Скрытые аспекты клинического применения Н2-блокаторов

Размещено на http: //www. allbest. ru/

Скрытые аспекты клинического применения Н2-блокаторов

С.Г. Хомерики, Н.М. Хомерики

Реферат

гастрит панкреатит желудочный секреция

В патогенезе некоторых заболеваний желудочно-кишечного тракта - острого и хронического панкреатита, хелико-бактерного гастрита - важная роль принадлежит нарушениям баланса окислительно-восстановительных реакций, сопровождающимся усилением продукции активных форм кислорода (АФК) и угнетением системы антиоксидантных ферментов, которые характеризуются как окислительный стресс. По данным исследований последних лет, представители всех трех поколений Н2-блокаторов обладают выраженными антиоксидантными свойствами, которые выгодно дополняют их основной терапевтический эффект - подавление кислой желудочной секреции. Это в полной мере относится к фамотидину - Н2-блокатору третьего поколения, практически лишенному побочных эффектов.

Установлено, что фамотидин, зависимо, от дозы блокирует продукцию АФК в нейтрофилах, активированную различными индукторами. При обострениях хронического панкреатита инъекционный фамотидин (Квамател) вызывает быстрое купирование болевого синдрома и предупреждает прогрессирование патологического процесса. Системный антиоксидантный эффект фамотидина наблюдается и при его приеме внутрь.

Фамотидин блокирует образование АФК, ведущее к развитию острой воспалительной реакции, и при хеликобактерном гастрите. Обнаружение этого механизма позволяет применять селективные Н2-блокаторы на любом этапе заболевания, не опасаясь активации бактериальных оксидазных ферментов в условиях повышения внутрижелудочного рН.

После открытия в 50-е гг. прошлого столетия гистаминовых Н2-рецепторов на париетальных клетках и установления их роли в усилении кислой продукции желудка, возникла идея фармакологической блокады этих рецепторов с целью ослабления фактора кислотной агрессии в желудке. Поиск таких веществ завершился успехом, и один из первых представителей Н2-блокаторов - циметидин был разрешен к клиническому применению в 1977 г. Необходимость в этом препарате была настолько велика, что все остальные его фармакологические свойства оказались в тени открывшихся перспектив - реально влиять на секреторную функцию желудка. Приходилось мириться с множеством побочных эффектов циметидина и одновременно осуществлять поиск других более безопасных средств, обладающих таким же механизмом действия. В 1979 г. появился Н2-блокатор второго поколения - ранитидин, а в 1985 г. представитель третьего поколения - фамотидин, практически лишенный побочных действий.

В связи с наличием у циметидина побочных эффектов возникал вопрос о его влиянии на защитные свойства организма. При проведении соответствующих исследований было установлено, что циметидин не подавляет хемотактис и фагоцитоз у нейтрофилов и макрофагов [1]. Дальнейшее изучение показало, что циметидин блокирует генерацию супероксидного аниона в нейтрофилах при их активации и инициации респираторного взрыва. При этом для реализации блокирующего эффекта необходимым оказалось наличие жизнеспособных клеток: влияние циметидина на генерацию супероксидного аниона не проявлялось в химических (бесклеточных) системах, таких как ксантин-оксидазная система [2]. Аналогичное действие было доказано и для представителя второго поколения Н2-блокаторов - ранитидина [3].

В 1993 г. независимо друг от друга van Zyl в ЮАР и Ching в Голландии обнаружили, что представители всех трех поколений Н2-блокаторов подавляют образование гипохлорной кислоты и гидроксильного радикала - сильнейших окислителей, обладающих мощным токсическим действием на биологические структуры, а также блокируют реакции, катализируемые миелопероксидазой. Оказалось, что их антиоксидантная активность в 7 раз выше, чем у маннитола - известного скавенджера гидроксильного радикала. При этом было установлено, что ответственным за антиоксидантную активность является атом серы, расположенный в центральной части молекулы всех Н2-блокаторов [4,5,6].

Наконец, в 1999 г. в большом исследовании японских авторов было подтверждено, что представители всех трех поколений Н2-блокаторов ингибируют образование супероксид-аниона и гидроксильного радикала в нейтрофилах, не нарушая при этом функций хемотаксиса и фагоцитоза. В реализации этого эффекта задействованы ионы кальция, т.е. необходимо наличие сохранных, нормально функционирующих мембран клеток, так как антиоксидантная активность Н2-блокаторов не проявляется в химических системах генерации активных форм кислорода [7].

Кроме того, Н2-блокаторы усиливают активность важнейшего антиоксидантного фермента - супероксидисмутазы [8] и обладают свойством подавлять агрегацию тромбоцитов, улучшая тем самым реологические свойства крови [9].

Тенденции развития фундаментальных научных исследований в современной гастроэнтерологии заставили обратить внимание на эти, казалось бы, второстепенные свойства Н2-блокаторов. При исследовании патогенетических механизмов развития некоторых заболеваний пищеварительной системы были выявлены нарушения баланса окислительно-восстановительных реакций в организме. Эти нарушения, сопровождающиеся усилением продукции активных форм кислорода и подавлением или истощением системы антиоксидантных ферментов при остром и хроническом панкреатите, хеликобактерном гастрите, были охарактеризованы как окислительный стресс [10-13].

С другой стороны, успешное использование природных и лекарственных антиоксидантов в лечении различных гастроэнтерологических заболеваний подтвердило важность этих механизмов и необходимость их коррекции [14,15].

Действительно, присутствие четко очерченного патогенетического звена в виде проявлений окислительного стресса является заманчивым объектом для терапевтического воздействия. Не исключено, что быстрый положительный системный эффект при лечении Н2-блокаторами, наблюдаемый при некоторых заболеваниях пищеварительной системы, объясняется их антиоксидантными свойствами. При лечении язвенной болезни и хронического гастрита эти свойства удачно сочетаются с основным механизмом действия Н2-блокаторов - эффективным подавлением кислой желудочной секреции, определяющим главные показания к их медицинскому применению.

Накапливается все больше данных о хорошем клиническом эффекте Н2-блокаторов при лечении заболеваний, не включаемых обычно в официально рекомендуемый перечень показаний к применению этих лекарственных средств. Отмечено, в частности, что при остром и хроническом панкреатитах Н2-блокаторы способствуют оптимальному действию панкреатических ферментов [16,17]. Многие авторы в качестве одного из основных мероприятий при панкреатите в стадии обострения называют внутривенное введение фамотидина, не объясняя механизмы ожидаемого эффекта [18,19]. При этом снятие болевого синдрома вряд ли можно объяснить снижением уровня ацидификации двенадцатиперстной кишки с последующей разгрузкой давления внутри панкреатических протоков [20,21]. Известно, что ингибиторы протоновой помпы обеспечивают более мощное подавление кислой секреции желудка, однако в литературе нет сведений о клинической эффективности этих препаратов при обострении панкреатита.

Рис. 1 Роль активированных нейтрофилов в поражении легких при остром панкреатите

Установлено, что фактором, способным индуцировать боль, может являться периневральное воспаление в ткани поджелудочной железы с усилением лейкоцитарной инфильтрации. Именно это патогенетическое звено, видимо, и служит мишенью для антиоксидантного действия Н2-блокаторов [22].

Клинико-морфологические исследования показали, что прогрессирование панкреатита и развитие его осложнений в значительной степени определяется выраженным окислительным повреждением тканей. В крови резко повышаются содержание активных форм кислорода (АФК) и уровень перекисного окисления липидов, наблюдается истощение запасов токоферола и аскорбиновой кислоты, обладающих антиоксидантным действием. Эти изменения имеют значимую корреляцию с тяжестью состояния больного [23].

Известно, что основным источником АФК в организме являются нейтрофильные гранулоциты крови. В отсутствие патологического процесса нейтрофилы находятся в крови в неактивном состоянии. Активация их запускает серию метаболических реакций, характеризуемых как "респираторный взрыв". Этот термин отражает быстрое изменение метаболизма нейтрофилов с активацией внутриклеточной миелопероксидазы, увеличением потребления и окисления глюкозы, ростом поглощения кислорода и генерацией супероксидного анион-радикала, который через ряд промежуточных реакций приводит к образованию гидроксильного радикала, гипохлорной кислоты и хлорамина. За небольшой промежуток времени в крови и окружающих тканях образуется большое количество этих короткоживущих соединений, оказывающих токсическое действие на биологические структуры. Высокая токсичность хлорамина обусловлена его способностью вызывать пероксидацию липидов и растворение мембран. Указанные соединения могут взаимодействовать с любыми органическими веществами, включая ДНК, т.е. являются мутагенами.

Обладая выраженным бактерицидным действием, АФК выполняют в организме защитную функцию, но при этом весьма токсичны в отношении митохондрий эндотелиальных клеток и коллагеновых волокон, способны разрушать свободные аминокислоты (цистеин и лизин). Именно продукцией АФК обусловлено цитотоксическое действие нейтрофилов, в активации которых при панкреатите принимают участие элементы системы комплемента крови на фоне уклонения в кровь таких ферментов поджелудочной железы, как трипсин.

Патогенетические механизмы при развитии острого панкреатита или обострении хронического складываются из ряда последовательных этапов. Первый, достаточно быстротечный - интерстициальный отек. В этот период формируются предпосылки дальнейшего хода событий. Если развитие процесса пойдет в русле активации протеолитических ферментов - наблюдается развитие геморрагического панкреонекроза. Этот процесс идет очень быстро и, чаще всего, заканчивается фатально. Лейкоцитарная инфильтрация при геморрагическом панкреонекрозе не развивается, и проявлений окислительного стресса не бывает. В случае преобладания активации липолитических ферментов, продукты липолиза, являющиеся мощными хемоаттрактантами, привлекают в зону поражения массу лейкоцитов [24]. Генерируемые нейтрофилами АФК утяжеляют течение панкреатита и являются медиаторами деструкции ацинарных структур. Активированные нейтрофилы вырабатывают большое число различных биологически активных веществ, взаимодействующих с тромбоцитами и эндотелиальными клетками [25]. Системная активация нейтрофилов способствует прогрессированию панкреатита и развитию осложнений, в частности, поражению легких (рис.1) [26,27]. Это приводит к соответствующим изменениям гомеостаза в системе тромбообразования, а также сосудистой проницаемости и кровоснабжения органов и тканей.

Образуется порочный круг, когда, с одной стороны, продуцируемые нейтрофилами АФК и лейкотриены вызывают агрегацию тромбоцитов, а с другой, продукты активации тромбоцитов, такие как серотонин, адреналин, АДФ, АТФ, усиливают адгезивные свойства нейтрофилов.

Присутствие тромбоцитов индуцирует хемотаксис нейтрофилов, а также генерацию ими АФК. В экспериментальной модели острого панкреатита введение антилейкоцитарной сыворотки полностью предотвращает эти явления [28].

Естественно, нельзя использовать антилейкоцитарную сыворотку у больных и оставить их беззащитными перед инфекционными агентами, однако вполне реальным представляется применение средств с антиоксидантной активностью, особенно в сочетании с антисекреторным действием.

Рис. 2 Подавление образования АФК в нейтрофилах при различных концентрациях фамотидина

Установлено, что фамотидин в концентрации 2 мг/мл почти полностью подавляет генерацию АФК в ответ на такие индукторы респираторного взрыва в нейтрофилах, как конканавалин А, форболовый эфир (РМА), хемотаксический полипептид. С уменьшением концентрации фамотидина ответ на активацию различными индукторами носит четко выраженный дозозависимый характер (рис. 2) [29].

Особенности реакции нейтрофилов на конканавалин А, РМА и хемотаксический пептид и механизмы активирующего воздействия этих веществ хорошо изучены. РМА усиливает проницаемость мембран, ведет к быстрой активации цитоплазматической протеинкиназы С и массивной дегрануляции нейтрофилов. Хемотаксический пептид повышает текучесть и подвижность мембран через гидролиз фосфатидилинозитола, приводит к экспрессии интернализированных рецепторных структур и активации связанных с ними оксидазных ферментов. Конканавалин А активирует окислительный метаболизм через взаимодействие с маннозосодержащими гликопротеидными компонентами цитоплазматической мембраны.

Наши исследования показали, что фамотидин в разной степени подавляет активацию нейтрофилов, вызванную различными индукторами. Функция рецепторов, ответственных за хемотаксис нейтрофилов и проницаемость их мембран, при использовании фамотидина в терапевтических концентрациях практически не затрагивается, тогда как функция рецепторных структур, ответственных за генерацию АФК, существенно подавляется.

Даже однократная внутривенная инфузия инъекционной формы фамотидина (Квамател) в стандартной дозировке (20 мг в 100 мл физиологического раствора в течение 20 мин) существенно изменяет свойства нейтрофилов и их ответ на различные индукторы респираторного взрыва. При этом уровень генерации нейтрофилами АФК не превышает 35-40% от исходного уровня (рис. 3). Аналогичные изменения наблюдаются и после однократного перорального приема Кваматела. Однако в последнем случае эффект отсрочен на несколько часов.

Рис. 3 Влияние Кваматела на продукцию АФК нейтрофилами крови больного с обострением панкреатита

В исследовании, включавшем 30 больных с обострением хронического панкреатита, получавших Квамател инфузионно в стандартной дозировке 1-2 раза в сутки, наблюдалась ярко выраженная положительная динамика в купировании болевого синдрома после первых же инъекций. Помимо этого, отмечается улучшение общего состояния пациентов: уменьшаются головные боли, раздражительность и другие проявления астенического синдрома. Высокая клиническая эффективность Кваматела в терапии обострений панкреатита подтверждена опытом его широкого использования в Больнице Пущинского научного центра РАН.

Таким образом, очевидна необходимость включения в схемы консервативного лечения панкреатита средств коррекции окислительного метаболизма - природных и лекарственных антиоксидантов, что существенно снижает тяжесть морфологических проявлений этого заболевания [30]. Высокая терапевтическая эффективность Н2-блокаторов, в частности, Кваматела, при обострении хронического панкреатита обусловлена не только мягким подавлением кислой желудочной секреции, но и выраженными антиоксидантными свойствами. Этот системный эффект Н2-блокаторов наблюдается как при внутривенном введении, так и при пероральном приеме. Однако внутривенное введение Кваматела дает существенный выигрыш во времени, что особенно важно для своевременного блокирования патогенетических механизмов прогрессирования панкреатита и профилактики формирования наиболее тяжелой его формы - панкреонекроза.

Усиленное образование АФК отмечено также в слизистой оболочке желудка (СОЖ) при активном и неактивном хроническом хеликобактерном гастрите.

Известно, что Helicobacter pylori (H. pylori), попадая в организм, вызывает развитие острого воспаления в слизистой оболочке желудка с привлечением в эту зону нейтрофилов и их активацией [31]. Кроме того, в определенных условиях, Н. pylori способен сам генерировать АФК, что подтверждается данными как цитохимических, так и бактериологических исследований (рис.4) [32,33].

Рис. 4 Генерация АФК на поверхности Н. pylori и на его жгутиках

Уровень генерации АФК в слизистой оболочке антрального отдела желудка, определяемый по ypoвню люминолзависимой хемилюминесценции, четко коррелирует со степенью его микробной обсемененности [34]. Успешная эрадикация Н. pylori приводит к достоверному снижению продукции АФК в СОЖ, тогда как неудачная попытка эрадикации не дает такого эффекта [35].

Клиническое значение присутствия в Н.pylori окислительно-восстановительных ферментов пока еще не осознается в полной мере. Между тем, следует подчеркнуть, что оно весьма существенно и включает два аспекта. В настоящее время установлена несомненная взаимосвязь между статусом резистентности штаммов Н. pylori к метронидазолу и уровнем активности в них НАДН оксидазы [36]. Последние данные свидетельствуют, что это не просто случайное выпадение функции одного энзима, но результат мутации гена rdxA, регулирующего экспрессию целого ряда дегидрогеназных ферментов в Н. pylori [37].

Другой аспект связана высокой мутагенной активностью АФК. Образование даже небольших количеств супероксидного аниона, гидроксильного радикала, гипохлоридов вблизи камбиальной зоны СОЖ создает микроокружение, способствующее канцерогенезу. Канцерогенные свойства Н. pylori подтверждены во множестве исследований, но в интерпретации конкретных механизмов этих свойств остается много неясностей.

Важность осознания роли оксидазных ферментов Н. pylori, как фактора его патогенности, обусловлена рН-зависимостью этого микроорганизма. Н. pylori, заселяющий в огромном количестве СОЖ, способен сам регулировать кислотно-щелочной баланс в своем микроокружении (рис. 5).

Рис. 5 Патогенетическая роль АФК при хроническом хеликобактерном гастрите

В условиях кислого рН (нормального для желудка) работают мощные ощелачиваюгдие уреазные системы микроорганизма. Однако, рН 8 губительна для Н. pylori и поэтому, когда значения внутрижелудочного рН приближаются к 6, в микроорганизме начинает работать система оксидазных ферментов. С одной стороны, это приводит к закислению микросреды, что позволяет микроорганизму сохранить оптимальные для себя условия, но с другой, - эти реакции сопровождаются выбросом АФК, оказывающих свое токсическое воздействие на окружающие ткани. В ходе деструкции клеточных элементов СОЖ высвобождаются цитоплазматические вещества, являющиеся субстратами для бактериальных оксидаз, т.е. замыкается порочный круг, приводящий к новому выбросу АФК.

Повреждающее действие АФК на ткани проявляется на трех уровнях. Усиление пероксидации липидов клеточных мембран ведет к нарушению процессов мембранного транспорта, разрушение составляющих компонентов межклеточного вещества - к дезорганизации соединительной ткани с нарушением ее формообразующей функции, а дефекты ДНК - к усилению апоптоза и закреплению мутаций, что повышает риск развития злокачественных новообразований. Наиболее опасно, если эти процессы развиваются в непосредственной близости от камбиальных зон органа. Как установлено совсем недавно, именно эпителий шеечного отдела желудочных желез (место постоянного клеточного обновления СОЖ) является зоной наиболее выраженного окислительного повреждения при хроническом хеликобактерном гастрите (рис. 6) [38].

Рис. 6 Окислительное повреждение эпителия шеечного отдела желез при хеликобактерном гастрите

Долгое время оставались неясными механизмы усиления пролиферативной активности СОЖ под действием Н. pylori, пока не было установлено, что эффект этот опосредован через повышение уровня сывороточного гастрита [39]. В том же исследовании было доказано, что непосредственным следствием действия Н. pylori на СОЖ является усиление в ней процессов апоптоза. Апоптозу, как известно, в первую очередь подвергаются клетки с необратимыми повреждениями ДНК. Существенно, что усиление апоптоза эпителиальных клеток желудка наблюдается не только in vivo, но и в культуре эпителиальных клеток желудка in vitro в присутствии Н. pylori (но в отсутствие нейтрофилов), что еще раз подтверждает важную роль АФК, продуцируемых микроорганизмом.

Усиление процессов апоптоза в В-лимфоцитах СОЖ, свидетельствует, что лимфоидные клетки также являются объектом мутагенной активности продуктов жизнедеятельности Н. pylori. Следствием этого является известная способность Н. pylori провоцировать развитие злокачественных лимфом, ассоциированных со слизистой оболочкой желудка [40]. Своевременно проведенная антихелико-бактерная терапия приводит к обратному развитию этих новообразований.

Большой интерес представляет изучение взаимосвязи окислительно-восстановительных ферментов с уреазой - ключевым ферментом Н. pylori. Взаимодействие это может заключаться в совместной регуляции электро-химического градиента для оптимизации физиологических процессов в микроорганизмах и повышения их адаптационных свойств. Было доказано, что именно продукты взаимодействия двух этих ферментных систем - соединения типа монохлорамина (NH2CI), в отличие от своих предшественников (NH3 и НОСl), обладают свойством повреждать ДНК [41].

В условиях персистенции микроорганизма в СОЖ, собственные антиоксидантные системы макроорганизма не в силах долго противостоять мощной оксидазной атаке. Достаточно быстро наблюдается их истощение, что приводит к развитию окислительного стресса, т.е. нарушению баланса окислительного метаболизма. Уменьшение при хеликобактерной инфекции содержания в СОЖ восстановленного глютатиона связано со способностью Н. pylori блокировать глютензависимые системы антиоксидантной защиты [10], а увеличение уровня малондиальдегида указывает на усиление перекисного окисления липидов с повреждением мембранных структур клеток.

Итак, очутившись в среде с рН>6 (оптимальной для активности оксидазных ферментов), Н.pylori способен сам вырабатывать АФК и оказывать, таким образом, повреждающее действие на окружающие клеточные структуры. Если в результате антихеликобактерной терапии (компонентом которой является антисекреторный препарат) удается достичь эрадикации Н. pylori, то опасность развития окислительного стресса снимается, а если нет, то ситуация резко обостряется, и вот почему.

Рис. 7 Суммарная суточная деятельность периодов увеличения внутрижелудочного рН

На рисунке 7 приведены данные суточного мониторирования рН при длительном приеме различных антисекреторных средств [42]. Слева показано суммарное количество часов, когда рН в желудке находится в интервале от 5 до 6 (т.е. оптимальное для действия антибиотиков), справа - суммарное количество часов, когда рН превышает 6 (т.е. уже активируется оксидазная система Н. pylori). Максимум действия Н2-блокаторов приходится на первые дни лечения, затем сила их действия снижается, и критические значения рН наблюдаются не более получаса в сутки. В то же время сила действия ингибиторов протоновой помпы в течение курса лечения постоянно нарастает.

К 28 дню лечения в желудке в течение более 4 часов в сутки поддерживается рН>6, т.е. создаются оптимальные условия для генерации свободных кислородных радикалов в Н. pylori.

Как быть в конфликтной ситуации, когда, с одной стороны, надо подавлять кислую секрецию желудка, а с другой, - приходится тем самым невольно создавать условия для развития окислительного стресса в слизистой оболочке?

Выход из нее обозначился, когда мы решили проверить, не будет ли изменяться продукция АФК в культуре Н. pylori под действием Н2-блокаторов. При использовании терапевтических концентраций фамотидина было обнаружено, что они полностью подавляют продукцию АФК (рис. 8) [43].

Рис. 8 Подавление образования АФК в культуре Н. pylori в присутствии фамотидина

В этой связи уместно отметить, что добавление к лечебным схемам антихеликобактерной терапии лекарственных средств с антиоксидантными свойствами, таких как аскорбиновая кислота и витамин Е, ведет к ускорению процесса заживления язвенного дефекта и способствует достижению эрадикации Н. pylori [35].

Важно подчеркнуть, что выигрышное сочетание антиоксидантных и антисекреторных свойств селективных блокаторов гистаминовых H2-рецепторов позволяет использовать их для длительной поддерживающей терапии и в том случае, когда не достигнута эрадикация Н. pylori, не опасаясь активации бактериальных оксидазных ферментов. Использование Н2-блокаторов на любом этапе заболевания при хеликобактерном гастрите позволяет предотвратить окислительное повреждение ДНК в клетках слизистой оболочки и является профилактикой развития рака и мальтомы желудка.

Таким образом, уникальный спектр фармакологических эффектов блокаторов гистаминовых Н2-рецепторов, в частности, Кваматела, служит основанием для расширения их клинического применения при обострениях панкреатита и ассоциируемых с H. pylori заболеваниях пищеварительного тракта.

Литература

1. Majeski J.A., Alexander J.W. Effect of cimetidine on human leukocyte function. J. Surg. Oncol. 1981 ; 17 : 139-44.

2. Tarnok I., Tarnok Z. Interaction of cimetidine and histamine with superoxide generated in a cell-free system and in neutrophils. Agents Actions. 1987 ; 20 : 324-6.

3. Zimmerman J., Millard J. H2-antagonist inhibition of human neutrophil superoxide anion synthesis. Clin. Pharmacol. Ther. 1989 ; 45 : 487-94.

4. van Zyl J.M., Kriegler A., van der Walt B.J. Anti-oxdant properties of H2-receptor antagonists. Effects on myeloperoxidase-catalysed reactions and hydroxyl radical generation in a ferrous-hydrogen peroxide system. Biochem Pharmacol. 1993 ; 45 : 2389-97.

5. Ching T.L., Haenen G.R., Bast A. Cimetidine and other H2-receptor antagonists as powerful hydroxyl radical scavengers. Chem. Biol. Interact. 1993 ; 86 : 119-27.

6. Ching T.L., de Jong J., Bast A. Structural characteristics of histamine H2-receptor antagonists that scavenge hypochlorous acid. Eur. J. Pharmacol. 1994 ; 268 : 89-93.

7 Mikawa K., Akamatsu H., Nishina K., et al. The effects of cimetidine, ranitidine, and famotidine on human neutrophil functions. Anesth. Analg . 1999 ; 89 : 218-24.

8. Kedziora-Kornatowska K., Tkaczewski W., Blaszczyk A., et al. Effect of the H2 histamine receptor antagonist on oxygen metabolism in some tnorphotic blood elements in patients with ulcer disease. Hepatogastroenterology. 1998 ; 45 : 276-80.

9. Nakamura K., et al. Inhibitory effects of H2-receptor antagonists on platelet function in vitro. Hum. Exp. Toxicol. 1999 ; 18 : 487-92.

10. Santra A., Chowdhury A., Chaudhuri S., et al. Oxidative stress in gastric mucosa in Helicobacter pylori infection. Indian J. Gastroenterol. 2000 ; 19 : 21-3.

11. Poch B., Gansauge F., Rau B., et al. The role of polymorphonuclear leukocytes and oxygen-derived free radicals in experimental acute pancreatitis: mediators of local destruction and activators of inflammation. FEBS Lett. 1999 ; 461 : 268-72.

12. Tsai K., Wang S.S., Chen T.S., et al. Oxidative stress in acute pancreatitis. Gut. 1998 ; 42 : 850-5.

13. Ganesh P.C., Sreejayan R.M.N. Evidence for oxidant stress in chronic pancreatitis. Indian J. Gastroenterol. 1999 ; 18 : 156-7.

14. Schulz H.U., Niederau C., Klonowski-Stumpe H., et al. Oxidative stress in acute pancreatitis. Hepatogastroenterology. 1999 ; 46 : 2736-50.

15. Bennedsen M., Wang X., Willen R., et al. Treatment of H. pylori infected mice with antioxidant astax-anthin reduces gastric inflammation, bacterial load and modulates cytokine release by splenocytes. Immunology Letters. 1999 ; 70 : 185-9.

16. Carroccio A., et al. Use of famotidine in severe exocrine pancreatic insufficiency with persistent maldigestion on enzymatic replacement therapy. A long-term study in cystic fibrosis. Dig. Dis. Sci. 1992 ; 37 : 1441-6.

17. Nacamura T., Takeuchi T., Tando Y. Pancreatic dysfunction and treatment options. Pancreas 1998 ; 16 : 329-36.

18. Минушкин О.Н. Хронический панкреатит: некоторые аспекты патогенеза, диагностики и лечения // Consilium medicum. "Гастроэнтерология". - 2002. - № 1. - С. 23-26.

19. Хазанов А.И. Лечение хронического панкреатита // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 1997. - Т. 7. - № 2. - С. 87-92.

20. Белоусова Е.А., Златкина А.Р., Никулина И.В. с соавт. Квамател в лечении острого и хронического панкреатита // Клиническая медицина. - 2000. - № 9. - С. 1-4.

21. Ивашкин В.Т., Минасян Г.А. Лечение хронического, панкреатита // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 1996. - Т .6. - № 4. - С. 10-17.

22. Хомерики С.Г., Хомерики Н.М. Новые аспекты патогенетического лечения панкреатитов // Русский медицинский журнал. - 2000. - Т. 8. -№ 7. - С. 288-90.

23. Wereszczynska-Siemiatkowska С., Dabrowski A., Jedynak M., Gabryelewicz A. Oxidative stress as an early prognostic factor in acute pancreatitis: its correlation with serum phospholipase A2 and plasma polymorphonuclear elastase in different-severity forms of human AP. Pancreas. 1998 ; 17 : 163-8.

24. Титова Г.Л., Пермяков Н.К., Пенин В.А. с соавт. Морфогенез панкреонекроза // Архив патологии. - 1990. - Т. 52. - № 10. - С. 30-6.

25. Sandoval D., Gukovskaya A., Reavey P., et al. The role of neutrophils and platelet-activating factor in mediating experimental pancreatitis. Gastroenterology. 1996 ; 111 : 1081-91.

26. Murakami H., Nakao A., Kishimoto W., et al. Detection of О2-generation and neutrophil accumulation in rat lungs after acute necrotizing pancreatitis. Surgery. 1995 ; 118 : 547-54.

27. Frossard J.L., Saluja A., Bhagat L., et al. The role of intercellular adhesion molecule 1 and neutrophils in acute pancreatitis and pancreatitis-associated lung injury. Gastroenterology. 1999 ; 116 : 694-701.

28. Bhatia M., Saluja A.K., Hofbauer B., et al. The effects of neutrophil depletion on a completely noninvasive model of acute pancreatitis-associated lung injury. Int. J. Pancreatol. 1998 ; 24 : 77-83.

29. Хомерики С.Г., Хомерики Н.М., Сафронова В.Г. Фамотидин против окислительного стресса при некоторых заболеваниях пищеварительной системы // Клиническая фармакология и терапия. - 2000. - Т. 9. - № 5. - С. 24-8.

30. Dabrowski A., et al. Role of oxidative stress in the pathogenesis of caerulein-induced acute pancreatitis. Eur. J. Pharmacol. 1999 ; 377 : 1-11.

31. Nielsen H., Andersen L.P. Activation of human phagocyte oxidative metabolism by Helicobacter pylori. Gastroenterology. 1992 ; 103 : 1747-53.

32. Khomeriki S.G., Khomeriki N.M., Telegin G.B., Morozov L.A. Localization of NADH-oxidase on the surface of Helicobacter pylori by an electron microscopic cytochemistry. Gut. 1998; 43 (suppl. 2): A60.

33. Khomeriki S.G., Zhukhovitsky V.G., Khomeriki N.M., Kubatiev A.A. Activation of Oxidative Metabolism in Different Strains of Helicobacter pylori: Dynamics with Aging and Morphology. Gut. 2001; 49 (suppl. II): A2 (1/09).

34. Zhang Q.B., Dawodu J.B., Erolhi G., et al. Relationship between the mucosal production of reactive oxygen radicals and density of Helicobacter pylori in patients with duodenal ulcer. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 1997 ; 9 : 261-5.

35. Drake I.M., Mapstone N.P., Schorah C.J., et al. Reactive oxygen species activity and lipid peroxidation in Helicobacter pylori associated gastritis: relation to gastric mucosal ascorbic acid concentrations and effect of H. pylori eradication. Gut. 1998; 42: 768-71.

36. Smith M.A., Edwards D.I. Oxygen scavenging, NADH-oxidase and metronidazole resistance in Helicobacter pylori. J. Antimicrob. Chemother. 1997; 39: 347-53.

37. Comtois S.L., Hughes N.J., Kelly D.J. Pleiotropic loss of numerous NAD(P)H oxidising activities in mertonidazole resistant strains of H. pylori. Gut. 1999; 45 (suppl. III): A20.

38. Paoluzi P., Iacopini F., Consolazio A., et al. Oxidative damage in intestinal metaplasia is related to Helicobacter pylori infection but not to intestinal metaplasia types. Gut. 2001; 49 (suppl III): A2495.

39. Peek R.M. Jr., Wirth H-P., Moss S.F., et al. Helicobacter pylori Alters Gastric Epithelial Cell Cycle Events and Gastrin Secretion in Mongolian Gerbils. Gastroenterology. 2000; 118 : 48-59.

40. Reinacher-Schick A., Petrasch S., Burger A., et al. Helicobacter pylori induces apoptosis in mucosal lymphocytes in patients with gastritis. Z. Gastroentero. 1998; 36: 1021-6.

41. Suzuki H., Mori M., Suzuki M., et al. Extensive DNA damage induced by monochloramine in gastric cells. Cancer Lett. 1997; 115: 243-8.

42. Teyssen S., Pfutzer R., Stephan F., Singer M.V. Comparison of the effect of a 28-day long term therapy with the proton pump inhibitor pantoprazole with the H2-receptor antagonist ranitidine of intragastric pH in healthy human subjects. Gastroenterology. 1995; 108: A240.

43. Khomeriki S.G., Zhukhovitsky V.G., Khomeriki N.M., et al. Detection of oxygen free radicals in the bacterial suspension of H. pylori. Mechanisms of activation and suppression. Gut. 2000; 47 (suppl. 1): A7 (1/31).

44. Скрытые аспекты клинического применения Н2-блокаторов.С.Г. Хомерики, Н.М. Хомерики.Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии. Больница Пущинского научного центра РАН. Фарматека. 2000. № 9. с. 9-15.

Размещено на Allbest.ru