Хронический запор: современные методы лечения

Размещено на http: //www. allbest. ru/

Хронический запор: современные методы лечения

Louis Wing Cheong Liu MD MEng PhD FRCPC



Аннотация

Хронический запор -- распространенное функциональное расстройство ЖКТ, которое может возникать в любом возрасте. В 2007 г. согласительная группа в составе 10 канадских гастроэнтерологов разработала рекомендации по лечению хронического запора и синдрома раздраженного кишечника с преобладанием запора. С тех пор в Канаде была запрещена продажа тегасерода. В нескольких крупных рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях была показана эффективность и безопасность прукалоприда -- нового селективного агониста серотониновых рецепторов 4-го типа при хроническом запоре. Кроме того, были проведены дополнительные исследования, посвященные оценке лечения хронического запора стимулирующими слабительными, полиэтиленгликолем и пробиотиками. В настоящем обзоре приведены предшествующие рекомендации по лечению хронического запора и ряд новых методов, основанных на изменении питания и образа жизни, применении слабительных, увеличивающих объем кишечного содержимого, размягчающих, осмотических, стимулирующих слабительных, прукалоприда и пробиотиков. Кроме того, в обзоре содержится краткая информация о любипростоне и линаклотиде. Уровень обоснованности представленных в обзоре данных определялся по системе оценки, разработки и анализа рекомендаций (Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation system). Наконец, в обзоре обсуждается тактика ведения больных с хроническим запором, разработанная с учетом уровня обоснованности данных, влияния разных методов лечения на ЖКТ и общее состояние здоровья и доступности этих методов в Канаде.

Ключевые слова: биофидбэк, диссинергическая дефекация, прукалоприд, слабительные, хронический запор.



Распространенность хронического запора среди населения в целом составляет 15-25% [1-3]. Хронический запор встречается как у мужчин, так и у женщин любого возраста, любой этнической принадлежности и культурного уровня. Однако у женщин, пожилых лиц, обитателей домов для престарелых и инвалидов и больных с психическими расстройствами хронический запор встречается чаще. На качество жизни хронический запор оказывает примерно такое же влияние, как бронхиальная астма, ревматоидный и псориатический артрит [4].

Римские критерии III для функционального запора включают по крайней мере два из перечисленных ниже симптомов в течение предшествующих 3 мес. или более при появлении симптоматики более 6 мес. назад: натуживание в течение не менее 25 % времени дефекации; плотный или фрагментированный кал не менее чем в 25 % дефекаций; чувство неполного опорожнения кишечника не менее чем в 25% дефекаций; чувство закупорки прямой кишки или заднего прохода не менее чем в 25% дефекаций; необходимость в принудительном опорожнении прямой кишки не менее чем в 25 % дефекаций или менее 3 дефекаций в неделю [5]. Кроме того, больные с функциональным запором редко жалуются на неоформленный стул (в отсутствие приема слабительных) и не удовлетворяют критериям синдрома раздраженного кишечника (СРК). Основные признаки, по которым можно отличить СРК с преобладанием запора (СРК-3) от функционального запора, включают рецидивирующую боль и дискомфорт в животе.

Хронический запор можно разделить на четыре типа: хронический запор с нормальным транзитом, с замедленным транзитом, диссинергическая дефекация (дисфункция мышц тазового дна) и сочетание диссинергической дефекации с замедленным транзитом [6, 7]. Согласно Римским критериям III, частота стула у больных с хроническим запором может быть нормальной, хотя они и обращаются за медицинской помощью по поводу неудовлетворительной работы кишечника. Действительно, примерно в половине случаев хронического запора скорость транзита кишечного содержимого остается нормальной [1]. У 13-15 % больных отмечается хронический запор с замедленным транзитом, у 25-30 % -- диссинергия мышц тазового дна и у 10-15 % -- диссинергия мышц тазового дна в сочетании с замедленным транзитом [6]. Таким образом, примерно у половины больных с диссинергической дефекацией одновременно наблюдается снижение скорости транзита. У некоторых из этих больных после восстановления координированной работы кишечника нормализуется и скорость транзита.

В 2007 г. группой из 10 канадских гастроэнтерологов был проведен систематический обзор литературы и разработаны рекомендации по лечению хронического запора и СРК-3 [6]. Позднее в Европе [3] и США [7, 8] было проведено несколько исследований по лечению хронического запора, одним из стимулов к которым была разработка новых препаратов для его лечения. Однако некоторые из этих препаратов и методов исследований не получили широкого распространения в Канаде. Настоящая статья посвящена обзору разных способов лечения первичного хронического запора, особенно тех из них, которые используются в Канаде.

Диагностика первичного хронического функционального запора

Тщательно собранный анамнез помогает исключить вторичный запор, обусловленный применением некоторых лекарственных средств (например, опиоидов, антагонистов кальция или антихолинергических средств) или сопутствующими заболеваниями (например, болезнями соединительной ткани, неврологическими или метаболическим расстройствами). При наличии настораживающих признаков, таких как первое появление симптомов после 50 лет, ректальное кровотечение, усиление симптомов по ночам, быстрое похудение, лихорадка, анемия, изменения, выявляемые при физикальном исследовании, требуются дополнительные исследования для исключения вторичного запора [6]. Скорость транзита кишечного содержимого можно оценить с помощью Бристольской шкалы оценки кала [9]. Стул 1-го или 2-го типа указывает на запор с низкой скоростью транзита. Многие специалисты подчеркивают важность ректального пальцевого исследования для выявления нарушений согласованной работы мышц тазового дна и заднего прохода [7, 8]. Согласно Римским критериям III, диагноз функционального расстройства дефекации у больных с функциональным запором ставят при наличии по крайней мере двух из следующих признаков: нарушение эвакуаторной функции кишечника, выявленное с помощью баллонного теста или методов визуализации; нарушение работы мышц тазового дна (например, сфинктера заднего прохода или лобково-прямокишечной мышцы); снижение давления в прямой кишке в покое менее чем на 20 %, выявленное с помощью аноректальной манометрии, методов визуализации или электромиографии; снижение силы сокращения прямой кишки, выявленное с помощью ректальной аноманометрии или методов визуализации [10]. Однако такие методы, как дефекография и электромиография, в Канаде малодоступны. Чувствительность и специфичность пальцевого ректального исследования, проведенного специалистом, для выявления диссинергии у больных с хроническим запором составляют 75 и 87% соответственно [11]. Обследование начинают с пальцевого ректального исследования для выявления видимых изменений тазового дна, затем оценивают чувствительность в области заднего прохода и проверяют анальный рефлекс. Пальцевое ректальное исследование позволяет оценить тонус внутреннего сфинктера заднего прохода в покое и, что особенно важно при обследовании больных с запором, проверить, как изменяется давление в прямой кишке при расслаблении внутреннего сфинктера во время натуживания. У женщин с помощью пробы Вальсальвы необходимо исключать синдром опущения промежности (до или ниже линии, соединяющей седалищные бугры).

Изменения питания и образа жизни

Согласно общепринятому, хотя и не имеющему достаточного подтверждения, мнению, изменение питания и образа жизни помогает в борьбе с хроническим запором и поэтому составляет основу его лечения [6, 8, 12].

Запор и малоподвижный образ жизни

Данные о влиянии физической активности на состояние больных с хроническим запором немногочисленны и противоречивы. У здоровых лиц физическая активность замедляет транзит кишечного содержимого [13] или не оказывает на него никакого влияния [14, 15]. Рандомизированное контролируемое клиническое исследование [16] показало, что у проживающих в домах для престарелых (в возрасте 64-94 года, n = 157) регулярные физические упражнения в течение 6 мес. не уменьшают явления запора и не снижают потребность в слабительных. Участники этого исследования ежедневно выполняли умеренные физические упражнения, медиана продолжительности которых составляла 32 мин. Опрос, проведенный в Министерстве по делам ветеранов, показал, что 140 из 1069 его работников страдают запором, удовлетворяющим Римским критериям I [17]. При этом физическая активность респондентов не влияла на риск запора, хотя и улучшала качество их жизни. Неконтролируемое исследование, проведенное у 27 больных с хроническим запором [18], показало, что индивидуальный комплексный подход, включающий применение пищевых добавок, употребление большого количества жидкости, физические упражнения, использование желудочно-толстокишечного рефлекса и поз, облегчающих дефекацию, а также применение безрецептурных слабительных улучшают качество жизни и снижают тяжесть запора. Хотя эти исследования не дали однозначного ответа о влиянии физической нагрузки на запор, все они свидетельствуют о том, что она улучшает качество жизни. Сходные данные были получены и в отношении СРК-З. Так, в исследовании длительностью 12 нед., проведенном у 56 больных СРК, удовлетворявшим Римским критериям II [19], физическая нагрузка значительно снижала тяжесть запора по сравнению со стандартным лечением. Недавнее рандомизированное контролируемое исследование [20] показало, что индивидуальная программа физических упражнений (длительность 20-60 мин, 3-5 раз в неделю, физическая нагрузка умеренная или высокая), продолжавшаяся в течение 12 нед., привела к значительному снижению тяжести СРК. Таким образом, хотя физическая нагрузка, возможно, и не увеличивает частоту стула, она повышает качество жизни, снижает тяжесть запора и улучшает общее состояние.

Средства, увеличивающие объем кишечного содержимого: растительные волокна

Пища с высоким содержанием полисахаридов удерживает жидкость в кале, увеличивая таким образом его объем и улучшая его консистенцию. В ряде обзоров был проведен анализ данных о применении средств, увеличивающих объем кишечного содержимого, в лечении хронического запора [6, 12]. Из этих средств в Канаде чаще всего используется семя подорожника. Плацебо-контролируемые исследования показали, что оно ускоряет транзит кишечного содержимого [21], увеличивает объем и частоту стула и нормализует его консистенцию [22]. В исследованиях по сравнению семени подорожника с лактулозой влияние обоих средств на частоту стула было сходным [23, 24]. Хотя это были небольшие и краткосрочные исследования длительностью 4 нед., благодаря им эти средства стали широко использоваться на начальных стадиях лечения хронического запора. Кроме того, пищевые волокна оказывают благотворное влияние на течение ишемической болезни сердца [25] и снижают уровень холестерина липопротеидов низкой плотности [26].

Слабительные

Слабительные, размягчающие каловые массы

Слабительные, размягчающие каловые массы, представляют собой поверхностно-активные анионы, или детергенты, которые, эмульгируя кишечное содержимое, увеличивают количество жидкости в кале. Несмотря на широкое применение размягчающих слабительных для лечения запора, убедительных доказательств их эффективности пока не получено. В небольшом рандомизированном контролируемом клиническом исследовании, проведенном в 1968 г. у 15 пожилых больных, докузат натрия увеличивал частоту стула [27], однако более позднее исследование с докузатом кальция не подтвердило этот эффект [28]. Возможно, отсутствие эффекта во втором исследовании обусловлено применением докузата кальция вместо докузата натрия. В многоцентровом двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании с участием 170 больных, длившемся 2 нед., докузат натрия вызывал менее выраженное повышение частоты стула, чем семя подорожника [29].

Осмотические слабительные

Осмотические слабительные содержат плохо всасывающиеся вещества, благодаря которым они обеспечивают высокое осмотическое давление и поступление воды в кишечник. Из всех осмотических слабительных в Канаде чаще всего используются магния гидроксид, лактулоза и полиэтиленгликоль (ПЭГ). Несмотря на отсутствие данных контролируемых клинических исследований об эффективности солей магния при легких и умеренно тяжелых формах хронического запора, клинический опыт и заключения специалистов говорят в пользу этих средств [6]. Поскольку магний выводится почками, применять его при почечной недостаточности не рекомендуется.

Безопасность и эффективность другого препарата этой группы, лактулозы, для нормализации частоты стула подтверждены в клинических испытаниях. В 3 рандомизированных клинических исследованиях (2 из которых были проведены у больных с функциональным запором [30, 31] и 1 -- у больных с запором, вызванным опиоидами [32]) показано, что лактулоза значительно увеличивала частоту стула. Число больных, которых нужно лечить для устранения симптомов у 1 пациента, составило 3,9 [6].

ПЭГ представляет собой полимер, который не всасывается в ЖКТ и не подвергается метаболизму, благодаря чему способствует поступлению воды в кишечник. В рандомизированных клинических исследованиях ПЭГ с электролитами [33-35], используемый обычно для подготовки больных к колоноскопии, и без электролитов (ПЭГ 3350) [36, 37] увеличивали частоту и улучшали консистенцию стула. По сравнению с лактулозой ПЭГ 3350 приводит к значительно более выраженному уменьшению симптомов хронического запора. Как ПЭГ 3350, так и лактулоза хорошо переносятся, однако при лечении ПЭГ 3350 реже отмечается вздутие живота [38]. Согласно британской базе данных Health Improvement Network, лечение хронического запора с использованием ПЭГ экономически более выгодно, чем лечение лактулозой [39]. Недавний метаанализ 5 рандомизированных клинических плацебо-контролируемых исследований показал, что число больных, которых нужно лечить с использованием осмотических слабительных (в 1 исследовании -- лактулозой, в 4 -- ПЭГ), чтобы уменьшить симптомы хронического запора, составляет 3 (95% -й доверительный интервал 2-4) [40].

Стимулирующие слабительные

Среди стимулирующих слабительных в Канаде чаще всего используется бисакодил, сенна, кора крушины и пикосульфат натрия. Сенна и кора крушины входят в состав многих фитопрепаратов и травяных чаев. Действующие вещества высушенной коры крушины американской (Rhamnus purshiana) -- гидроксиантрагликозиды. Свежая кора крушины вызывает тошноту, рвоту и схваткообразную боль в животе. Еще одно слабительное данной группы, сенна (Senna alexandrina), также используется очень широко, несмотря на отсутствие контролируемых клинических исследований по лечению хронического запора с ее применением [6, 12]. Сенна также входит в состав многих фитопрепаратов (например, Black draught, Chatoliocon, Daffy's Exlixir, Diasenna, Swedish bitters) и растительных чаев. В связи с широким применением фитопрепаратов, в состав которых входит сенна, Министерство здравоохранения Канады подготовило фармакопейную статью в качестве руководства для производителей по оформлению ходатайства о регистрации и маркировании этих препаратов. Действующими веществами сены, как и коры крушины, служат антрагликозиды.

Бисакодил превращается в активный метаболит путем деацетилирования в слизистой оболочке тонкой и толстой кишки, а пикосульфат натрия метаболизируется с помощью сульфатаз, вырабатываемых микрофлорой толстой кишки. Однако оба препарата представляют собой неактивные предшественники, которые в кишечнике превращаются в один и тот же активный метаболит, бис-(р-гидроксифенил)-пиридил-2-метан, обладающий способностью подавлять абсорбцию, усиливать секрецию жидкости и стимулировать перистальтику кишечника [41]. Недавний метаанализ 2 рандомизированных клинических исследований (одно проведено в Великобритании с использованием бисакодила и опубликовано в форме реферата, другое проведено в Германии с использованием пикосульфата натрия) [40] показал, что число больных, которых нужно лечить до достижения у одного из них полной произвольной дефекации не менее 3 раз в неделю, составило 3. Однако оба исследования носили краткосрочный характер (4 нед.), поэтому безопасность и эффективность препаратов при их длительном применении пока не изучены. Нельзя исключить, что длительное лечение этими препаратами может вызывать зависимость и атонию толстой кишки, хотя это не подкреплено убедительными доказательствами [6, 42]. Стимулирующие слабительные не рекомендуется использовать часто.

Прокинетические средства

Ранее в Канаде из прокинетических средств чаще всего применялись цизаприд и тегасерод. Эти препараты представляют собой агонисты 5-НТ4-рецепторов. Цизаприд был разрешен для лечения хронического запора в 1980 г. Однако в июле 2000 г. Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) выпустило предупредительное письмо, касающееся кардиотоксического действия препарата, вскоре после чего он был изъят из продажи. Тегасерод был вначале разрешен (2002 г.) для краткосрочного лечения СРК-З у женщин, а затем (2004 г.) -- для лечения хронического запора у взрослых. Однако в марте 2007 г. компания Novartis по распоряжению FDA опубликовала результаты ретроспективного анализа 29 клинических испытаний (с участием 11 614 больных, получавших тегасерод, и 7031 больного, получавшего плацебо), которые свидетельствовали о повышении риска сердечно-сосудистых осложнений, включая стенокардию, инфаркт миокарда и инсульт (число больных, которых необходимо лечить до развития одного побочного эффекта, составило 1000; частота побочных эффектов в группах лечения тегасеродом и плацебо -- 0,11 и 0,01 % соответственно) [43]. Хотя частота сердечно-сосудистых осложнений у пациентов, принимавших тегасерод, была примерно такая же, как среди населения в целом, компания Novartis в марте 2007 г. сняла препарат с продаж. Недавнее обсервационное когортное исследование, проведенное среди включенных в базу данных медицинского страхования 52 229 больных, применявших тегасерод, и 52 229 лиц со сходными характеристиками, не применявших тегасерод, не выявило повышения риска сердечно-сосудистых осложнений при лечении препаратом [44]. В настоящее время тегасерод в Канаде не применяется, хотя в соответствии с положением FDA в экстремальных ситуациях он может быть разрешен. Министерство здравоохранения Канады разрешает использование цизаприда в исключительных случаях при условии тщательного наблюдения за больным.

Прукалоприд

Кардиотоксичность цизаприда и тегасерода обусловлена их неспецифическим действием на поздние выпрямляющие калиевые каналы (HERG), проявляющимся удлинением интервала QTс развитием тахикардии типа «пируэт». Прукалоприд -- это новый высокоселективный агонист 5-НТ4, который связывается с этими рецепторами более чем в 150 раз активнее, чем с калиевыми каналами HERG [45].

Метаанализ 7 рандомизированных клинических исследований с использованием прукалоприда (2 и 4 мг внутрь ежедневно) и плацебо у 2639 пациентов с хроническим запором [40] показал, что число больных, которых нужно лечить (показатель NNT), составляет 6. Гетерогенность между этими клиническими испытаниями была незначительной. Длительность 3 основных исследований [46-48] составила 12 нед. (табл. 1), остальных 4 -- 4 нед. Прукалоприд в дозе 2 и 4 мг оказался одинаково эффективным для достижения полной произвольной дефекации не менее 3 раз в неделю. Самые частые побочные эффекты прукалоприда включали головную боль, тошноту и диарею (но не боль в животе). Число больных, которых необходимо лечить до развития у одного из них этих побочных эффектов, составило 10. Важно отметить, что эти побочные эффекты часто развивались в течение первых 24 ч после приема препарата, когда у многих пациентов происходило первое полное спонтанное опорожнение прямой кишки. Оценка побочных эффектов через 24 ч после приема показала, что они отмечаются не чаще, чем в группе лечения плацебо [49]. Все 3 основных [46-48] и 2 недавних плацебо-контролируемых исследования длительностью 4 нед. с участием больных старше 65 лет (п = 389) [50, 51] свидетельствуют, что прукалоприд эффективен и безопасен, не влияет на интервал QT и не повышает риск сердечно-сосудистых осложнений. Недавно опубликованы результаты исследования по оценке эффективности и безопасности препарата при его применении в течение 18 мес. [52].

Таблица 1 Характеристика основных исследований с использованием прукалоприда

Первый автор [ссылка], год	Страна, число исследовательских центров, n	Число больных, n (доля женщин, %)	Улучшение основного изучаемого показателя, %	Число больных, которых нужно лечить
			Плацебо	2 мг	4 мг	2 мг	4 мг
Camilleri [46], 2008	США, 38	620 (87,9)	12,0	30,9**	28,4**	5,3	5,7
Quigley [47], 2009	США, 41	641 (86,6)	12,1	23,9*	23,9*	8,5	8,8
Tack [48], 2009	Международное исследование, 65	713(90,8)	9,6	19,5*	23,6*	10,1	7,1

Все 3 исследования представляют собой многоцентровые клинические испытания длительностью 12 нед., проведенные в специализированных центрах. В исследования включались больные, удовлетворявшие Римским критериям II (не более 2 дефекаций в неделю с полным опорожнением прямой кишки в течение минимум последних 6 мес. и хотя бы один из следующих симптомов не менее чем в 25% дефекаций: очень плотный, фрагментированный или плотный кал, ощущение неполного опорожнения прямой кишки, необходимость натуживания). Основной изучаемый показатель -- полное произвольное опорожнение прямой кишки не менее 3 раз в неделю. Во всех 3 исследованиях прукалоприд использовался в дозе 2 и 4 мг/сут. Международное исследование проводилось в Европе, Австралии, Канаде и Южной Африке [48].

* р < 0,07 по сравнению с плацебо.

** р < 0,001 по сравнению с плацебо.

В Канаде прукалоприд пока не разрешен к применению, однако вопрос о его регистрации в настоящее время находится на рассмотрении в Министерстве здравоохранения.

Другие средства

Любипростон -- жирная кислота, производное простагландина Е1. Препарат активирует хлорные каналы на мембране апикальной поверхности эпителия слизистой кишечника, стимулируя секрецию жидкости. Проведено 3 рандомизированных клинических исследования, в которых сравнивался 4-недельный курс лечения хронического запора у 610 больных любипростоном (24 мкг внутрь 2 раза в сутки) и плацебо. Анализ данных этих исследований показал, что общее число больных, которых нужно лечить для устранения симптомов у одного из них, составляет 4. Гетерогенность в этих исследованиях была незначительной [40]. Среди побочных эффектов любипростона чаще всего отмечались диарея и тошнота, а боль в животе и головная боль возникали не чаще, чем при лечении плацебо. В настоящее время любипростон в Канаде не выпускается.

Линаклотид, который по строению относится к олигопептидам, активирует гуанилатциклазу, повышая тем самым уровень цГМФ в энтероцитах и стимулируя выведение хлорида и бикарбоната в просвет кишки. 1 исследование II фазы, длительность лечения в котором составляла 4 нед., и 2 рандомизированных исследования длительностью 12 нед. (опубликованы в форме реферата) продемонстрировали, что линаклотид улучшает консистенцию и повышает частоту стула [12], а также уменьшает метеоризм и неприятные ощущения в животе [40].

Пробиотики

Пробиотики -- живые микроорганизмы, которые при употреблении внутрь в достаточном количестве оказывают благотворное влияние на здоровье. Интерес к пробиотикам и их потребление достигли высокого уровня. Стоимость мирового рынка пробиотиков с 2007 по 2008 г. выросла с 14,9 до 15,9 млрд долларов. Ожидается, что к 2013 г. объем продаж пробиотиков может достичь 19,6 млрд долларов. В последние 10 лет пробиотики все чаще применяются для лечения хронического запора. Наиболее изученными из пробиотиков считаются бактерии родов Bifidobacterium и Lactobacillus. Недавно был опубликован систематический обзор [53] по использованию пробиотиков для лечения функционального запора у детей и взрослых. В обзор вошло 5 рандомизированных клинических исследований, включая 3 у взрослых [54-56] и 2 с участием детей. Проведенный в этом обзоре анализ показал, что пробиотики статистически значимо улучшают консистенцию стула и повышают его частоту. Недавно было проведено двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование с участием 300 больных с хроническим запором, включая 151 мужчину и 149 женщин, разделенных на три группы лечения (плацебо, Lactobacillus plantarum LP01 и Bifidobacterium breve BR03 или Bifidobacterium lactis BS01), которое продолжалось 30 дней [57]. В группах лечения пробиотиками было отмечено значительное уменьшение всех симптомов запора, причем выраженность этих изменений в обеих группах была примерно одинаковой. Авторы исследования сделали вывод о сходной эффективности использовавшихся в исследовании бактерий для лечения хронического запора. Однако это крупное исследование проводилось без использования Римских критериев и включало пациентов с очень легкими формами запора. Исходная частота стула в группе лечения плацебо составляла в среднем 5,61 ± 2,24 раза в неделю, в группах лечения пробиотиками -- 5,30 ±2,24 и 5,79 ± 2,19 раза в неделю. Поэтому вряд ли эти данные можно автоматически переносить на всех больных с хроническим запором. Побочных эффектов в ходе этого исследования не отмечалось.

Во всех этих исследованиях использовались разные штаммы пробиотиков, назначаемые в разных дозах (табл. 2). В отличие от большинства недавних клинических испытаний [57], в этих исследованиях не проводилось прямого сравнения между разными схемами лечения пробиотиками. В настоящее время судить об эффективности отдельных пробиотиков можно только по данным одного исследования, которое было проведено с методологическими погрешностями и на малочисленной группе больных. Поэтому пока неясно, отличаются ли по эффективности одни пробиотики от других. В связи с недостаточным количеством и низким качеством данных лечение хронического запора пробиотиками до получения результатов дополнительных исследований остается экспериментальным.

Хирургическое лечение

Среди всех видов хирургического лечения тяжелого хронического запора с низкой скоростью транзита, устойчивого к консервативной терапии, чаще всего используют субтотальную колэктомию с наложением илеоректального анастомоза. Хотя в исследованиях с коротким периодом послеоперационного наблюдения показано уменьшение тяжести симптомов запора после такой операции, с середины 1990-х годов ее популярность стала падать в связи с высоким риском функциональных нарушений в отдаленные сроки [58]. В Великобритании в специализированном медицинском центре было проведено исследование у 44 женщин, у которых медиана частоты стула до операции составляла 1 раз в 4 нед. [59]. Исследование длилось 15 лет, в течение которых у половины пациенток частота стула нормализовалась, однако у 34 % больных после операции возникла диарея и у 11 % -- постоянный или рецидивирующий запор, требующий применения слабительных. У 70% участниц боль в животе, несмотря на операцию, не исчезла, 23 % женщин в связи с тяжелыми психическими нарушениями потребовалась психиатрическая помощь. Таким образом, больных необходимо заранее предупреждать о том, что операция обычно не устраняет боль в животе и метеоризм.

Таблица 2 Характеристика исследований с использованием пробиотиков для лечения хронического запора у взрослых

Автор [ссылка], год	Страна	Пробиотик	Суточная доза (колониеобразующие единицы)	n	Длительность лечения
Del Piano etal. [57], 2010	Италия	Lactobacillus plantarum (LP01) и Bifidobacterium breve (B501) по сравнению с Bifidobacterium lactis (BS01) по сравнению с плацебо	2,5 х 109 2,5 х 109 5,0 x 109	110 110 80	30 дней
Koebnicketal. [56], 2003	Германия	Lactobacillus casei (Shirota) по сравнению с плацебо	6,5 х 109	35 35	4 нед.
Mollenbrink и Bruckschen [54], 1994	Германия	Escherichia coli (Nissle 1917) по сравнению с плацебо	25 x 109	35 35	4 + 4 нед.*
Yang etal. [55], 2008	Китай	Bifidobacterium lactis (DN-173 010) по сравнению с плацебо	1,25 х 109	63 63	2 нед.



Все исследования представляли собой плацебо-контролируемые рандомизированные, выполненные двойным слепым методом, за исключением открытого исследования Yang et al. [55] и перекрестного исследования Mollenbrink и Bruckschen [54].

* 1-я неделя -- подготовительная фаза исследования, последующие 8 нед. -- две 4-недельных фазы перекрестного лечения без интервала для выведения препарата; во время каждой фазы лечения больные получали Escherichia coli (Nissle 1917) или плацебо.

Рекомендуемая стратегия хронического запора

Больные, часто обращающиеся в гастроэнтерологические клиники по поводу хронического запора, в течение многих лет и даже десятилетий не могут избавиться от этой проблемы. Внимательный и тщательный сбор анамнеза, во время которого врач выясняет, что беспокоит больного, помогает не только определить факторы, способствовавшие развитию запора, и выявить настораживающие симптомы, но и сделать первый шаг в установлении доверительных отношений с пациентом. Хотя врач, как правило, рассматривает запор как уменьшение частоты стула до 2 раз в неделю и менее, больные чаще жалуются на вздутие живота, необходимость натуживания и ощущение неполного опорожнения прямой кишки [60]. Чтобы успокоить больного и развеять его опасения, обычно бывает достаточно целенаправленного обследования, включая ранее пропущенные тесты.

При сборе анамнеза и физикальном исследовании важно выяснить, не сопутствует ли запору диссинергическая дефекация. В таких случаях пациенты обычно жалуются на то, что даже при позывах на дефекацию и мягком стуле (4-й тип и выше по Бристольской шкале оценки кала) для опорожнения прямой кишки требуется сильное натуживание. Необходимость принудительного опорожнения прямой кишки служит предиктором диссинергии мышц тазового дна. Тщательное пальцевое ректальное исследование помогает выявить эту форму запора не менее чем в 2/3 случаев. Если анамнез и физикальное исследование не позволяют поставить диагноз, для этого можно использовать аноректальную манометрию с баллонным тестом. Даже при подозрении на диссинергию мышц тазового дна, при отсутствии возможности провести аноректальную манометрию можно прибегнуть к пробному лечению. В отсутствие эффекта больных рекомендуется направлять к специалисту для проведения аноректальной манометрии.

В основе лечения диссинергии мышц тазового дна лежат методы биологической обратной связи (биофидбэк) с использованием тренировочных программ, представленных в форме аудио- и видеоматериалов. С помощью этих программ больные учатся эффективно использовать мышцы живота и тазового дна для полного опорожнения прямой кишки. Эти программы помогают также нормализовать чувствительность прямой кишки и функцию сфинктеров заднего прохода с помощью упражнений Кегеля. Результаты 3 рандомизированных клинических исследований, в одном из которых биофидбэк-терапию сравнивали с лечением ПЭГ [61], в другом -- с имитацией биофидбэк-терапии [62] и в третьем -- с применением диазепама или плацебо [63], свидетельствуют об эффективности биофидбэк-терапии в уменьшении тяжести симптомов запора. Число больных, которых нужно лечить для достижения у одного из них более частой полной произвольной дефекации, уменьшения боли в животе, потребности в натуживании и применении слабительных, составило в этих исследованиях 1,5 2,5. Лечение диссинергии мышц тазового дна в специализированных центрах с помощью методов биофидбэк-терапии в 75 % случаев помогает значительно улучшить функцию толстой кишки. Важно отметить, что исход лечения зависит не только от профессионального опыта врача, но и от сознательности пациента и его настроя на успех.

Основу комплексной терапии хронического функционального запора составляет обучение больных и формирование у них реалистичного отношения к возможностям лечения (рис. 1). Определение разумных и достижимых целей вместе с пациентом способствует лучшему соблюдению им врачебных предписаний и успеху лечения. Было бы неразумным надеяться, что после одного визита к врачу частота стула нормализуется и симптомы, беспокоившие больного годами, исчезнут. Пациентам необходимо объяснять, что функция кишечника и частота стула в норме подвержены некоторым колебаниям. В начале лечения проводят консультацию, на которой больным рекомендуют постепенно увеличивать потребление растительной клетчатки (до 25-35 г/сут), жидкости и поддерживать необходимый уровень физической активности. Пациентам объясняют, что расщепление клетчатки кишечными бактериями приводит к избыточному газообразованию и что быстрое увеличение ее потребления обусловит еще большее вздутие живота, метеоризм, неприятные ощущения в животе и может усугублять диарею и запор. Постепенное увеличение потребления клетчатки (на 3--4 г/нед.), напротив, уменьшает эти симптомы и способствует лучшему соблюдению предписаний врача. При необходимости можно назначать пищевые добавки, содержащие клетчатку.

Хотя многие из этих консервативных мер могли быть рекомендованы больному и раньше, необходимо снова и снова повторять ему, насколько они важны, чтобы он принимал активное участие в лечении. В табл. 3 указана степень обоснованности рекомендаций для каждого вида лечения хронического запора. Выбор осмотических слабительных зависит в основном от их переносимости, стоимости и доступности. Затраты на приобретение лактулозы покрываются за счет средств любой медицинской страховки, ПЭГ с электролитами -- некоторыми видами страховок, безрецептурного ПЭГ-3350 (без электролитов) -- обычно не покрывается медицинской страховкой. Тем не менее с помощью ПЭГ можно уменьшить вздутие живота и метеоризм. На основании собственного опыта автор пришел к выводу, что подготовка кишечника, как перед проведением колоноскопии, повышает эффективность осмотических слабительных, особенно при скоплении в кишечнике большого количества кала. Для стимуляции опорожнения кишечника часто используются безопасные при длительном применении свечи с глицерином [6], которые при необходимости можно использовать каждые 2-3 дня. Стимулирующие слабительные и клизмы обычно применяют в редких случаях в качестве резервных средств [6].

В связи с недостатком данных об эффективности пробиотиков и клинического опыта их применения при хроническом запоре они не могут быть рекомендованы в качестве стандартного лечения (см. рис. 1). Однако пробиотики улучшают функционирование кишечника и могут быть полезны при нетяжелых формах хронического запора. Для более широкого использования пробиотиков необходимы дальнейшие исследования с разными штаммами бактерий, дозами и оценкой показаний к применению.

Рис. 1 Тактика лечения хронического запора. Двойные стрелки отражают необходимость дальнейшего изменения терапевтической схемы в зависимости от ее эффективности и переносимости. Перед назначением хирургического лечения больных направляют на обследование в специализированные центры МС -- магния сульфат; ПЭГ -- полиэтиленгликоль



Клинический опыт применения цизаприда и тегасерода свидетельствует об их эффективности для лечения хронического

Таблица 3 Уровень обоснованности данных по разным методам лечения хронического запора

Метод лечения	Уровень обоснованности	Рекомендуемые дозы
Физическая активность	Низкий	--
Семя подорожника	Средний	6-12 г/сут
Натрия докузат	Низкий	100-200 мг 2 раза в сутки
Лактулоза	Средний	15-30 мл/сут
ПЭГ (с электролитами)	Высокий	250-500 мл/сут
ПЭГ 3350 (без электролитов)	Высокий	17 г/сут
Сенна*	Низкий	Разные
Бисакодил/натрия пикосульфат*	Средний	10 мг/сут (при необходимости)
Пробиотики	Низкий или очень низкий	Разные
Прукалоприд	Высокий	2 мг/сут**

Уровень обоснованности данных оценивался по системе GRADE (Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation) [64] как высокий (изменение оценки эффекта в результате проведения дополнительных исследований маловероятно), средний (существует вероятность, что проведение дополнительных исследований изменит оценку эффекта), низкий (существует высокая вероятность, что проведение дополнительных исследований изменит оценку эффекта) и очень низкий (любая оценка эффекта сомнительна). Дозы сенны и пробиотиков различались в зависимости от вида препарата.

* Сенну, бисакодил и натрия пикосульфат рекомендовали применять в редких случаях. Эффективность и безопасность этих препаратов при длительном применении неизвестны.

** Рекомендуемые дозы основаны на данных основных исследований. При тяжелой почечной или печеночной недостаточности может потребоваться снижение дозы. ПЭГ-- полиэтиленгликоль.

В случаях, когда все методы лечения оказываются неэффективными, может потребоваться хирургическое лечение (см. рис. 1), однако в связи с высоким риском функциональных нарушений в отдаленные сроки его назначают с крайней осторожностью. Хирургическое лечение проводят в единичных случаях при устойчивости к остальным методам терапии и только после консультации специалиста.

хронический запор агонист серотониновый



Литература

1. Higgins PD, Johanson JF. Epidemiology of constipation in North America: A systematic review. Am J Gastroenterol 2004;99:750-9.

2. Wald A, Scarpignato C, Mueller-Lissner S, et al. A multinational survey of prevalence and patterns of laxative use among adults with self-defined constipation. Aliment Pharmacol Ther 2008;28:917-30.

3. Tack J, Muller-Lissner S. Treatment of chronic constipation: Current pharmacologic approaches and future directions. Clin Gastroenterol Hepatol 2009;7:502-8; quiz 496.

4. Irvine EJ, Ferrazzi S, Pare P, Thompson WG, Ranee L. Health-related quality of life in functional GI disorders: Focus on constipation and resource utilization. Am J Gastroenterol 2002;97:1986-3.

5. Longstreth GF, Thompson WG, Chey WD, Houghton LA, Mearin F, Spiller RC. Functional bowel disorders. Gastroenterology 2006;130:1480-91.

6. Pare P, Bridges R, Champion MC, et al. Recommendations on chronic constipation (including constipation associated with irritable bowel syndrome) treatment. Can J Gastroenterol 2007;21(Suppl B):3B-22B.

7. Singh S, Rao SS. Pharmacologic management of chronic constipation. Gastroenterol Clin North Am 2010;39:509-27.

8. Camilleri M, Bharucha AE. Behavioural and new pharmacological treatments for constipation: Getting the balance right. Gut 2010;59:1288-96.

9. Lewis SJ, Heaton KW. Stool form scale as a useful guide to intestinal transit time. Scand J Gastroenterol 1997;32:920-4.

10. Bharucha AE, Wald A, Enck P, Rao S. Functional anorectal disorders. Gastroenterology 2006;130:1510-8.

11. Tantiphlachiva K, Rao P, Attaluri A, RaoSS. Digital rectal examination is a useful tool for identifying patients with dyssynergia. Clin Gastroenterol Hepatol 2010;8:955-60.

12. Emmanuel AV, Tack J, Quigley EM, Talley NJ. Pharmacological management of constipation. Neurogastroenterol Motil 2009;21(Suppl 2):41-54.

13. Meshkinpour H, Kemp C, Fairshter R. Effect of aerobic exercise on mouth-to-cecum transit time. Gastroenterology 1989;96:938-41.

14. Soffer ЕЕ, Summers RW, Gisolfl С Effect of exercise on intestinal motility and transit in trained athletes. Am J Physiol 1991;260:G698-702.

15. Coenen C, Wegener M, Wedmann B, Schmidt G, Hoffmann S. Does physical exercise influence bowel transit time in healthy young men? Am J Gastroenterol 1992;87:292-5.

16. Chin APMJ, van Poppel MN, van Mechelen W. Effects of resistance and functional-skills training on habitual activity and constipation among older adults living in long-term care facilities: A randomized controlled trial. ВМС Geriatr 2006;6:9.

17. Tuteja AK, Talley NJ, Joos SK, Woehl J V, Hickam DH. Is constipation associated with decreased physical activity in normally active subjects? Am J Gastroenterol 2005;100:124-9.

18. Ostaszkiewicz J, Hornby L, Millar L, Ockerby C. The effects of conservative treatment for constipation on symptom severity and quality of life in community-dwelling adults. J Wound Ostomy Continence Nurs 2010;37:193-8.

19. Daley AJ, Grimmett C, Roberts L, et al. The effects of exercise upon symptoms and quality of life in patients diagnosed with irritable bowel syndrome: A randomised controlled trial. Int J Sports Med 2008;29:778-82.

20. Johannesson E, Simren M, Strid H, Bajor A, Sadik R. Physical activity improves symptoms in irritable bowel syndrome: A randomized controlled trial. Am J Gastroenterol 2011;106:915-22.

21. Cheskin LJ, Kamal N, Crowell MD, Schuster MM, Whitehead WE. Mechanisms of constipation in older persons and effects of fiber compared with placebo. J Am Geriatr Soc 1995;43:666-9.

22. Ashraf W, Park F, Lof J, Quigley EM. Effects of psyllium therapy on stool characteristics, colon transit and anorectal function in chronic idiopathic constipation. Aliment Pharmacol Ther 1995;9:639-47.

23. Rouse M, Chapman N, Mahapatra M, Grillage M, Atkinson SN, Prescott P. An open, randomised, parallel group study of lactulose versus ispaghula in the treatment of chronic constipation in adults. Br J Clin Pract 1991;45:28-30.

24. Dettmar PW, Sykes J. A multi-centre, general practice comparison of ispaghula husk with lactulose and other laxatives in the treatment of simple constipation. Curr Med Res Opin 1998;14:227-33.

25. Harris KA, Kris-Etherton PM. Effects of whole grains on coronary heart disease risk. Curr Atheroscler Rep 2010;12:368-76.

26. Bruckert E, Rosenbaum D. Lowering LDL-cholesterol through diet: Potential role in the statin era. Curr Opin Lipidol 2011;22:43-8.

27. Hyland CM, Foran JD. Dioctyl sodium sulphosuccinate as a laxative in the elderly. Practitioner 1968;200:698-9.

28. Castle SC, Cantrell M, Israel DS, Samuelson MJ. Constipation prevention: Empiric use of stool softeners questioned. Geriatrics 1991;46:84-6.

29. McRorie JW, Daggy BP, Morel JG, Diersing PS, Miner PB, Robinson M. Psyllium is superior to docusate sodium for treatment of chronic constipation. Aliment Pharmacol Ther 1998;12:491-7.

30. Wesselius-De Casparis A, Braadbaart S, Bergh-Bohlken GE, Mimica M. Treatment of chronic constipation with lactulose syrup: Results of a double-blind study. Gut 1968;9:84-6.

31. Sanders JF. Lactulose syrup assessed in a double-blind study of elderly constipated patients. J Am Geriatr Soc 1978;26:236-9.

32. Freedman MD, Schwartz HJ, Roby R, Fleisher S. Tolerance and efficacy of polyethylene glycol 3350/electrolyte solution versus lactulose in relieving opiate induced constipation: A double-blinded placebo-controlled trial. J Clin Pharmacol 1997;37:904-7.

33. Baldonedo YC, Lugo E, Uzcategui AA, Guelrud M, Skornicki J. [Evaluation and use of polyethylene glycol in constipated patients.] GEN 1991;45:294-7.

34. Corazziari E, Badiali D, Habib FI, et al. Small volume isosmotic polyethylene glycol electrolyte balanced solution (PMF-100) in treatment of chronic nonorganic constipation. Dig Dis Sci 1996;41:1636-42.

35. Corazziari E, Badiali D, Bazzocchi G, et al. Long term efficacy, safety, and tolerabilitity of low daily doses of isosmotic polyethylene glycol electrolyte balanced solution (PMF-100) in the treatment of functional chronic constipation. Gut 2000;46:522-6.

36. DiPalma JA, Cleveland MV, McGowan J, Herrera JL. A randomized, multicenter, placebo-controlled trial of polyethylene glycol laxative for chronic treatment of chronic constipation. Am J Gastroenterol 2007;102:1436-41.

37. DiPalma JA, DeRidder PH, Orlando RC, Kolts BE, Cleveland MB. A randomized, placebo-controlled, multicenter study of the safety and efficacy of a new polyethylene glycol laxative. Am J Gastroenterol 2000;95:446-50.

38. Attar A, Lemann M, Ferguson A, et al. Comparison of a low dose polyethylene glycol electrolyte solution with lactulose for treatment of chronic constipation. Gut 1999;44:226-30.

39. Guest JF, Clegg JP, Helter MT. Cost-effectiveness of macrogol 4000 compared to lactulose in the treatment of chronic functional constipation in the UK. Curr Med Res Opin 2008;24:1841-52.

40. Ford AC, Suares NC. Effect of laxatives and pharmacological therapies in chronic idiopathic constipation: Systematic review and meta-analysis. Gut 2011;60:209-18.

41. Mueller-Lissner S, Kamm MA, Wald A, et al. Multicenter, 4-week, double-blind, randomized, placebo-controlled trial of sodium pico-sulfate in patients with chronic constipation. Am J Gastroenterol 2010;105:897-903.

42. Muller-Lissner SA, Kamm MA, Scarpignato C, Wald A. Myths and misconceptions about chronic constipation. Am J Gastroenterol 2005;100:232-42.

43. Ault A. Zelnorm pulled off the shelf due to possible cardiovascular risk signal. Family Practice News, 2007.

44. Loughlin J, Quinn S, Rivero E, et al. Tegaserod and the risk of cardiovascular ischemic events: An observational cohort study. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2010;15:151.

45. Chapman H, Pasternack M. The action of the novel gastrointestinal prokinetic prucalopride on the HERG K+ channel and the common T897 polymorph. Eur J Pharmacol 2007;554:98-105.

46. Camilleri M, Kerstens R, Rykx A, Vandeplassche L. A placebo-controlled trial of prucalopride for severe chronic constipation. N Engl J Med 2008;358:2344-54.

47. Quigley EM, Vandeplassche L, Kerstens R, Ausma J. Clinical trial: The efficacy, impact on quality of life, and safety and tolerability of prucalopride in severe chronic constipation - a 12-week, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Aliment Pharmacol Ther 2009;29:315-28.

48. Tack J, van Outryve M, Beyens G, Kerstens R, Vandeplassche L. Prucalopride (Resolor) in the treatment of severe chronic constipation in patients dissatisfied with laxatives. Gut 2009;58:357-65.

49. Tack J. Prucalopride: A new drug for the treatment of chronic constipation. Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2009;3:337-43.

50. Muller-Lissner S, Rykx A, Kerstens R, Vandeplassche L. A double-blind, placebo-controlled study of prucalopride in elderly patients with chronic constipation. Neurogastroenterol Motil 2010;22:991-8,e255.

51. Camilleri M, Beyens G, Kerstens R, Robinson P, Vandeplassche L. Safety assessment of prucalopride in elderly patients with constipation: A double-blind, placebo-controlled study. Neurogastroenterol Motil 2009;21:1256-e117.

52. Camilleri M, Van Outryve MJ, Beyens G, Kerstens R, Robinson P, Vandeplassche L. Clinical trial: The efficacy of open-label prucalopride treatment in patients with chronic constipation - follow-up of patients from the pivotal studies. Aliment Pharmacol Ther 2010;32:1113-23.

53. Chmielewska A, Szajewska H. Systematic review of randomised controlled trials: Probiotics for functional constipation. World J Gastroenterol 2010;16:69-75.

54. Mollenbrink M, Bruckschen E. [Treatment of chronic constipation with physiologic Escherichia coll bacteria. Results of a clinical study of the effectiveness and tolerance of microbiological therapy with the E. coll Nissle 1917 strain (Mutaflor)]. Med Klin (Munich). 1994;89:587-93.

55. Yang YX, He M, Hu G, et al. Effect of a fermented milk containing Bl fidobacterlum lactls DN-173010 on Chinese constipated women. World J Gastroenterol. 2008;14:6237-43.

56. Koebnick C, Wagner I, Leitzmann P, Stern U, Zunft HJ. Probiotic beverage containing Lactobaclllus easel Shlrota improves gastrointestinal symptoms in patients with chronic constipation. Can J Gastroenterol 2003;17:655-9.

57. Del Piano M, Carmagnola S, Anderloni A, et al. The use of probiotics in healthy volunteers with evacuation disorders and hard stools: A double-blind, randomized, placebo-controlled study. J Clin Gastroenterol 2010;44(Suppl l):S30-4.

58. Knowles CH, Scott M, Lunniss PJ. Outcome of colectomy for slow transit constipation. Ann Surg 1999;230:627-38.

59. Kamm MA, Hawley PR, Lennard-Jones JE. Outcome of colectomy for severe idiopathic constipation. Gut 1988;29:969-73.

60. Sandlers RS, Drossman DA. Bowel habits in young adults not seeking health care. Dig Dis Sci 1987;32:841-5.

61. ChiarioniG, Whitehead WE, Pezza V, Morelli A, Bassotti G. Biofeed-back is superior to laxatives for normal transit constipation due to pelvic floor dyssynergia. Gastroenterology 2006;130:657-64.

62. Rao SS, Seaton K, Miller M, et al. Randomized controlled trial of biofeedback, sham feedback, and standard therapy for dyssynergic defecation. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:331-8.

63. Heymen S, Scarlett Y, Jones K, Ringel Y, Drossman D, Whitehead WE. Randomized, controlled trial shows biofeedback to be superior to alternative treatments for patients with pelvic floor dyssynergia-type constipation. Dis Colon Rectum 2007;50:428-41.

64. Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, et al. GRADE: An emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ 2008;336:924-6.

Размещено на Allbest.ru

...