой по своей природе, а 80% хронического кашля, ассоциированного с ГЭРБ, также связано с некислыми рефлюксами [14]. В другой работе было продемонстрировано, что у пациентов с ГЭРБ 65% ГЭР - кислые, 29% - слабокислые, а 6% - щелочные рефлюксы [12, 13].

В нашем исследовании из 62 пациентов с некислой формой ГЭРБ у 40 пациентов (64,5%) выявлялись слабокислые рефлюксы, а у 22 (35,5%) - слабощелочные. В таблице 1 представлены результаты суточной рН-импедансометрии пациентов из группы слабокислых и слабощелочных рефлюксов.

Таблица 1. Результаты рН-импедансометрииу больных ГЭРБ со слабокислыми и слабощелочными рефлюксами

Механизм возникновения некислых рефлюксов. Физиологичные дуоденогастральные рефлюксы (ДГР) присутствуют у 20--25% здоровых людей, а у пациентов с различными заболеваниями верхних отделов ЖКТ ретроградный заброс дуоденального содержимого обнаруживается в 45--100% случаев [15-17]. С помощью фиброоптической спектрофотометрии было продемонстрировано, что желчь присутствует в желудке здоровых людей 37% времени в течение 1 сут (28% дневного и 47% ночного времени), а общее число ДГР за 1 сут может достигать 60--68 [15, 18].

В настоящее время определены следующие механизмы развития патологического ДГР: несостоятельность пилорического сфинктерного аппарата; антродуоденальная дисмоторика; ликвидация естественного антирефлюксного барьера, к примеру, после резекции желудка [15, 19, 20]. Развитие патологических ДГР может возникать вследствие хронической дуоденальной непроходимости (ХДН). Данный синдром имеет компенсированную, субкомпенсированную и декомпенсированную стадии. При компенсированной (или латентной) стадии замыкательная функция привратника сохранена. Субкомпенсированная стадия ХДН характеризуется нарастанием гипертензии в просвете ДПК, застоем желчи и секрета поджелудочной железы, возникновением антиперистальтических сокращений. Вышеописанные процессы приводят к хроническому расширению, истощению нервно-мышечного аппарата ДПК, хроническому расслаблению жома привратника и повторяющемуся забросу дуоденального содержимого в желудок. В стадии декомпенсации ХДН гиперкинетическая активность ДПК сменяется ее гипотонией, атонией и значительной дилатацией [15, 21].

В свою очередь раздражение желудка агрессивным содержимым ДПК может вызвать изменение моторной активности последнего в виде гастростаза, гиперкинетической активности. Сочетание явлений гастростаза с пропульсивной активностью ДПК, дискоординацией антродуоденальной и дуоденоеюнальной пропульсии обусловливает увеличение частоты транзиторных расслаблений НПС и развитие ДГЭР [19, 20].

В последнее время исследования у здоровых добровольцев и пациентов с ГЭРБ продемонстрировали, что некислые рефлюксы регистрируются гораздо чаще, чем это предполагалось ранее. Так, щелочные и слабокислые рефлюксы регистрировались у 45-90% детей, причем у новорожденных с респираторными расстройствами 78% ГЭР, ассоциированных с нарушениями дыхания, являлись некислыми [22].

Результаты наблюдения пациентов с ГЭРБ, получающих терапию ИПП в двойной дозировке, показывают, что 20-40% из них имеют некислые рефлюксы, что, вероятно, способствует персистенции симптомов [23, 24]. В исследовании Boeckxstaens et al. было продемонстрировано, что у пациентов, находящихся на терапии ИПП, в среднем 80% ГЭР являются некислыми, 83% из них ассоциировано с имеющимися симптомами [14]. Следы желчных кислот (ЖК) в пищеводе определяются у 38% пациентов с недостаточно эффективной терапией ИПП [25].

На рисунке 1 представлена суточная рН-импедансограмма мужчины 54 лет с незаживающим РЭ стадии В по Лос-Анджелесской классификации. На нижнем графике регистрируется рН желудочного сока, на втором снизу графике - рН в пищеводе, остальные 6 графиков демонстрируют импеданс в пищеводе. У пациента выявляются 3 эпизода длительного повышения рН в желудке, которые могут быть связаны с ДГР. На пищеводном рН датчике регистрируется минимальное количество ГЭР с рН<4 - 14, тогда как датчики, регистрирующие импеданс, определяют 63 некислых ГЭР в течение 1 сут.

Рис. 1. рН-импедансограмма мужчины 54 лет с незаживающим на фоне терапии РЭ стадии В по Лос-Анджелесской эндоскопической классификации

Состав рефлюктата. Смешанный рефлюктат отличается от классического кислого входящими в его состав желчными кислотами (ЖК), лизолецитином и панкреатическими ферментами. Среди панкреатических ферментов большое значение в патогенезе ГЭРБ имеют трипсин и панкреатическая фосфолипаза А [19, 20, 26].

ЖК играют ключевую роль в патогенезе некислой ГЭРБ. В исследовании D. Nehra et al. было продемонстрировано, что концентрация ЖК в пищеводе у здоровых добровольцев составляет 14 ммоль/л, у пациентов с РЭ - 124 ммоль/л, а с ПБ - более 200 ммоль/л [27].

ЖК, попадающие в желудок и пищевод, обладают детергентными свойствами и способствуют солюбилизации липидов мембран поверхностного эпителия, т.е. проникают в фосфолипидный слой мембран и разрыхляют его. Выраженность данного эффекта определяется концентрацией, степенью конъюгации, гидроксилирования ЖК и, в особенности, рН рефлюктата. Так, при низких значениях рН слизистую оболочку повреждают преимущественно конъюгированные, тригидроксильные ЖК и лизолецитин. Напротив, при высоких значениях рН неконъюгированные и дигидроксильные ЖК, трипсин обладают значительно большими повреждающими свойствами, чем конъюгированные и тригидроксильные. В настоящее время имеются данные, что прием ИПП приводит к превалированию неконъюгированных ЖК в рефлюктате, а длительная кислотосупрессивная терапия может выступать в роли патогенетического фактора метаплазии и дисплазии эпителия [5-7, 15, 19, 20, 28].

В исследовании S. Attwood et al. было продемонстрировано, что смешанные рефлюксы ассоциированы с более серьезными повреждениями пищевода: РЭ более тяжелых степеней, ПБ и аденокарциномой пищевода [29]. Также в ряде работ указывается на более частое развитие внепищеводных расстройств у пациентов со смешанными рефлюксами: катарального фарингита, ларингоспазма, а также рака гортани у больных, перенесших гастрэктомию [30-32].

Клиническая картина. В исследовании, посвященном сочетанию ГЭРБ и патологии желчевыводящих путей, было установлено, что ДГЭР у всех пациентов проявлялся изжогой, у 86,7% пациентов при этом определялись отрыжка и устойчивый горький привкус. Эпизоды изжоги вследствие некислых рефлюксов были более продолжительными, чем при классической ГЭРБ, и требовали приема больших доз антацидов. Внепищеводные проявления отмечались у 38,6% пациентов: 62,5% больных имели кашель и бронхообструкцию, 25% - неприятный запах изо рта, 12,5% - ощущение жжения на кончике языка [15]. В ряде работ продемонстрировано, что у пациентов с некислой ГЭРБ чаще присутствует хронический сухой кашель или кашель с небольшим количеством вязкой слизистой мокроты как в дневное, так и в ночное время. Чувство горечи во рту возникает лишь при высоких проксимальных ГЭР, тогда как при дистальных рефлюксах этот симптом может и отсутствовать [23, 24].

В нашем исследовании большая часть пациентов со слабокислыми ГЭР (72%) имели неэрозивную гастроэзофагеальную болезнь (НЭРБ), 22% - РЭ, 6% - ПБ. В группе со слабощелочными рефлюксами также у большей части пациентов выявлялась НЭРБ - 64%, у 20,5% - РЭ. Процент больных с ПБ в группе щелочных рефлюксов был достоверно выше - 15,5% (р<0,05). Анализ клинической картины заболевания показал, что выраженность изжоги зависела от варианта ГЭРБ. Так, ежедневная изжога отмечалась у 48,3% пациентов со слабокислыми и лишь у 16,3% со слабощелочными ГЭР (р<0,05). В то же время у пациентов со слабощелочными ГЭР достоверно чаще встречались синдромы диспепсии (тошнота, дискомфорт в эпигастрии, привкус горечи), чем в группе слабокислых рефлюксов - 72,4 и 46,2% соответственно (p<0,05).

Анализируя литературные данные по кислым и некислым формам ГЭРБ, следует отметить, что клинически данные формы заболевания трудно разграничить, что делает рН-импедансометрию единственным достоверным способом дифференциальной диагностики.

Лечение. В соответствии с современными рекомендациями для терапии ГЭРБ со смешанными рефлюксами используются ИПП, УДХК, антациды, холестирамин, сукральфат и прокинетики [10].

В ряде работ было показано, что ИПП способны уменьшать количество некислых ГЭР, по всей видимости, за счет снижения давления в желудке, и нивелировать повреждающее действие рефлюктата. В исследовании Tutuian et al. демонстрируется, что у 26% пациентов, получающих ИПП, были выявлены некислые рефлюксы, что было меньше, чем у пациентов с ГЭРБ, не получающих ИПП. По всей видимости, количество некислых рефлюксов уменьшается на фоне терапии ИПП [33]. С другой стороны, в ряде работ указывается, что ИПП не всегда рекомендованы для лечения некислой ГЭРБ [12, 13].

Доказанным является позитивное влияние УДХК на течение рефлюксного гастрита, тогда как работы, демонстрирующие эффективность данного препарата у пациентов с РЭ, являются единичными [34].

В настоящее время исследуется эффективность баклофена - единственного препарата, оказывающего влияние на количество транзиторных расслаблений НПС у пациентов с ГЭРБ. Так, баклофен способен уменьшать количество транзиторных расслаблений на 40-60%, а ГЭР - на 43% [35]. В исследовании Vela et al. было продемонстрировано, что баклофен уменьшает количество и кислых, и некислых рефлюксов, снижая интенсивность симптоматики на 72 и 21% соответственно. Однако широкое использование данного препарата ограничивается большим спектром побочных эффектов, доминирующими среди которых являются головокружение и сонливость [36]. Современные препараты из группы агонистов GABA-рецепторов lesogaberan и arbaclofen проходят клинические испытания в настоящее время [36-38].

В нашем исследовании путем рандомизации мы разделили группы слабокислых и слабощелочных рефлюксов на 2 подгруппы в каждой: группа 1 - 19 пациентов со слабокислыми ГЭР, получали монотерапию 20 мг рабепразола; группа 2 - 21 пациент со слабокислыми ГЭР, получали комбинированную терапию рабепразолом 20 мг и итопридом 150 мг/сут на 3 приема; группа 3 - 8 пациентов со слабощелочными ГЭР, получали монотерапию урсодезоксихолевой кислотой (УДХК); группа 4 - 14 пациентов со слабощелочными ГЭР, получали комбинированную терапию УДХК и итопридом 150 мг/сут на 3 приема. Срок наблюдения за больными составил 6 нед. В динамике проводились оценка клинических симптомов заболевания, эндоскопической картины слизистой верхних отделов ЖКТ, инфицированности Н. pylori, гистологических изменений слизистой пищевода и желудка, суточная рН-импедансометрия. Схема дизайна исследования представлена на рисунке 2.

Рис. 2. Дизайн исследования

Через 6 нед. дифференцированной терапии была проведена оценка ее эффективности. Терапия рабепразолом пациентов со слабокислыми рефлюксами отличалась высокой эффективностью: купирование изжоги отмечалось у 75%, отрыжки - у 69%, заживление РЭ - у 82% пациентов. Комбинация рабепразола с итопридом у пациентов со слабокислыми ГЭР достоверно не отличалась по клинической эффективности от монотерапии рабепразолом, однако приводила к более выраженному снижению общего количества кислых и некислых проксимальных ГЭР - 24,5±4,3 против 13,5±5,7 (p<0,05), снижению процента времени экспозиции некислого болюса в пищеводе - с 0,76% до 0,4% (р<0,05).

При монотерапии пациентов со слабощелочными ГЭР УДХК достоверно снижался процент больных, испытывающих жалобы диспепсического характера, но улучшения эндоскопической картины не отмечалось. Результаты по данной группе носят ориентировочный характер из-за малого количества наблюдений. При контрольной рН-импедансометрии наблюдались статистическая тенденция к уменьшению количества слабощелочных ГЭР с 26,5±9,5 до 15,4±4,3 (p<0,05), уменьшение процента времени присутствия некислого болюса в пищеводе с 2 до 0,7% (p<0,05). На фоне терапии УДХК и итопридом также отмечались улучшение общего состояния пациентов, достоверное уменьшение жалоб диспептического характера, изжоги, сухого кашля и отрыжки. При оценке эндоскопической картины у 50% больных отмечалось заживление РЭ. По данным рН-импедансометрии было выявлено достоверное снижение общего количества ГЭР с 62,5±16,7 до 45,4±11,5 (p<0,05), слабощелочных ГЭР - с 33,5±3,9 до 15,6±4,5; уменьшение длительности объемного клиренса в пищеводе с 27,4±11,1 до 19,3±3,5 с (p<0,05).

Гетерогенность ГЭРБ, в частности гетерогенность ГЭР, является одной из ключевых причин неэффективности стандартных терапевтических подходов. Несмотря на актуальность данной проблемы, следует признать, что работ, посвященных данной тематике, в настоящее время мало. Исследования относительно инициальной и поддерживающей терапии у пациентов с некислыми формами ГЭРБ немногочисленны, а проспективные длительные исследования, посвященные профилактике осложнений у пациентов с некислой ГЭРБ, отсутствуют.

Анализ современной медицинской литературы и предварительных результатов собственного исследования позволил нам сформулировать следующие выводы по проблеме терапии некислой ГЭРБ:

1. Дифференцированный подход к терапии некислых форм ГЭРБ увеличивает эффективность проводимого лечения.

2. Добавление прокинетика итоприда к терапии ИПП у пациента со слабокислыми ГЭР оказывает позитивное влияние на моторику верхних отделов ЖКТ.

3. Терапия прокинетиком итопридом характеризуется большей эффективностью у пациентов со слабощелочными рефлюксами, чем со слабокислыми.

4. Основой терапии ГЭРБ с преобладанием слабощелочных рефлюксов является УДХК. При этом комбинация УДХК с прокинетиком характеризуется более выраженным влиянием на клиническую и эндоскопическую картину, а также моторику верхних отделов ЖКТ.

Необходимо отметить, что в процессе проведения исследования нами было выявлено 27 пациентов с сочетанной формой ГЭРБ, при которой имелось повышение количества и кислых, и некислых ГЭР в течение 1 сут. В дальнейшем мы планируем более детально проанализировать этиопатогенез, клиническую картину и эффективность медикаментозной терапии данного варианта рефлюксной болезни, поскольку в настоящее время в медицинской литературе отсутствует информация о течении заболевания у таких пациентов. Суточная рН-импедансограмма пациента с сочетанной формой ГЭРБ представлена на рисунке 3.

болезнь рефлюкс желудок рак

Рис. 3. Суточная рН-импедансограмма пациента со смешанной формой ГЭРБ

Литература

1. Vakil N., van Zanden, Kahrilas P. et al. The Monreal definition and classification of gastroesophageal reflux disease: A global evidence-based consensus // Am. J. Gastroenterol. 2006. Vol. 101. P. 1900-1920.

2. Лазебник Л.Б., Машарова А.А., Бордин Д.С. и др. Результаты многоцентрового исследования «Эпидемиология гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в России» (МЭГРЭ) // Тер. арх. 2011. № 1. С. 5-50 [Lazebnik L.B., Masharova A.A., Bordin D.S. i dr. Rezul'taty mnogocentrovogo issledovanija «Jepidemiologija gastrojezofageal'noj refljuksnoj bolezni v Rossii» (MJeGRJe) // Ter. arh. 2011. № 1. S. 5-50 (in Russian)].

3. Исаков В.А. Анализ Распространенности Изжоги: национальное эпидемиологическое исследование взрослого городского населения (АРИАДНА) // Журнал экспериментальной и клинической гастроэнтерологии. 2008. № 1. С. 20-30 [Isakov V.A. Analiz Rasprostranennosti Izzhogi: nacional'noe jepidemiologicheskoe issledovanie vzroslogo gorodskogo naselenija (ARIADNA) // Zhurnal jeksperimental'noj i klinicheskoj gastrojenterologii. 2008. № 1. S. 20-30 (in Russian)].

4. Ahlawat S.K., Mohi-Ud-Din R., Williams D.C. et al. Prospective study of gastric acid analysis and esophageal acid exposure in patients with gastroesophageal reflux refractory to medical therapy // Dig Dis Sci. 2005. Vol. 50. P. 2019-2024.

5. Маев И.В., Андреев Д.Н., Дичева Д.Т. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: от патогенеза к терапевтическим аспектам // Cons. Med. 2013. № 8. С. 30-36 [Maev I.V., Andreev D.N., Dicheva D.T. Gastrojezofageal'naja refljuksnaja bolezn': ot patogeneza k terapevticheskim aspektam // Cons. Med. 2013. № 8. S. 30-36 (in Russian)].

6. Vaezi M.F., Richter J.E. Synergism of acid and duodenogastroesophageal reflux in complicated Barrett' esophagus // Surgery. 1995. Vol. 117. P. 699-704.

7. Vaezi M.F. Refractory GERD: acid, nonacid, or not GERD? // Am J Gastroenterol. 2004. Vol. 99(6). P. 981-988.

8. Richter J. The refractory GERD patient // World Gastroenterol News. 2007. Vol. 12. P. 11-13.

9. Пасечников В.Д., Пасечников Д.В., Гогуев Р.К. Рефрактерность к проводимой терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: определение, распространенность, причины, алгоритм диагностики и ведение больных // Клин. перспект. гастроэнтерол., гепатол. 2011. № 2. С. 1-10 [Pasechnikov V.D., Pasechnikov D.V., Goguev R.K. Refrakternost' k provodimoj terapii gastrojezofageal'noj refljuksnoj bolezni: opredelenie, rasprostranennost', prichiny, algoritm diagnostiki i vedenie bol'nyh // Klin. perspekt. gastrojenterol., gepatol. 2011. № 2. S. 1-10 (in Russian)].

10. Маев И.В., Бурков С.Г., Юренев Г.Л. ГЭРБ и ассоциированная патология. М.: Литтерра, 2014. 345 с. [Maev I.V., Burkov S.G., Jurenev G.L. GJeRB i associirovannaja patologija. M.: Litterra, 2014. 345 s. (in Russian)].

11. Silny J. Intraluminal multiple electric impedance procedure for measurement of gastrointestinal motility // J Gastrointest Motil 1991. Vol. 3. P. 151-162.

12. Sifrim D., Dupont L., Blondeau K. et al. Weakly acidic reflux in patients with chronic unexplained cough during 24 hour pressure, pH, and impedance monitoring // Gut. 2005. Vol. 54. P. 449-454.

13. Sifrim D., Mittal R., Fass R. et al. Review article: Acidity and volume of the refluxate in the genesis of gastro-oesophageal reflux disease symptoms // Aliment Pharmacol Ther. 2007. Vol. 5(9). P. 1003-1017.

14. Boeckxstaens G.E., Smout A. Systematic review: Role of acid, weakly acidic and weakly alkaline reflux in gastro-oesophageal reflux disease // Aliment Pharmacol Ther. 2010. Vol. 32. P. 334-343.

15. Джулай Г.С., Секарева Е.В., Червинец В.М. и др. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, ассоциированная с дуоденогастроэзофагеальным рефлюксом, у больных с билиарной патологией: особенности течения и микробного биоценоза эзофагогастродуоденальной зоны // Терапевт. арх. 2014. № 2. C. 17-22 [Dzhulaj G.S., Sekareva E.V., Chervinec V.M. i dr. Gastrojezofageal'naja refljuksnaja bolezn', associirovannaja s duodenogastrojezofageal'nym refljuksom, u bol'nyh s biliarnoj patologiej: osobennosti techenija i mikrobnogo biocenoza jezofagogastroduodenal'noj zony // Terapevt. arh. 2014. № 2. C. 17-22 (in Russian)].

16. Михаськив И.Н. Роль рефлюкса дуоденального содержимого в генезе рака культи желудка после резекции желудка // Хирургия. 1980. № 2. С. 44--51 [Mihas'kiv I.N. Rol' refljuksa duodenal'nogo soderzhimogo v geneze raka kul'ti zheludka posle rezekcii zheludka // Hirurgija. 1980. № 2. S. 44--51 (in Russian)].

17. Пиманов С.И. Гастрит, эзофагит и язвенная болезнь. Н. Новгород: Изд-во НГМА, 2000. 380 с. [Pimanov S.I. Gastrit, jezofagit i jazvennaja bolezn'. N. Novgorod: Izd-vo NGMA, 2000. 380 s. (in Russian)].

18. Tibbling G.L, Blackadder L., Franzйn T. et al. Gastric bile monitoring: an in vivo and in vitro study of Bilitec reliability // Scand. J. Gastroenterol. 2002. Vol. 37 (11). P. 1334-1337.

19. Бабак О.Я. Желчный рефлюкс: методы патогенетической терапии // Здоровье Украины. 2006. № 5. C. 25-26 [Babak O.Ja. Zhelchnyj refljuks: metody patogeneticheskoj terapii // Zdorov'e Ukrainy. 2006. № 5. C. 25-26 (in Russian)].

20. Бабак О.Я. Желчный рефлюкс: современные взгляды на патогенез и лечение // Сучасна гастроэнтерологiя. 2003. № 1. С. 28-30 [Babak O.Ja. Zhelchnyj refljuks: sovremennye vzgljady na patogenez i lechenie // Suchasna gastrojenterologija. 2003. № 1. S. 28-30 (in Russian)].

21. Буеверов А.О., Лапина Т.Л. Дуоденогастроэзофагеальный рефлюкс как причина рефлюкс-эзофагита // Фарматека. 2006. № 1. С. 1-5 [Bueverov A.O., Lapina T.L. Duodenogastrojezofageal'nyj refljuks kak prichina refljuks-jezofagita // Farmateka. 2006. № 1. S. 1-5 (in Russian)].

22. Wenzl T.G., Schenke S., Peschgens T. et al. Association of apnea and nonacid gastroesophageal reflux in infants: investigations with the intraluminal impedance technique // Pediatr Pulmonol. 2001. Vol. 31. P. 144-149.

23. Zerbib F., Roman S., Ropert A. et al. Esophageal pH-impedance monitoring and symptom analysis in GERD: a study in patients off and on therapy // Am J Gastroenterol. 2006. Vol. 101. P. 1956-1963.

24. Zerbib F., Roman S., Ropert A. et al. Esophageal pH-impedance monitoring and symptom analysis in GERD: A study in patients off and on therapy // Am J Gastroenterol. 2006. Vol. 101. P. 1956-1963.

25. Tack J., Koek G., Demedts I. et al. Gastroesophageal reflux disease poorly responsive to single-dose proton pump inhibitors in patients without Barrett's esophagus: Acid reflux, bile reflux, or both? // Am J Gastroenterol. 2004. Vol. 99. P. 981-988.

26. Dixon М., Neville P., Mapsfone N. et аl. Bile reflux gastritis and Barrett's esophagus: Further evidence of а role for duodenogastroesophageal reflux // Gut. 2001. Vol. 49. P. 359-363.

27. Nehra D. Composition of the refluxate. In: Barrett's esophagus // John Libbey Eurotext. 2003. Vol. 1. P. 18-22.

28. Cicala M., Emerenziani S., Guarino M.P. et al. Proton pump inhibitor resistance, the real challenge in gastro-esophageal reflux disease // World J Gastroenterol. 2013. Vol. 19 (39). P. 6529-6535.

29. Attwood S.E., Harrison L.A., Preston S.L. et al. Esophageal adenocarcinoma in "mice and men": back to basics! // Am J Gastroenterol. 2008. Vol. 103(9). P. 2367-2372.

30. Galli J., Cammarota G., Galo L. et al. The role of acid and alkaline reflux in laryngeal squamous cell carcinoma // Laryngoscope. 2002. Vol. 112. P. 1861-1865.

31. Poelmans J., Feeustra L., Tack J. The role of DGER in unexplained excessive throat phlegm // Dig Dis Sci. 2005. Vol. 50. P. 824-832.

32. Poelmans J., Tack J., Feenstra L. Paroxysmal laryngospasm: atypicalbut underrecognised supraesophageal manifestation // Dig Dis Sci. 2004. Vol. 49(11). Р. 1868-1874.

33. Xu X., Yang Z., Chen Q. et al. Comparison of clinical characteristics of chronic cough due to non-acid and acid gastroesophageal reflux // Clin Respir J. 2015. Vol. 9. P. 196-202.

34. Rocha M.S., Herbella F.A., Del Grande J.C., Ferreira A.T. Effects of ursodeoxycholic acid in esophageal motility and the role of the mucosa. An experimental study // Dis Esophagus. 2011. Vol. 24(4). Р. 291-294.

35. Lidums I., Lehmann A., Checklin H. et al. Control of transient lower esophageal sphincter relaxations and reflux by the GABA(B) agonist baclofen in normal subjects // Gastroenterology. 2000. Vol. 118. P. 7-13.

36. Vela M.F., Tutuian R., Katz P.O. et al. Baclofen decreases acid and non-acid post-prandial gastro-oesophageal reflux measured by combined multichannel intraluminal impedance and pH // Aliment Pharmacol Ther. 2003. Vol. 17. P. 243-251.

37. Boeckxstaens G.E., Beaumont H., Mertens V. et al. Effects of lesogaberan on reflux and lower esophageal sphincter functions in patients with gastroesophageal reflux disease // Gastroenterology. 2010. Vol. 139. P. 409-417.

38. Gerson L.B., Huff F.J., Hila A. et al. Arbaclofen placarbil decreases postprandial reflux in patients with gastroesophageal reflux disease // Am J Gastroenterol. 2010. Vol. 105. P. 1266-1275.

Размещено на Allbest.ru