Особенности течения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, ассоциированной с ожирением и избыточной массой тела

Размещено на http://www.allbest.ru/

Особенности течения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, ассоциированной с ожирением и избыточной массой тела

Цель исследования. Выявление особенностей течения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), ассоциированной с ожирением и избыточной массой тела, на основании изучения клинических и эндоскопических проявлений заболевания, данных суточной рН-метрии и продукции лептина.

Материалы и методы. Обследовали 131 больного ГЭРБ. Выполняли сбор жалоб, анамнеза жизни и заболевания, оценку антропометрических показателей, биохимического анализа крови, результатов эзофагодуоденоскопии (ЭФГДС), рН-метрии, уровней лептина и его рецептора в сыворотке крови. Пациентов распределили в основную группу (104 больных с ожирением и/или избытком массы тела) и группу сравнения (27 с нормальной массой тела).

Результаты

Окружность талии, бедер, уровень глюкозы в крови оказались статистически значимо выше в основной группе (p<0,00000; p<0,00002 и p<0,02 соответственно). У пациентов с ожирением выявлены статистически значимо более высокий уровень лептина и более низкий уровень растворимых рецепторов к нему: медиана уровня лептина 30,42 (13,42; 45,62) нг/мл в основной группе против 5,47 (3,35--7,68) нг/мл, медиана рецепторов -- 18,83 (14,98; 25,11) нг/мл против 30,93 (24,68; 33,53) нг/мл. Между данными показателями в этой группе обнаружена отрицательная связь умеренной силы (rs=-0,451; p<0,0004). В основной группе отмечены более высокие значения рН в кардиальном отделе и теле желудка (p<0,05 и p<0,04 соответственно). Длительность контакта забрасываемого содержимого с низким рН (<4) в указанных отделах оказалась больше в группе сравнения (p<0,05). Выявлены независимые от массы тела взаимосвязи уровня лептина с разбросом, индексом агрессивности, максимальным значением рН в кардии и теле желудка и длительностью контакта забрасываемого содержимого с рН менее 4,0 (rs=0,543, p<0,006; rs=0,432, p<0,04; rs=0,431, p<0,04; rs=-0,450, p<0,03 соответственно), рецепторов к лептину с индексом соотношения рН в кардии и теле желудка, числом рефлюксов более 5 мин в пищеводе и индексом De Meester по данному показателю (rs=0,471, p<0,04; rs=-0,455, p<0,04; rs=-0,454, p<0,04 соответственно).

ГЭРБ у лиц с ожирением и избыточной массой тела формируется в условиях лептинорезистентности и патологии билиарного тракта, что обусловливает особенности течения заболевания (щелочное, смешанное забрасываемое содержимое) и необходимость индивидуализации терапии.

АГ -- артериальная гипертония

ГПОД -- грыжа пищеводного отверстия диафрагмы

ГЭР -- гастроэзофагеальный рефлюкс

ГЭРБ -- гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

ИМТ -- индекс массы тела

МС -- метаболический синдром

НАЖБП -- неалкогольная жировая болезнь печени

ОБ -- окружность бедер

ОТ -- окружность талии

СОП -- слизистая оболочка пищевода

ЭФГДС -- эзофагогастродуоденоскопия

На фоне устойчивой тенденции к росту распространенности среди населения избыточной массы тела и ожирения [1] в России и в мире последние годы отмечается рост заболеваемости гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) [2, 3]. Кроме того, увеличивается частота тяжелых эрозивных рефлюкс-эзофагитов и осложненных форм заболевания (прежде всего пищевода Барретта и ассоциированной с ним аденокарциномы пищевода [4, 5]). Особую актуальность ГЭРБ приобретает в связи с высокой заболеваемостью лиц трудоспособного возраста и отрицательного влияния на качество жизни и работоспособность [6]. Только в США ежегодно регистрируется около 9 млн обращений по поводу ГЭРБ, 65 тыс. госпитализаций и около 9 млрд долларов тратится на лечение данного заболевания, несмотря на разработку новых лекарственных препаратов (прежде всего ингибиторов протонового насоса) и совершенствование методов диагностики. В связи с этим важной задачей становится выяснение механизмов реализации факторов риска возникновения и прогрессирования ГЭРБ и прежде всего основного фактора -- ожирения, что позволит индивидуализировать подходы к терапии и улучшить ее результаты.

Целью нашего исследования стало выявление особенностей течения ГЭРБ, ассоциированной с ожирением и избыточной массой тела, для повышения эффективности курации пациентов на основании изучения клинических и эндоскопических проявлений заболевания, данных суточной рН-метрии и продукции лептина.

Материалы и методы

В соответствии с поставленной целью нами проведено открытое сравнительное исследование методом поперечного среза с формированием когорты из 131 пациента с ГЭРБ.

Критерии включения: возраст 18--70 лет; ГЭРБ с пищеводными симптомами заболевания согласно Монреальскому соглашению 2006 г. [2]; информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии исключения: злокачественное новообразование пищевода или желудка; осложненное течение ГЭРБ; беременность и кормление грудью; терминальная стадия любого заболевания; прием препаратов, влияющих на уровень кислотной продукции без назначения врача-исследователя; низкая мотивация пациентов к лечению.

Пациенты обследованы на базе БУЗОО ГП № 11 Омска. Для оценки наличия и выраженности клинических симптомов заболевания все пациенты заполняли опросник для больных кислотозависимыми заболеваниями [7]. Оценку выраженности симптомов проводили согласно балльной шкале: выраженный симптом -- 3 балла, умеренно выраженный -- 2 балла, слабовыраженный, проявляющийся время от времени, -- 1 балл, отсутствие симптома -- 0. Кроме того, осуществляли сбор анамнеза с подробным расспросом об образе жизни, лекарственном анамнезе, о наличии заболеваний, ассоциированных с метаболическим синдромом (МС). Все пациенты подвергались обследованию, включавшему общеклинические (антропометрия с подсчетом индекса массы тела -- ИМТ, измерения окружности талии -- ОТ и бедер -- ОБ, физические методы исследования), лабораторные (общие анализы крови и мочи, определение уровня глюкозы в плазме крови натощак, уровня общего белка, билирубина, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, г-глутамилтранспептидазы, общего холестерина и его фракций) и инструментальные (эзофагогастродуоденоскопия -- ЭФГДС, суточная рН-метрия) методы. ЭФГДС проводили с использованием гастродуоденофиброскопа Olympus, эндоскоп серии "GIF-Е". Регистрацию выполняли в ходе 24-часового исследования внутриполостного рН пищевода с использованием прибора Гастроскан-24, производства НПП "Исток-Система". Кроме того, у всех пациентов определяли уровень лептина и его растворимого рецептора в сыворотке крови на базе Центральной научно-исследовательской лаборатории при ОмГМУ (зав. -- Д.Г. Новиков). Исследуемые показатели определяли методом иммуноферментного анализа в модификации двухшагового сандвич-анализа. Концентрацию лептина определяли с использованием тест-системы Leptin ELISA Kit ("Diagnostics Biochem Canada Inc. (DBC)", Канада); концентрацию рецепторов лептина -- с использованием тест-системы Human Leptin Receptor ELISA ("BioVendor R&D", Чешская Республика). Результаты оценивали с помощью планшетного фотометра IMark, BIORAD.

Графический анализ данных исследования проводили при помощи программ Microsoft Excel, Statistica 6.1 (русифицированная версия) и на основании рекомендаций ведущих авторов в области статистической обработки данных [8--10]. При нормальном распределении средние значения количественных признаков приведены в виде M±SE, где M -- среднее выборочное, SE -- стандартная ошибка среднего. При распределении значений в ряду, отличном от нормального, данные представлены в виде медианы (нижний квартиль; верхний квартиль). Сравнение выборок проводили при помощи непараметрических критериев: Манна--Уитни и таблиц сопряженности (критерий Фишера ч2). Взаимосвязи показателей оценивали при помощи корреляционного анализа Спирмена (rs). Силу связи между признаками при значениях коэффициентов корреляции от 0,0 до -0,25 и до 0,25 оценивали как слабую или отсутствие связи; от 0,26 до 0,5 (от -0,26 до -0,5) -- как умеренную; от 0,51 до 0,75 (от -0,5 до -0,75) -- как среднюю; более 0,75 (-0,75) -- как сильную. Для определения силы корреляции между несколькими зависимыми переменными использовали метод парциальных корреляций. На всех этапах статистического анализа нулевая гипотеза отвергалась при р<0,05.

Результаты и обсуждение

В исследуемой когорте из 131 больного ГЭРБ 100 составляли женщины среднего и пожилого возраста (медиана возраста 56 лет, верхний и нижний квартили 43 и 63 года соответственно). Длительность заболевания на момент включения пациентов в исследование колебалась от 6 мес до 14 лет, в среднем 4,0 (2,6; 7,0) года.

В соответствии со структурой исследования по результатам подсчета ИМТ когорту больных ГЭРБ разделили на 2 группы: основную -- 104 пациента с ожирением и избыточной массой тела и группу сравнения -- 27 лиц с нормальной массой тела.

Общие характеристики основной группы и группы сравнения представлены в табл. 1. В основной группе выявлялись статистически значимо более высокие значения ОТ и ОБ, что свидетельствует о высоком проценте лиц с абдоминальным типом ожирения. Характер распределения жировой ткани имеет особое значение, так как увеличение ОТ, т.е. наличие абдоминального типа ожирения, способствует учащению и увеличению продолжительности контакта кислого забрасываемого содержимого со слизистой оболочкой пищевода (СОП) [11]. Кроме того, пациенты с ожирением статистически значимо старше лиц с нормальной массой тела.

Таблица 1. Общие характеристики обследованных групп

Примечание. Здесь и в табл. 3, 4: Ме -- медиана; Q1 -- верхний квартиль; Q4 -- нижний квартиль; н/з -- различия статистически незначимы. * -- сравнение методом Манна--Уитни.

Следующим фактором риска возникновения и поддержания симптомов ГЭРБ является курение. При сборе анамнеза жизни у 15 (12±2,9%) пациентов имелось указание на курение, при этом статистически значимых различий по частоте курения между группами сравнения не выявлено. Предполагается, что у пациентов с ожирением существует предрасположенность к формированию диафрагмальных грыж и механическому повреждению желудочно-пищеводного перехода; это повреждение возникает на фоне повышенного внутрижелудочного давления и увеличенного градиента давления между желудком и пищеводом, а также вследствие растяжения проксимального отдела желудка [12, 13]. По данным эндоскопического исследования эндоскопические признаки грыжи пищеводного отверстия диафрагмы (ГПОД) выявлены у 14 пациентов. В связи с этим проведено углубленное обследование, включая рентгенологическое исследование пищевода и желудка с контрастированием барием и применением специальных нагрузочных проб для выявления грыжи.

При рентгенологическом исследовании ГПОД малых размеров выявлена лишь у 1 пациента.

На момент включения в исследование по результатам анкетирования все пациенты предъявляли жалобы, характерные для ГЭРБ. Наиболее распространенным симптомом была изжога (ощущение жжения по ходу пищевода, не связанное с актом глотания).

Результаты сравнения частоты и выраженности симптомов ГЭРБ у пациентов сравниваемых групп представлены в табл. 2. Пациентов основной группы с избыточной массой тела и ожирением наиболее часто и статистически значимо чаще (ч2=8,03; p<0,05) беспокоила регургитация горьким. Полученные результаты позволяют косвенно судить о высокой частоте щелочных рефлюксов у больных данной категории, что подтверждается некоторыми отечественными и зарубежными исследователями при проведении рН-импедансометрии [14, 15]. Следует отметить, что ИМТ не влияет на наличие и выраженность симптомов ГЭРБ. Согласно данным литературы около 28,5% пациентов с ГЭРБ не предъявляют типичных жалоб (изжога, регургитация кислым) при первичном осмотре, что может быть связано с низкой чувствительностью пищевода у пациентов данной категории [16]. При этом ожирение служит фактором риска развития ГЭРБ даже в отсутствие симптомов, так как в 40% случаев при эндоскопии верхних отделов пищеварительного тракта обнаруживается эрозивная форма заболевания [17].

Таблица 2. Частота и выраженность симптомов ГЭРБ у пациентов групп сравнения

Примечание. 1 -- слабовыраженный симптом; 2 -- симптом, проявляющийся время от времени; 3 -- выраженный симптом. * -- сравнение при помощи таблиц сопряженности (критерий ч2)

Среди других клинических симптомов, не относящихся к проявлениям ГЭРБ, но стандартно определяемых при различных заболеваниях органов пищеварения, пациенты основной группы чаще (ч2=17,17; p<0,05) предъявляли жалобы на боль билиарного характера (боль, локализованная в области правого подреберья и чувство тяжести там же). Наличие дискомфорта, боли билиарного типа у пациентов основной группы свидетельствует о более высокой, чем у лиц с нормальной массой тела, распространенности патологии желчевыводящих путей.

При анализе различий между группами по частоте заболеваний, ассоциированных с ожирением и повышенной массой тела, обнаружены статистически значимые различия между группами по распространенности артериальной гипертонии (АГ) и неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). Так, АГ диагностирована у 57,1% пациентов основной группы и у 15% лиц с нормальной массой тела (p<0,002). НАЖБП встречалась у 73,3 и 10% соответственно (p<0,0000002). Полученные результаты представляются весьма интересными, если учитывать, что последние исследования показывают связь между наличием НАЖБП с повышенным риском развития ГЭРБ, независимо от сопутствующего ожирения [18].

Анализ результатов лабораторных исследований выявил статистически значимые различия между группами только по уровню глюкозы в плазме. Так, лица с ожирением и/или избыточной массой тела имели достоверно более высокие уровни глюкозы (р<0,02), что закономерно, так как гипергликемия один из критериев МС.

Следующим этапом диагностики ГЭРБ являлась эндоскопия верхних отделов пищеварительного тракта. Неэрозивная форма ГЭРБ диагностирована у 82,4% пациентов, а у 17,6% выявлена эрозивная форма заболевания.

Эндоскопически она классифицировалась в соответствии с Лос-Анджелесской классификацией (Монреальский пересмотр): степень А зарегистрирована у 4,8% больных, степень В -- у 12%, степень С -- у 4%, степень D не зарегистрирована.

При анализе показателей эндоскопических проявлений ГЭРБ в сравниваемых группах установлено, что неэрозивная форма заболевания наиболее часто наблюдается у пациентов основной группы (ч2=6,94; p<0,01), тогда как эрозивная форма -- у лиц группы сравнения (ч2=7,62; p<0,01). Большинство исследований указывают на высокий риск повреждений СОП и формирования эрозивных форм заболевания при увеличении массы тела, однако есть наблюдения, не прослеживающие данной связи [19].

В последние годы появились данные о более тесной связи с развитием эрозивных форм при ГЭРБ объема и характера распределения жировой ткани. Для этого используют измерение ОТ или толщины жировой ткани по данным компьютерной томографии, а не просто ИМТ [20]. К тому же, в проблему распространенности эрозивного эзофагита вмешиваются половые, возрастные и этнические аспекты. Так, установлено, что высокая распространенность эрозивных форм у лиц с ожирением отмечается у мужчин [21]. Это может объяснить полученные нами результаты высокой частоты развития неэрозивной формы ГЭРБ в основной группе, учитывая, что в исследовании участвовали в большинстве женщины.

Для оценки кислотопродуцирующей функции желудка, частоты и продолжительности ГЭР проведена суточная рН-метрия. Полученные результаты представлены в табл. 3. Согласно полученным данным в основной группе выявлялись статистически значимо более высокие рН в кардиальном отделе и теле желудка, что может указывать на высокую частоту дуоденогастральных рефлюксов и соответственно рефрактерность к терапии ингибиторами протонного насоса у пациентов данной категории [22].

Таблица 3. Результаты и сравнение показателей рН-метрии в основной и группе сравнения

Примечание. ГЭР -- гастроэзофагеальный рефлюкс.

При этом контакт забрасываемого содержимого с более низкими значениями рН (рН<4,0) в указанных отделах был продолжительнее в группе сравнения, что может объяснить высокую частоту развития эрозивной формы заболевания в данной группе.

Результаты анализа содержания одного из ключевых адипокинов -- лептина и его растворимого рецептора у пациентов с различными типами ожирения, страдающих ГЭРБ, представлены в табл. 4. Так, N. Shigemura и соавт. [23] выявили влияние лептина на регуляцию аппетита, которое связано с его прямым воздействием на вкусовые рецепторы [24]. В настоящее время также известно, что лептин играет роль в формировании эрозивных форм ГЭРБ, пищевода Барретта, а это может быть связано с его провоспалительной активностью, повышением пролиферативного потенциала эпителия пищевода за счет индукции эпидермального фактора роста, а также антиапоптотическим действием [25, 26].

Таблица 4. Уровни лептина и его растворимого рецептора в исследуемых группах

Уровень лептина оказался статистически значимо выше в группе пациентов с ожирением и избыточной массой тела, что согласуется с известными данными литературы об увеличении продукции гормонов адипоцитами при увеличении массы висцеральной жировой ткани [27, 28].

Учитывая полученные результаты, мы провели корреляционный анализ между показателями лептина и его растворимого рецептора в исследуемых группах. При этом обнаружены статистически значимые отрицательные связи умеренной силы в группе пациентов с ожирением (rs=-0,451; p<0,0004), тогда как в группе с нормальной массой тела подобных взаимосвязей не обнаружено (см. рисунок).

Таким образом, в нашем исследовании подтверждается, что увеличение уровня лептина происходит при одновременном снижении уровня рецепторов к нему, т.е. формируется лептинорезистентность у пациентов, страдающих ожирением [29, 30].

Представлялось интересным выявление взаимосвязей уровня лептина и его рецептора с показателями рН-метрии в исследуемой когорте пациентов. Выявлены положительные статистически значимые корреляции уровня лептина с показателями кислотности в кардиальном отделе и теле желудка: разбросом, индексом агрессивности и максимальным значением рН (rs=0,543, p<0,006; rs=0,432, p<0,04; rs=0,431, p<0,04 соответственно), а также отрицательная корреляция с длительностью контакта рН менее 4,0 (rs=-0,450; p<0,03). Уровень рецепторов к лептину положительно коррелировал с индексом соотношения рН в кардиальном отделе и теле желудка (rs=0,471; p<0,04) и отрицательно -- с числом ГЭР длительностью более 5 мин в пищеводе, и индексом De Meester по данному показателю (rs=-0,455, p<0,04; rs=-0,454, p<0,04 соответственно). Для исключения влияния на силу и статистическую значимость корреляций ИМТ проведен парциальный корреляционный анализ между зависимыми переменными, по результатам которого сила корреляции ИМТ с перечисленными показателями рН-метрии оценивалась как слабая или отсутствовала (rs=0,250, rs=0,140, rs=-0,010, rs=-0,330, rs=-0,110, rs=-0,030; rs=-0,030 соответственно), тогда как сила корреляции концентраций лептина и его рецептора оставалась на прежнем уровне.

Данные расчеты демонстрируют независимое от массы тела влияние лептина и его растворимого рецептора на течение ГЭРБ у пациентов исследуемой когорты. Полученные данные могут свидетельствовать о независимом от массы тела влиянии лептина на показатели качества забрасываемого содержимого при ГЭРБ и вследствие этого роста числа эрозивных форм заболевания. Так, Su Youn Nam и соавт. [31] установлено, что увеличение уровня лептина на 1 нг/мл, независимо от массы висцеральной жировой ткани, повышало риск возникновения рефлюксэзофагита в 1,3 раза.

Заключение

Таким образом, ГЭРБ у лиц с ожирением и избыточной массой тела формируется в условиях лептинорезистентности и патологии билиарного тракта, что обусловливает особенности течения заболевания (щелочное, смешанное забрасываемого содержимого) и индивидуализации терапии.

Конфликт интересов отсутствует.

Литература

гастроэзофагеальный рефлюксный болезнь ожирение

1. Obesity. World Gastroenterology Organization Global Guideline. 2009. Доступно по: www. worldgastroenterology.org/ obesity.http.

2. Vakil N, van Zanten SV, Kahrilas P, Dent J, Jones R and the Global Consensus Group. Montreal definition and classification of gastroesophageal reflux disease: a global evidence-based consensus. Am J Gastroenterol. 2006;101:1900-1920. doi:10.1111/j.1572-0241.2006.00630.x.

3. Guy Boeckxstaens, Hashem B El-Serag, Andre JPM Smout, Peter J. Kahrilas Symptomatic reflux disease: the present, the past and the future. Postgrad Med J. 2015;91:46-54. doi:10.1136/postgradmedj-2013-306393rep.

4. Drahos J, Ricker W, Parsons R, Pfeiffer RM. Metabolic Syndrome Increases Risk of Barrett Esophagus in the Absence of Gastroesophageal Reflux: An Analysis of SEER-Medicare Data. J Clin Gastroenterol. 2014;49(4):285-288. doi:10.1097/MCG.0000000000000119.

5. Осипенко М.Ф., Бикбулатова Е.А., Жук Е.А., Скалинская М.А. Пищевод Баррета -- современное состояние проблемы. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2007;17(4):11-19.

6. Wiklund I. Review of the quality of life and burden of illness in gastroesophageal reflux disease. Digestive Diseases. 2004;22(2):108-114. doi:10.1159/000080308.

7. Альгинаты -- новые средства на основе природных соединений в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и других кислотозависимых заболеваний органов пищеварения. Методические рекомендации. СПб.; 2008.

8. Боровиков В.П. STATISTICA: искусство анализа данных на компьютере. Для профессионалов. СПб.: Питер; 2001.

9. Гланц С. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ. С. Гланц. М.: Практика; 1998.

10. Зайцев В.М. Прикладная медицинская статистика. В.М. Зайцев, В.Г. Лифляндский, В.И. Маринкин. СПб.: Фолиант; 2003.

11. Hashem B El-Serag, Gulchin A Ergun, John Pandolfino. Obesity increases oesophageal acid exposure. Gut. 2007;56:749-755. doi:10.1136/gut.2006.100263.

12. Acosta A, Camilleri M. Gastrointestinal morbidity in obesity. Annals of the New York Academy of Sciences. 2014;1311:42-56. doi:10.1111/nyas.12385.

13. Ierardi E, Rosania R, Zotti M, Principe S, Laonigro G, Giorgio F, de Francesco V, Panella C. Metabolic syndrome and gastroesophageal reflux: A link towards a growing interest in developed countries. World J Gastrointest Pathophysiol. 2010;1(3):91-96. doi:10.4291/wjgp.v1.i3.91.

14. Бутрова С.А. От эпидемии ожирения к эпидемии сахарного диабета. Consilium Medicum. 2003;5(9):23-28.

15. Hajar N, Castell DO, Ghomrawi H, Rackett R, Hila A. Impedance pH confirms the relationship between GERD and BMI. Dig Dis Sci. 2012;57:1875-1879. doi:10.1007/s10620-012-2131-6.

16. Miwa H, Kondo T, Oshima T, Fukui H, Tomita T, Watari J. Esophageal sensation and esophageal hypersensitivity -- overview from bench to bedside. J Neurogastroenterol Motil. 2010;16:353-362. doi:10.5056/jnm.2010.16.4.353.

17. Filiz Akyuz, Ahmet Uyankoglu, Fatih Ermis. Gastroesophageal reflux in asymptomatic obese subjects: An esophageal impedancepH study. World J Gastroenterol. 2015;21(10):3030-3034. doi:10.3748/wjg.v21.i10.3030.

18. Miele L, Cammarota G, Vero V, Racco S. Non-alcoholic fatty liver disease is associated with high prevalence of gastro-oesophageal reflux symptoms. Dig Liver Dis. 2012;44(12):1032-1036. doi:10.1016/j.dld.2012.08.005.

19. Furukawa N, Iwakiri R, Koyama T et al. Proportion of reflux esophagitis in 6010 Japanese adults: prospective evaluation by endoscopy. J Gastroenterol Aug. 1999;34(4):441-444. Доступно по: http: // link.springer.com/article/10.1007%2Fs005350050293.

20. Paul Chang, Frank Friedenberg. Obesity & GERD. Gastroenterol Clin North Am. 2014;43(1):161-173. doi:10.1016/j.gtc.2013.11.009.

21. Nan Cai, Guo-Zhong Ji, Zhi-Ning Fan. Association between body mass index and erosive esophagitis: A meta-analysis. World J Gastroenterol. 2012;18(20):2545-2553. doi:10.3748/wjg.v18.i20.2545.

22. Ливзан М.А., Кононов А.В. Клинические и фармакоэкономические аспекты антисекреторной терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2004;4:55-60.

23. Shigemura N, Ohta R, Kusakabe Y, Miura H, Hino A, Koyano K, Nakashima K, Ninomiya Y. Leptin modulates behavioral responses to sweet substances by influencing peripheral taste structures. Endocrinology. 2004;145(2):839-847.

24. Ливзан М.А., Лаптева И.В., Лялюкова Е.А. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: особенности течения у лиц с метаболическим синдромом. Медицинский совет. 2014;13: 10-12.

25. Rubenstein JH, Morgenstern H, McConell D. Associations of diabetes mellitus, insulin, leptin, and ghrelin with gastroesophageal reflux and Barrett's esophagus.. Gastroenterology. 2013;145(6): 1237-1244. doi:10.1053/j.gastro.2013.08.052.

26. Jose M Garcia, Andres E. Splenser, Jennifer Kramer. Circulating Inflammatory Cytokines and Adipokines are Associated With Barrett's Esophagus: a Case-Control Study. Clin Gastroenterol Hepatol. 2014;12(2):229-238. doi:10.1016/j.cgh.2013.07.038.

27. Ливзан М.А., Лаптева И.В., Миллер Т.С. Роль лептина и лептинорезистентности в формировании неалкогольной жировой болезни печени у лиц с ожирением и избыточной массой тела. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2014;8(108):27-33.

28. Косыгина А.В., Васюкова О.В. Новое в патогенезе ожирения: адипокины -- гормоны жировой ткани. Проблемы эндокринологии. 2009;55(1):44-51.

29. Haitao Pan, Jiao Guo, Zhengquan Su. Advances in understanding the interrelations between leptin resistance and obesity. Physiology & Behavior. 2014;130:157-169. doi:10.1016/j.physbeh.2014.04.003.

30. Crujeiras AB, Carreira MC, Cabia B, Andrade S, Amil M, Casanueva FF. Leptin resistance in obesity: An epigenetic landscape. Life Sci. 2015;140:57-63. doi:10.1016/j.lfs.2015.05.003.

31. Nam SY, Choi IJ, Ryu KH, Park BJ, Kim YW, Kim HB, Kim JS. The Effect of Abdominal Visceral Fat, Circulating Inflammatory Cytokines, and Leptin Levels on Reflux Esophagitis. J Neurogastroenterol Motil. 2015;21(2):247-254. doi:10.5056/jnm14114.

Размещено на Allbest.ru