Особенности ГЭРБ у детей с избыточной массой и ожирением

Размещено на http://www.allbest.ru/

Особенности ГЭРБ у детей с избыточной массой и ожирением

Л.Н. Белоусова

Северо-Западный государственный медицинский университет им.

И.И. Мечникова, г. Санкт-Петербург, Россия

Актуальность проблемы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) связана с увеличением распространённости данного заболевания за последние десятилетия. В Бирмингеме в 1997 г. на 6-й Европейской гастронеделе был провозглашён лозунг: «ХХ век -- век язвенной болезни, XXI век -- век ГЭРБ». Несмотря на то, что термин ГЭРБ существовал и ранее, только в 1996 г. гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь была вынесена в самостоятельный диагноз, а в МКБ-10 данная нозологическая единица появилась лишь в 1999 г.

В отечественном рабочем протоколе диагностики и лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у детей, принятом на XX Конгрессе детских гастроэнтерологов России и стран СНГ в марте 2013 г., указано, что «гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) -- это хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся определенными пищеводными и внепищеводными клиническими проявлениями и разнообразными морфологическими изменениями слизистой оболочки пищевода вследствие ретроградного заброса в него желудочного или желудочно-кишечного содержимого» [1].

В качестве классификации ГЭРБ протоколом рекомендовано использовать рабочую классификацию В.Ф. Приворотского и Н.Е. Лупповой (2005) [2]. гастроэзофагеальный рефлюксный пищевод ожирение

Рабочая классификация ГЭРБ у детей

I. Степень выраженности ГЭР (по результатам эндоскопического исследования):

* ГЭР без эзофагита/ГЭР с эзофагитом (I-IV степени);

* степень моторных нарушений в зоне пищеводно-желудочного перехода (А, В, С).

II. Степень выраженности ГЭР (по результатам рентгенологического исследования):

* ГЭР (I-IV степени);

* наличие СГПОД.

III. Степень выраженности клинических проявлений:

* легкая;

* средней степени тяжести;

* тяжелая.

IV. Внепищеводные проявления ГЭРБ:

* бронхолегочные;

* оториноларингологические;

* кардиологические;

* стоматологические.

V. Осложнения ГЭРБ:

* пищевод Барретта;

* стриктура пищевода;

* постгеморрагическая анемия.

Распространенность ГЭРБ среди взрослого населения достаточно велика, широкие эпидемиологические исследования, проведённые в странах Западной Европы и США, показывают, что в среднем около 40% лиц с различной частотой испытывают изжогу: ежедневно в промышленно развитых странах симптомы ГЭРБ отмечают 4-10% населения, еженедельно -- 30%, ежемесячно -- 50% [3]. В США и Европе только эндоскопически позитивная ГЭРБ выявляется у 21-27% популяции, в Японии -- у 1 6 , 5 % , а в р я д е стран Азии -- около 3-6% [4, 5]. По данным проф. Цуканова и соавт., в некоторых регионах России, частности, республике Тыва, изжогу по данным выборочных исследований периодически испытывают до 48,5% мужчин и 51,4% женщин [6]. Первое в России популяционное эпидемиологическое исследование проводилось Научным Обществом Гастроэнтерологов России в рамках программы МЭГРЕ (Многоцентровое исследование «Эпидемиология Гастроэзофагеальной Рефлюксной болезни в России»). В результате были получены поистине поразительные результаты: оказалось, что «распространенность ГЭРБ (наличие изжоги и /или кислой отрыжки 1 раз в неделю и чаще в течение последних 12 месяцев) составила 23,6%» [7]. Многоцентровое исследование АРИАДНА (анализ распространенности изжоги: национальное эпидемиологическое исследование взрослого городского населения) показало, что изжога выявлялась у 59,7% опрошенных, а частая изжога (2-3 раза в неделю и чаще) -- у 22,7% респондентов [8].

Согласно данным Бюро медицинской статистики Департамента здравоохранения города Москвы по отчету за 2007-2008 гг. в сравнительной структуре заболеваний болезни органов пищеварения среди детей 0-14 лет занимают 7 место и составляют 4,1-4,0%, а среди подростков 15-17 лет занимают уже 5 место и составляют 7,0%, что близко к данным взрослого населения -- 7,9-7,7%. [9]. Что касается частоты ГЭРБ в детском возрасте, то она неизвестна. Несмотря на тенденцию к «омоложению», истинная распространённость данной патологии у детей изучена недостаточно [10-12]. Серьёзных эпидемиологических исследований ГЭРБ у детей в нашей стране практически нет, а имеющиеся данные представляют собой, в большей части, изучение частоты патологии по обращаемости, весьма противоречивы и колеблются в широких пределах [13]. Частота выявления рефлюкс-эзофагита у детей с заболеваниями желудочно-кишечного тракта составляет от 8,7 до 17% [13-15]. Данных о частоте тяжелого и осложненного течения ГЭРБ у детей также недостаточно. Эта проблема в отечественной литературе освещается крайне мало, большинство публикаций по данной теме принадлежит зарубежным авторам [15]. Интересные данные представлены в одной из отечественных работ [16], в которой осуществлен эпидемиологический скрининг изжоги одномоментным методом у 328 детей школьного возраста. Было показано, что общая распространенность изжоги (то есть изжога имела место хотя бы однократно за прошедший год) составила 26,5±2,4%, ежемесячная изжога регистрировалась у 13,4±1,9% обследованных, а еженедельная -- у 2,7±0,9% детей; ощущение кислоты или горечи в горле за прошедший год отметили 21±2,3% респондентов, ежемесячно -- 9,5±1,6% детей, еженедельно -- 1,8±0,7% детей; суммарно же данные жалобы испытывали 37,2±2,7% обследованных, но только 4,9±1,2% из них обращались по данному поводу к врачу. У детей младшего школьного возраста распространенность изжоги была вдвое меньше, чем у детей старшего школьного возраста (ОШ=0,46; р=0,006). Изжога достоверно чаще встречалась у мальчиков, чем у девочек (ОШ=1,86; р=0,02). При ФЭГДС эрозивно-язвенных поражений пищевода у детей выявлено не было, а недостаточность кардиального жома была обнаружена у 65,5±4,6% детей, что в определенной степени объясняет достаточно высокую распространенность изжоги.

Клиническая картина ГЭРБ многообразна. У детей младшего возраста нет типичной симптоматики ГЭРБ. В этом возрасте заболевание проявляется повторными срыгиваниями и рвотами, криком при кормлении, плохим сном, бледностью, снижением аппетита, отставанием в росте и массе, упорной молочницей, повторными отитами и ларингитами, эпизодами апноэ, тахи- или брадикардии [17]. У более старших детей выделяют абдоминальные и экстраабдоминальные симптомы, то есть клиническая картина существенным образом не отличается от ГЭРБ взрослых[18]

Существует целый ряд патологических состояний и процессов, приводящих к нарушению функции нижнего пищеводного сфинктера и развитию ГЭРБ. В настоящее время известны следующие факторы и заболевания, предрасполагающие к тяжелому хроническому течению ГЭРБ: ожирение, патология нервной системы, состояния после операций по поводу атрезии, ахалазии пищевода и трансплантации легких, врожденные заболевания пищевода, муковисцидоз, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, отягощенный наследственный анамнез по ГЭРБ, пищеводу Барретта/аденокарциноме пищевода [2, 13, 17, 19]

По сравнению со взрослыми, развитию патологического ГЭР у маленьких детей способствуют несколько дополнительных факторов [17]:

* патологические роды нередко приводят к повышению внутричерепного давления у ребёнка и легкому возникновению рвоты;

* объем желудка младенцев относительно небольшой;

* пища младенцев преимущественно жидкая, для восполнения физиологической потребности в энергии (калориях) необходим большой объем жидкой пищи;

* маленькие дети много времени проводят в положении лежа на спине;

* у детей имеют место анатомические и функциональные особенности: угол между осью пищевода и осью желудка (угол Гиса) у детей раннего и младшего возраста близок к 180°, а у взрослых -- к 90°, пищевод у детей короткий и относительно шире, чем у взрослых; перистальтика пищевода у недоношенных вялая, клиренс пищевода затруднен, также для них характерно замедленное опорожнение желудка.

Одним из существенных факторов риска ГЭРБ является ожирение. В последние десятилетия оно приобрело характер неинфекционной эпидемии [20-24]. Согласно данным ВОЗ, в 2010 г. число лиц, страдающих ожирением, возросло на 8%, а к 2025 г. в мире прогнозируют более 300 млн. человек с ожирением [25].

В последние годы накоплены многочисленные данные о взаимосвязи избыточной массы тела и ожирения у взрослых больных с заболеваниями ЖКТ, при этом клинические проявления патологии органов пищеварения при ожирении весьма разнообразны, характерно развитие «перекрестных синдромов», обусловленных полиорганной патологией [26]. По данным исследований ЦНИИ гастроэнтерологии (г. Москва) составлено «нозологическое дерево» заболеваний органов пищеварения у людей с избыточным весом [27]. Наиболее часто встречающимися в этом списке являются: заболевания пищевода -- 72% случаев; болезни печени и билиарного тракта -- 64% случаев; заболевания толстой кишки -- 68% случаев [25].

Вместе с тем, вопрос о роли избыточной массы тела в формировании и развитии ГЭРБ к настоящему моменту является дискуссионным как в зарубежной, так и в отечественной научной литературе, влияние такого фактора риска, как ожирение, оценивается неоднозначно [4, 28, 29]. Одни исследователи свидетельствуют о наличии связи между ожирением и ГЭРБ, говоря, что избыточная масса тела и ожирение являются значимыми факторами риска развития гастроэзофагеальной рефлюксной болезни [30-38], подтверждая это результатами рН-метрии, импедансометрии, манометрии [39-42], другие работы эту взаимосвязь отвергают, показывая, что симптомы ГЭРБ отмечаются независимо от величины индекса массы тела [16, 43-45]. Остается неясным, вызывает ли ожирение развитие рефлюкса или просто часто сочетается с ГЭРБ.

Pandolfino и соавт. [47], используя манометрию с высокой разрешающей способностью, показали взаимосвязь между ожирением и морфологией нижнего пищеводного сфинктера у 285 пациентов: тучные пациенты более склонны к наличию у них ГПОД, увеличению внутрижелудочного/внутрибрюшного давления и приросту гастроэзофагеального градиента давления во время вдоха и выдоха (р<0,0001). При ожирении частота спонтанных релаксаций нижнего пищеводного сфинктера как основного патогенетического механизма ГЭРБ увеличивается. Так, турецкие учёные, исследовав 1070 больных ГЭРБ (643 женщин), пришли к выводу, что индекс массы тела (более 30 кг/м2) (p=0.015) является независимым фактором риска, влияющим на функцию нижнего пищеводного сфинктера [51]. В работе Kahrilas и соавт. [49] на основании ряда инструментальных обследований пациентов с ГЭРБ (ФЭГДС, рН-метрия, манометрия в постпрандиальныйпериод) показано, что количество транзиторных релаксаций нижнего пищеводного сфинктера в постпрандиальный период достоверно выше (р<0,001) у лиц с избыточной массой тела по сравнению с лицами, имеющими ГЭРБ и нормальный ИМТ. de Vries и соавт. [48] в ретроспективном исследовании указали независимые предикторы формирования хиатальной грыжи: индекс массы тела, внутрижелудочное давление и градиент эзофагеального давления, предположив, что висцеральное ожирение и увеличение объёма талии приводят к повышению внутрибрюшного давления, что в свою очередь приводит к повышению интрагастрального давления и формированию рефлюкса.

Исследуется вопрос о метаболической активности висцерального жира как одного из факторов патогенеза ГЭРБ, так как известно, что при эрозивном эзофагите, пищеводе Барретта повышается уровень сывороточной концентрации провоспалительных цитокинов [49, 50], а хронический воспалительный процесс, протекающий в висцеральной жировой ткани, также сопровождается повышением содержания провоспалительных цитокинов (ФНО-б, интерлейкин 1в, интерлейкин 6) и снижением уровня протективных цитокинов (например, адипонектина) [49, 51, 52], при этом именно мезентериальные адипоциты, являющиеся основными компонентами висцерального абдоминального жира, эндокринологически более активны по сравнению с подкожным жиром [53]. Konturek и соавт. [54] считают, что соотношение уровней адипонектина, усиливающего апоптоз, и грелина, оказывающего противовоспалительный эффект, может служить прогностическим критерием развития ГЭРБ у лиц с ожирением. Предполагается, что метаболическая активность висцерального жира, активация липолиза, выброс свободных жирных кислот и адипоцитокинов могут снижать тонус НПС и негативно влиять на пищеводный клиренс [55]. Ряд исследователей отмечают, что не только непосредственная сенсибилизация рецепторов пищевода кислым желудочным рефлюксатом, но и опосредованная его сенсибилизация под воздействием провоспалительных медиаторов у тучных пациентов, возможно, является доминирующим механизмом формирования ГЭРБ [56-58].

Звенигородская и соавт. [59], изучая уровень оксида азота NO по уровню его метаболитов в сыворотке крови у пациентов с ГЭРБ и ожирением (известно, что накопление NO приводит к возникновению моторных расстройств нижнего пищеводного сфинктера, а гиперпродукция оксида азота обусловлена экспрессией синтазы оксида азота под действием эндо- и экзотоксинов, медиаторов воспаления и других факторов свободнорадикального окисления), сделали вывод, что воспалительный процесс в пищеводе достоверно сопровождается повышенной продукцией оксида азота, кроме того, уровень метаболитов возрастал по мере осложнений ГЭРБ (до 8 раз).

Шведскими исследователями Nilsson и соавт. выявлена сильная связь между увеличением ИМТ и риском развития эзофагита у женщин (но не у мужчин) [60], также Nilsson и соавт. установили, что связь между ИМТ и ГЭРБ была сильнее у женщин в пременопаузе (n=592), чем в постменопаузе (n=847), а использование в постменопаузе гормональной терапии увеличивает прочность связи, что подтверждает патогенетическую роль увеличенной выработки эстрогенов в развитии ГЭРБ, особенно у людей, которые страдают ожирением [61]. Jacobson и соавт. также предполагают, что симптомы ГЭРБ у женщин при ожирении связаны с повышением активности эстрогенов [62], кроме того, авторы высказывают предположение, что ГЭРБ является многофакторным заболеванием, и гормональные факторы адипоцитарного генеза более значимы в патогенезе ГЭРБ, чем механические.

Что касается клинической картины ГЭРБ у пациентов с ожирением, то к особенностям течения заболевания у данной группы пациентов относят преобладание в клинической картине диспептических расстройств (отрыжка съеденной пищей или воздухом, горечь во рту, тошнота, срыгивание, периодическая икота и отсутствие изжоги либо её эпизодичность [25, 59], а также частое развитие внепищеводных проявлений (ночной кашель, осиплость голоса, рефлюкс-ассоциированная бронхиальная астма). Ряд работ показывают отсутствие параллелизма между клиническими, эндоскопическими, морфологическими изменениями в пищеводе и высокой частотой осложнений ГЭРБ [56, 63, 64], при этом более чем у 50% пациентов с ожирением и ГЭРБ при эндоскопическом исследовании выявляются эрозии пищевода, эндоскопически негативная ГЭРБ диагностируется лишь у 12% больных, а у каждого третьего пациента с ожирением и ГЭРБ при гистологическом исследовании обнаруживается лейкоплакия пищевода или гиперкератоз слизистой [8, 15, 30, 38]. Ortiz и соавт. [43] не выявили связи между выраженным ожирением (было исследовано 158 пациентов) и распространенностью симптомов рефлюкса (изжога у 29%), отметив при этом, что у данной группы пациентов бессимптомные изменения уровня соляной кислоты в пищеводе по данным рН-метрии и наличие поражений слизистой при ФЭГДС выявлялись чаще, чем «классическая» симптоматика.

В других исследованиях отмечена прямая корреляционная зависимость между ИМТ (у большинства больных ИМТ превышал 30 кг/м2) и выраженностью клинических проявлений, а также эндоскопических изменений в пищеводе. Например, Качина А.А. и соавт. показали, что среди пациентов с ГЭРБ и ожирением наблюдается более длительный стаж рефлюксной болезни и больший процент пациентов с ассоциированным патологическим состоянием в виде ГПОД, чем в группе сравнения (пациенты с ГЭРБ с нормальной массой тела) (р<0,05). Анализ особенностей течения ГЭРБ у больных с ожирением выявил, что симптом изжоги ежедневно испытывали 40% пациентов, а ночная изжога регистрировалась у 20%, тогда как в группе с изолированной ГЭРБ -- лишь 20% и 5% соответственно. При ФЭГДС у лиц с сочетанной патологией в 1,5 раза чаще выявлялась эндоскопически позитивная форма ГЭРБ, при этом в 40% случаев имел место эрозивный эзофагит, в группе с изолированной ГЭРБ в 80% случаев были варианты эндоскопически негативной формы ГЭРБ. Корреляционный анализ выявил прямую, средней степени зависимости, достоверную связь между величинами ИМТ (r=0,50, р=0,02), наличием абдоминального ожирения (r=0,48, р=0,03) и ГПОД (r=0,36, р=0,017) с частотой развития эрозивных форм ГЭРБ. Авторы сделали вывод, что сочетание ГЭРБ с ожирением способствует более выраженному характеру поражения пищевода по мере прогрессирования изменений массы тела [65]. Jacobson и соавт. [66], исследовав более 10 тыс. женщин, выявили позитивную связь между увеличением ИМТ и частотой развития симптомов, ассоциированных с эпизодами рефлюксов, при этом отметив, что даже умеренное повышение ИМТ может приводить к усилению симптомов рефлюкса. Метаанализ Corley и соавт. [67] выявил прямую корреляционную связь между увеличением ИМТ и наличием симптомов ГЭРБ. Rey и соавт. [68] констатировали, что прирост массы тела (даже краткосрочный) более чем на 5 кг коррелирует с высокой распространенностью рефлюксных симптомов.

Усанова И.Ю. и соавт. показали, что у пациентов, имеющих избыточную массу тела, не только рефлюкс-симптомы (изжога, отрыжка кислым и горьким, тошнота) и диспепсический синдром (вздутие живота, отрыжка воздухом, урчание в животе) выражены достоверно чаще (р<0,05), но и в целом психическое состояние у этой группы больных снижено, отмечая статистически значимое снижение (на основании анализа данных опросников SF-36 и GSRS) жизненной активности, социального функционирования, психического здоровья, ограничения повседневной деятельности (р<0,05) [39].

При этом исследователи сходятся во мнении, что без коррекции массы тела у таких пациентов ремиссия ГЭРБ практически недостижима. В частности, итальянскими учёными [69] был изучен эффект снижения массы тела на контроль симптомов ГЭРБ (среди методов были визуально-аналоговая шкала симптомов и опросник QOLRAD), а также динамика частоты использования ИПП на фоне снижения веса у 50 пациентов, у которых были диагностированы эрозивные поражения пищевода. Всем пациентам была рекомендована гипокалорийная диета (1200-1500 ккал/сутки у женщин, 1500-1800 ккал/сутки у мужчин) и увеличение аэробной нагрузки (не менее 10 000 шагов/сутки), результаты оценивались через 6 месяцев, эффективным считалось снижение массы тела не менее чем на 10%. Было установлено, что снижение массы тела привело к снижению выраженности симптомов ГЭРБ (р<0,05) и изменению терапии: только 14% продолжали приём ИПП в прежней дозе, остальные либо снизили дозу (32%), либо полностью прекратили приём препаратов этой группы (54%). Схожие результаты представлены Звенигородской Л.А. и соавт. [25]: после коррекции массы тела у больных с абдоминальным ожирением (ТВ среднем 20% от исходной за 12 недель) на фоне стандартной терапии ГЭРБ отмечалось достоверное уменьшение основных клинических жалоб ГЭРБ (р<0,05) также достоверная разница (р<0,05) между этой группой пациентов и пациентами без снижения массы тела выявлена при анализе эндоскопической картины: на фоне снижения массы тела отмечалось уменьшение отека и гиперемии дистальной части пищевода, а в большинстве случаев (в 70%) выявлялась нормальная слизистая оболочка пищевода, а при морфологическом исследовании отмечалась нормализация гистологический структуры.

Морфологическими особенностями слизистой оболочки пищевода у больных с ГЭРБ при абдоминальном ожирении являются: утолщение базального слоя многослойного плоского эпителия, выявляемое у 58% больных (р<0,05); отсутствие расширения межклеточных пространств (64%) (р<0,05); выраженная элонгация сосудистых сосочков в 55% случаев (р<0,05) и диффузная инфильтрация подслизистой основы без формирования лимфоидных фолликулов в 49% случаев (р<0,05), тогда как для больных с ГЭРБ при нормальном индексе массы тела больше характерно резко выраженное расширение межклеточных пространств (64,4%) и воспалительная инфильтрация многослойного плоского эпителия (51%) [25, 70, 59]. Показано, что абдоминальное ожирение и быстрая прибавка в весе ассоциируются с высокой частотой развития и тяжестью ГЭРБ, а также коррелирует с выявлением пищевода Барретта и аденокарциномы пищевода [37, 56, 71-74].

«Золотым стандартом» диагностики патологического ГЭР считается суточное внутрипищеводное рН-мониторирование, позволяющее не только зафиксировать рефлюкс, но и определить степень его выраженности, а также выяснить влияние различных провоцирующих моментов на его возникновение и подобрать адекватную терапию. При оценке полученных результатов используются принятые во всем мире нормативные показатели, разработанные Т.R. DeMeester (табл. 1).

Таблица 1. Нормальные показатели 24-часового рН-мониторинга пищевода у детей (по Т. R. DeMeester, 1999)

Определяется также индекс рефлюкса (ИР), который представляет собой отношение времени исследования с рН<4 к общему времени исследования (в %). ГЭР следует считать патологическим, если время, за которое рН достигает 4,0 и ниже, занимает 4,2% всего времени записи, а общее число рефлюксов превышает 50. Хотя первоначально данные показатели были ориентированы на взрослых и детей старше 12 лет, опыт их применения как в нашей стране, так и за рубежом показал возможность их использования во всех возрастных группах [1, 2].

Работы, оценивающие данные рН мониторирования, импедансометрии, манометрии у пациентов с сочетанием ГЭРБ и ожирения в педиатрической практике единичны [39, 40]. Суточный мониторинг рН у детей с ожирением и избыточной массой тела подтвердил связь ожирения и ГЭРБ в детском возрасте [40]. Усанова и соавт. [39] представили результаты сравнительного исследования молодых пациентов с ГЭРБ и избыточной массой тела и пациентов с ГЭРБ и нормальным весом на основе данных трёхчасовой рН-метрии. У тучных пациентов в 2 раза чаще выявлялся щёлочной рефлюкс (62% против 33% среди лиц с ГЭРБ и нормальной массой тела), при этом параметры внутрипищеводного рН у пациентов с избыточной массой тела были выше, вероятно, за счёт увеличения внутрибрюшного давления у данной группы пациентов, заброса щёлочного содержимого ДПК в желудок и пищевод, а также усиления волн антиперистальтики, ведущей к большему ощелачиванию просвета пищевода (p<0,05). Среди пациентов с ГЭРБ и нормальной массой тела преобладали кислые рефлюксы (67% против 38% среди пациентов с ГЭРБ и избыточной массой тела), однако у последних были выявлены более низкие значения рН в пищеводе (p<0,001); после стимуляции пентагастрином у лиц с нормальной массой тела происходило ощелачивание просвета пищевода, а в группе пациентов с повышенным ИМТ -- снижение рН в области пищевода (р<0,05), что свидетельствовало о снижении компенсаторных реакций и защитного барьера нижнего пищеводного сфинктера у лиц с избыточной массой тела, также достоверные различия определялись в кардиальном отделе желудка в покое и после стимуляции (p<0,05). Авторами был сделан вывод, что пациенты нуждаются в различных подходах к лечению ГЭРБ в зависимости от массы тела.

Изучив функцию пищевода при проведении манометрии и импеданс-мониторинга (оценка клиренса пищевода и транзита болюса пищи), Quiroga и соавт. [41] показали, что у всех пациентов с ГЭРБ имеет место замедление моторики пищевода, а у пациентов с ГЭРБ и избыточной массой тела имеется патологический транзит пищевого комка, снижение пищеводного клиренса, тонуса нижнего пищеводного сфинктера, причём эти нарушения более выражены у тучных субъектов, чем у пациентов с нормальной массой тела. В своей работе N. Viazis и соавт. [42], исследовав 246 пациентов (151 с избыточной массой тела, 95 -- контрольная группа, пациенты с нормальной массой тела) с использованием метода многоканальной внутрипросветной суточной рН-импедансометрии доказали, что увеличение индекса массы тела является причиной сохраняющихся клинических проявлений ГЭРБ и явлений кислого рефлюкса при терапии адекватными дозами ИПП дважды в день (р<0,03).

У детей данные по взаимосвязи избыточной массы тела и патологии верхних отделов пищеварительного тракта в доступной литературе встречаются крайне редко, а интерпретация результатов неоднозначна, подчас противоречива [9, 75-77]. Непростым вопросом является разработка анкет для выявления субклинических признаков желудочнопищеводного рефлюкса у детей [78]. Ещё одним сложным моментом является то обстоятельство, что инвазивные методы исследования не могут быть этически приемлемы при отсутствии клинических проявлений рефлюкса у детей [79].

Группа учёных под руководством С. Koebnick [80] на основании анализа амбулаторных карт 690 321 ребёнка в возрасте от 2 до 19 лет в Калифорнии доказали, что дети 6-11 лет с тяжёлым или морбидным ожирением чаще страдают ГЭРБ, чем их сверстники с нормальной массой тела (соответственно ОШ 1,16; 95% ДИ 1,02 1,32 и ОШ 1,32; 95% ДИ 1,13 1,56), схожая зависимость выявлялась при обследовании подростков 12-19 лет (соответственно ОШ при ожирении 1,16; 95% ДИ 1,0 1,25 и ОШ при нормальной массе тела 1,40; 95% ДИ 1,28 1,52). В целом, ГЭРБ была диагностирована у 1,5% мальчиков и 1,8% девочек. Данные результаты сохранились после поправки на пол и расовую/этническую принадлежность. Не было найдено связи между ожирением и риском ГЭРБ у детей в возрасте от 2 до 5 лет. Исследователи пришли к выводу, что связь между детским ожирением и ГЭРБ может иметь важные последствия риска ГЭРБ-ассоциированных заболеваний, таких как аденокарцинома пищевода, то есть незначительные проблемы со здоровьем у тучных детей могут представлять серьёзную угрозу в будущем. Авторы указывают, что детям, страдающим ожирением, необходимо консультирование для снижения веса как способ влияния на основную причину заболевания и возможный способ предотвращения осложнений.

Pashankar и соавт. [76] провели проспективное исследование, в котором основную группу составили 236 детей (от 7 до 16 лет) с ожирением, контрольную -- 101 ребёнок с нормальной массой тела, группы были сопоставимы по полу, возрасту, этнической принадлежности. Выраженность симптомов рефлюкса в балльной оценке была значительно выше у детей с ИМТ более 95 центилей (в среднем 13,1%; от 11,7%, у 196 детей с избыточной массой тела до 20% у 40 детей с выраженным ожирением), чем в контрольной группе (2%) (отношение шансов: 7,3, 95% ДИ: 1.7-31), более того, после коррекции с учетом влияния других факторов (возраст, пол, раса, употребление кофеина) ожирение явилось единственным значимым предиктором для возникновения симптомов рефлюкса (скорректированные отношение шансов 7,4: 95% ДИ: 1.7-32.5). Авторы сделали вывод, что дети с избыточной массой тела имеют более высокий риск появления симптомов рефлюкса по сравнению с контрольной группой, этот риск зависит от возраста, пола и расы и возрастает с увеличением ИМТ. Схожие результаты получили Teitelbaum и соавт. [81], при этом авторы отмечают более высокий риск запоров, синдрома раздражённого кишечника и функциональной абдоминальной боли у тучных детей.

Напротив, другие исследования свидетельствуют об отсутствии ассоциации между ожирением и рефлюксом. Например, Васютин А.В. и соавт. [16] не обнаружили зависимости изжоги от индекса массы тела. Согласно их данным, изжога регистрировалась у 24±3,2% детей с дефицитом массы тела, у 28,9±3,9% детей с нормальной массой тела и у 22,2±14,7% детей с избыточной массой тела и ожирением (p>0,4), при этом как факторы риска изжоги в обследованной популяции были определены возраст (у детей младшего школьного возраста распространенность изжоги была вдвое меньше, чем у детей старшего школьного возраста, ОШ=0,46; р=0,006), мужской пол (ОШ=1,86; р=0,02), семейная предрасположенность (в семьях родителей с изжогой эта жалоба регистрировалась у 36,6±3,7% детей, а в семьях родителей без изжоги -- у 17,1±3,5% детей, p<0,001), а к клиническим особенностям отнесены ассоциация изжоги и диспепсии, а также отсутствие эрозивно-язвенных поражений в пищеводе.

Ряд исследований [44, 82] показали, что гистологические признаки рефлюкс-эзофагита выявляются с одинаковой частотой у детей независимо от массы тела, не было обнаружено связи между ГЭРБ и возрастом детей и индексом массы тела. Так, Patel N.R. и соавт. с целью изучения связи между избыточным весом у детей и рефлюкс-зофагитом провели ретроспективный анализ историй болезни 230 детей, которым проводилась ФЭГДС за период с 2000 по 2006 г. (114 мальчиков и 116 девочек, 42% -- от 2 до 10 лет, 58% -- от 11 до 20 лет). В качестве параметров для сравнения были выбраны демографические показатели, рост, вес, показания к проведению ФЭГДС (жалобы), использование антирефлюксных средств. У 47 детей (29,1%) ИМТ превышал норму, из них 29 (12,6%) имели избыточную массу тела, и 38 (16,5%) -- ожирение. Авторы показали, что распространённость рефлюкс-зофагита по данным ФЭГДС не имела существенных различий между группами (23,9% у детей с избыточной массой тела, 24,5% при нормальной массе тела), также не была отмечена связь между выраженностью симптомов ГЭРБ и повышением массы тела. Однако тучные пациенты с рефлюкс-эзофагитом существенно чаще (34% против 7,7%, p=0,009) принимали антирефлюксную терапию, в связи с чем истинная распространенность симптомов рефлюкса, возможно, была недооценена; основываясь на этом авторы сделали вывод о важности ранней диагностики и лечения ГЭРБ у детей с избыточной массой тела в сочетании с введением программ по снижению веса в данной популяции пациентов для снижения риска осложнений ГЭРБ в дальнейшем [82]. В исследовании Elitsur и соавт. [44] были проанализированы данные морфологии пищевода у 738 детей, из них 345 (47%) имели избыточный вес или страдали ожирением. Гистологически ГЭРБ была выявлена у 254 (65%) детей с нормальным весом, 111 (69%) детей с избыточным весом и 126 (68%) детей, страдающих ожирением (p>0,05) при этом средний возраст детей с нормальным весом был значительно моложе, чем у лиц с избыточной массой тела или ожирением (р=0,0001). Мультифакторный анализ (пол, возраст, индекс массы тела) показал, что частота ГЭРБ в исследованной популяции в значительной степени была связана с мужским полом (p<0,0001), но не с возрастом (р=0,443) или ИМТ (p=0,098), то есть избыточный вес не являлся независимым фактором риска ГЭРБ.

Rabinowitz и соавт. [45] изучали связь между ИМТ и наличием эндоскопических и гистопатологических признаков ГЭРБ на основании результатов обследования 340 детей в возрасте от 1 до 18 лет (средний возраст 10,5±4,7 лет, количество детей с избыточной массой тела 29%). Было показано, что при увеличении тяжести эндоскопических изменений процент пациентов с ожирением не возрастает (эндоскопически негативная рефлюксная болезнь = 30%, степень А = 26%, степени В-D = 30%), также не изменялся процент лиц с повышенной массой тела в зависимости от степени выраженности воспалительного процесса в пищеводе по данным гистологии, на основании чего авторы сделали вывод, что ожирение у детей не связано с увеличением распространенности ГЭРБ.

Hancox и соавт. [83], изучив истории болезни 1037 молодых пациентов с сочетанной патологией, показали, что сильная ассоциация между симптомами астмы и гастроэзофагеального рефлюкса (изжога и регургитация) не зависит от ИМТ, также не зависит и от курения.

Представляет существенный клинический интерес работа Дубровской М.И. [9], которая обследовала 316 детей (возраст от 7 до 15 лет) с поражениями верхних отделов пищеварительного тракта (ВОПТ), в том числе и ГЭРБ: основную группу составили 127 детей с избыточной массой тела и 60 детей с ожирением, группу сравнения составили 129 детей с нормальной массой тела. Был проведён анализ клинического течения, эндоскопических и морфологических особенностей, оценка метаболических нарушений и наследственных и психосоциальных факторов, приводящих к развитию поражения ВОПТ. При анализе жалоб на изжогу дети основной группы жаловались в 2 раза чаще, чем группы сравнения (24% и 13%, р<0,02), отрыжка кислым, являясь клиническим эквивалентом рефлюкса, также чаще встречалась у детей основной группы (17%), чем в группе сравнения (12%) независимо от возраста, пола и роста. У детей с избыточной массой тела морфологические признаки рефлюкс-эзофагита обнаруживались чаще, чем у детей с нормальной массой тела (78 и 52% соответственно, хотя р>0,05), что позволяет предположить более вероятное дальнейшее развитие патологического процесса в старшем возрасте при сохранении имеющихся привычек питания на фоне отягощенных психосоциальных и наследственных факторов. У детей основной группы величина отношения лептин/адипонектин, отражающего функциональную активность жировой ткани, была в 10 раз выше, чем у детей группы сравнения (2,24•10-3 против 0,12•10-3), более того, в основной группе обнаружилась корреляционная зависимость между степенью превышения массы тела и уровнем лептина (r=0,73) независимо от пола детей. Интенсивность развития у детей основной группы на первом году жизни была значительно выше (к возрасту 1 года дети основной группы стали статистически значимо тяжелее своих сверстников из группы сравнения), частота дисгармоничного развития по избытку массы тела возрастала к 1 году жизни в 3 раза, а к моменту обследования -- в 15 раз по сравнению с моментом рождения; эти результаты демонстрируют первостепенную роль привычек питания в формировании и поддержании патологии верхних отделов пищеварительного тракта у детей с избыточной массой тела, особенно из семей с отягощенной наследственностью по ожирению. Автором был сделан вывод, что поражения верхних отделов пищеварительного тракта у детей с избыточной массой тела вторичны по отношению к нарушениям жирового и углеводного обмена, устойчивым привычкам питания, сочетающимся с отягощенной наследственностью по ожирению и психосоциальными факторами, формирующимися с раннего детского возраста.

В большинстве опубликованных исследований для идентификации детей с ожирением использован ИМТ как основной параметр для стратификации пациентов и сравнения групп, однако ИМТ связан с общим содержанием жира в организме, в то время как окружность талии (ОТ) представляет собой в большей степени показатель висцерального ожирения, которое может быть более непосредственно связано с факторами, способствующими ГЭРБ. Quitadamo и соавт. [84] провели исследование, в которое вошли 153 ребёнка (75 мальчиков, 78 девочек) от 2 до 18 лет, у всех был измерен рост, вес, ОТ (проводилась оценка в центилях : <75, от 75 до 90 и >90), кроме того, все заполнили опросник о симптомах ГЭРБ с оценкой их выраженности и частоты в баллах (от 0 -- симптом отсутствует до 3 -- тяжелые симптомы без спонтанной ремиссии и со значимым нарушением повседневной деятельности или сна). Из 153 детей 31 (20,3%) страдали ожирением, 28 (18,3%) имели избыточный вес, у 87 (56,8%) вес был в норме, 7 (4,6%) имели дефицит массы тела, существенных различий по возрасту и полу отмечено не было. Симптомы рефлюкса были значительно более частыми в группе детей с ожирением, чем у детей с нормальным весом (61,3% против 21,8%, соответственно; р<0,005), также отмечалась более высокая оценка выраженности этих симптомов в баллах (средний балл 2,9 против 0,83, соответственно; р<0,005), схожая тенденция присутствовала и в группе детей с избыточным весом по сравнению с нормальным ИМТ (средний балл 1,15 против 0,83 соответственно; р=0,07). Среди 153 детей 29 (19%) имели ОТ >90 центиля, 24 (15,7%) -- с 75 до 90, и у 100 детей (65,4%) ОТ была <75 центиля, распределение по возрасту и полу были схожи. Авторы выявили значимую связь между распространенностью и тяжестью жалоб и ОТ: дети с ОТ >90-го центиля чаще отмечали симптомы, связанные с рефлюксом, чем дети с ОТ <75-го центиля (62% против 24%, соответственно; p<0,005), также выше была и бальная оценка (средний балл 3.1 против 0,84 соответственно; р<0,005), аналогичная тенденция присутствовала в группе с ОТ =75 -- 90-й центиль по сравнению с группой с ОТ <75-й центиль (средний балл 1,06 против 0,84 соответственно; p=0,09), подобная зависимость имела место во всех категориях с ОТ >25-й центилей. Авторы выявили сильную положительную связь между окружностью талии и наличием симптомов ГЭРБ, оценив возможную роль висцерального ожирения на возникновение рефлюкса у детей; кроме того, было показано, что даже умеренное увеличение ОТ в пределах нормальных значений как ОТ, так и ИМТ может быть связано с повышенным риском ГЭРБ, в связи с этим авторы настоятельно рекомендуют контроль за ОТ и её снижение у детей с ГЭРБ.

Представленные результаты указывают на возможную связь рефлюкса у детей с повышением массы тела. Вероятно, у этой группы пациентов по сравнению со взрослой популяцией в исследованиях для выявления признаков рефлюкса необходимо преимущественное использование неинвазивных методов, а также более широкое применение более чувствительных индикаторов, таких как оценка висцерального жира.

Литература

1. Приворотский В.Ф., Луппова Н.Е., Бельмер С.В. и др. Рабочий протокол диагностики и лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у детей // Детская больница. 2014. №1. С. 54-61.

2. Приворотский В.Ф., Луппова Н.Е. Кислотозависимые заболевания у детей (клиническая картина, диагностика, лечение). Учеб. пособие. 2-е изд., испр. и доп. СПб.: Изд. дом СПбМАПО, 2005.136 с.

3. Bohmer C.J., Klinkenberg-Knol E.C., Niezen-de-Boer R.C. et al. The prevalence of gastro-oesophageal reflux disease based on non-specific symptoms in institutionalized, intellectually disabled individuals // Eur.J.Gastroenterol.Hepatol. 1997. Vol. 9(2). P. 187-190.

4. Исаков В.А. Эпидемиология ГЭРБ: восток и запад // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. Специальный выпуск. 2004. №5. C. 2-6.

5. Allescher H.D. Diagnosis of gastroesophageal reflux // Schweiz. Rundsch. Med. Prax. 2002. Vol. 91. №18. Р. 779-790.

6. Цуканов В.В., Гаркун О.Л. Клинико-морфологические особенности H.pylory-ассоциированных заболеваний у сельского населения Тывы // Рос. журн. гастроэнт., гепатол., колопроктол. 2002. №5 (приложение №17). С. 41.

7. Лазебник Л.Б., Бордин Д.С., Машарова А.А. Общество против изжоги // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2007. №4. С. 5-10.

8. Исаков В.А. Анализ Распространенности Изжоги: нАциональное эпиДемиологическое исследование взрослого городского нАселения (АРИАДНА) // Журнал экспериментальной и клинической гастроэнтерологии. 2008. 1. С. 20-30.

9. Дубровская М.И. Состояние верхних отделов пищеварительного тракта у детей с избыточной массой тела: автореф. дисс… док. мед. наук. М., 2009. 41 c.

10. Jones A.B. Gastroesophageal reflux in infants and children: When to reassure and when to go further // Can. Fam. Physician. 2001. Vol. 47, №6. P. 2045-2053.

11. Jung A.D. Gastroesophageal reflux in infants and children // American Family Physician. 2001. Vol. 64, №11. P. 1853-1860.

12. Sherman P, Hassall E, Fagundes-Neto U, et al. A global evidence-based consensus on the definition of gastroesophageal reflux disease in children // Am J Gastroenterol. 2009. 104. P. 1278-1295.

13. Коваленко А.А., Бельмер С.В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь // Лечащий врач. 2008. №1. С. 14-18.

14. Van Soest E.M., Dieleman J.P., Siersema P.D., Sturkenboom M.C., Kuipers E.J. Increasing incidence of Barrett's oesophagus in the general population // Gut. 2005. 54 (8). P. 1062-1066.

15. Pediatric gastroesophageal reflux clinical practice guidelines: joint recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (NASPGHAN) and the European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) / Vandenplas Y., Rudolph С.D., Di Lorenzo C., Hassall E., LiptakG., Mazur L. et al. // J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2009. 49. P. 498-547.

16. Васютин А.В., Новицкий И.А., Каспаров Э.В., Цуканов В.В. Распространенность и клинические особенности изжоги у детей школьного возраста // Сибирское медицинское обострение. 2010. Т. 61. №1. С. 54-57.

17. Делягин В.М., Мызин А.В., Фадеева Д.В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь у детей // Consilium medicum. Педиатрия. 2008, 7(31) ноябрь. С. 51-54.

18. Шабалов А.М., Новикова В.П., Хомич М.М., Кузьмина Д.А. Внепищеводные проявления гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Областная детская клиническая больница: Клинико-диагностические и организационные проблемы: Сборник научных трудов. СПб., 2008. Т4. С. 151- 160.

19. Шабалов А.М., Новикова В.П. Факторы риска формирования рефлюкс-эзофагита у детей и подростков // Научно-практический журнал «Педиатр». СПб., 2010. Т.1. №1. С. 91-93.

20. Анисимова Е.В. Патология органов пищеварения при ожирении (ОБЗОР) // Саратовский научно-медицинский журнал. 2011. Т.7. №4. С. 851- 856.

21. Andersen R.E. The spread of the childhood obesity epidemic // CMAJ. 2000. 163. P. 1461-1462.

22. Ebbeling C.B., Pawlak D.B., Ludwig D.S. Childhood obesity: public-health crisis, common sense cure // Lancet. 2002. 360. P. 473-482.

23. Tremblay M.S., Willms J.D. Secular trends in the body mass index of Canadian children // CMAJ. 2000. 163. P. 1429-1433.

24. 2Tremblay M.S., Katzmarzyk P.T., Willms J.D. Temporal trends in overweight and obesity in Canada, 1981-1996 // Int J Obes Relat Metab Disord. 2002. 26. P. 538-543.

25. Звенигородская Л.А., Бондаренко Е.Ю., Хомерики С.Г. Клинико-морфологические особенности гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у пациентов с абдоминальным ожирением // Consilium medicum. 2010. Т. 12, №8. С. 5-8.

26. Дедов И.И. Проблема ожирения: от синдрома к заболеванию // Ожирение и метаболизм. 2006. № 1 (6). С. 2-5.

27. Лазебник Л.Б., Звенигородская Л.А. Метаболический синдром и органы пищеварения. М.: Анахарсис, 2009. 184 с.

28. Cummings D.E. Gastrointestinal regulation of food intake // Gastroenterol. 2007. Vol.117, № 1. P. 13-23.

29. Kendrick M.L., Houghton S.G. Gastroesophageal reflux disease in obese patients: the role of obesity in management //Dis Esophagus. 2006. 19. P. 57-63.

30. Diaz-Rubio M., Moreno-Elola-Olaso C., Rey E., et al. Symptoms of gastro-oesophageal reflux: prevalence, severity, duration and associated factors in a Spanish population // Aliment Pharmacol Ther. 2004. 19. P. 95-105.

31. El-Serag H., Graham D., Satia J. Obesity is an independent risk factor for GERD symptoms and erosive esophagitis // Am. J. Gastroenterol. 2005. Vol.100. P. 1243-1250.

32. Hampel H., Abraham N.S., El-Serag H.B. Meta-analysis: obesity and the risk for gastroesophageal reflux disease and its complications // Ann Intern Med. 2005. 143. P. 199-211.

33. Kulig M., Nocon M., Vieth M., et al. Risk factors of gastroesophageal reflux disease: methodology and first epidemiological results of the ProGERD study // J Clin Epidemiol. 2004. 57. P. 580-589.

34. Locke G.R. 3rd, Talley N.J., Fett S.L., et al. Risk factors associated with symptoms of gastroesophageal reflux // Am J Med. 1999. 106. P. 642-649.

35. Murray L., Johnston B., Lane A., et al. Relationship between body mass and gastro-oesophageal reflux symptoms: the Bristol Helicobacter Project // Int J Epidemiol. 2003. 32. P. 645-650.

36. Stanghellini V. Three-month prevalence rates of gastrointestinal symptoms and the influence of demographic factors: results from the Domestic/International Gastroenterology Surveillance Study (DIGEST) // Scand J Gastroenterol Suppl. 1999. 231. P. 20-28.

37. Wu A.H., Tseng C-C., Bernstein L. Hiatal hernia, reflux symptoms, body size, and risk of esophageal and gastric adenocarcinoma // Cancer. 2003. 98. P. 940- 948.

38. Алешина Е.И., Комиссарова М.Ю., Новикова В.П., Калинина Е.Ю. Особенности хронического гастродуоденита у детей с сопутствующим ожирением I-II степени // Врач-аспирант. 2012. №2. 2(51). С. 257-265.

39. Усанова И.Ю., Козлова Н.М., Лях Г.П. Показатели трехчасовой pH-метрии и качество жизни у пациентов молодого возраста с ГЭРБ и избыточной массой тела // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. 2013. №5 (93). С. 100-103.

40. Бородина Г.В., Строкова Т.В., Павловская Е.В. и соавт. Результаты суточного рН-мониторирования при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у детей и подростков с избыточной массой тела и ожирением // Вопросы детской диетологии. 2015. Т. 13. №3. С. 22-27.

41. Quiroga E., Cuenca-Abente F., Flum D. et al. Impaired esophageal function in morbidly obese patients with gastroesophageal reflux disease: evaluation with multichannel intraluminal impedance // Surg. Endosc. 2006. 20. P. 739-743.

42. Refractory GERD: increased body mass index is associated with ongoing acid reflux but not with hypersensitive esophagus or functional heartburn / Viazis N., Karamanolis G. P., Anastasiou I., Saprikis E., Kechagias G., Tribonias G., Vlachogiannakos J., Ladas S.D., Karamanolis D.G. // Unated European gastroenterology journal. 2013. October. Vol. 1. Supplement 1. -P. 466.

43. Ortiz V., Ponce M., Fernandez A. et al. Value of heartburn for diagnosing gastroesophageal reflux disease in severely obese patients // Obesity. 2006. 14. P. 696-700.

44. Elitsur Y, Dementieva Y, Elitsur R, Rewalt M. Obesity is not a risk factor in children with reflux esophagitis: a retrospective analysis of 738 children // Metab Syndr Relat Disord. 2009. Jun. 7(3). P. 211-4.

45. Rabinowitz Simon S., Goli Sridhar, Xu Jiliu, Zhang Xuchen, Nicastri Anthony, Anderson Virginia, Stefanov Dimitre G., Schwarz Steven M. Lack of correlation between obesity and gastroesophageal reflux disease (GERD) in a pediatric cohort // Open Journal of Pediatrics. 2013. Vol. 3, №4. P. 317-323.

46. Hancox R.J., Poulton R., Taylor D.R., et al. Associations between respiratory symptoms, lung function and gastro-oesophageal reflux symptoms in a population-based birth cohort // Respir Res. 2006. 7. P. 142.

47. Pandolfino J.E., El-Serag H.B., Zhang Q. et al. Obesity: a challenge to esophagastric junction integrity // Gastroenterology. 2006. 130.P. 639-649.

48. de Vries D.R., van Herwaarden M.A., Smout A.J. et al. Gastroesophageal pressure gradients in gastroesophageal reflux disease: relations with hiatal hernia, body mass index, and esophageal acid exposure // Am. J. Gastroenterol. 2008. Vol. 103. Р. 1349-1354.

49. Tsatsanis C., Zacharioudaki V., Androulidaki A. et al. Adiponectin induces TNFб and IL6 in macrophages and promotes tolerance to itself and other proinflammatory stimuli // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005. Vol. 335. Р. 1254-1263.

50. Tselepis C., Perry I., Dawson C. et al. Tumour necrosis factor-alpha in Barrett's oesophagus: a potential novel mechanism of action // Oncogene. 2002. Vol. 21. Р. 6071-6081.

51. Bruun J.M., Lihn A.S., Madan A.K. et al. Higher production of IL 8 in visceral vs. subcutaneous adipose tissue. Implication of nonadipose cells in adipose tissue // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2004. Vol. 286. Р. E8-E13.

52. Francois F., J Roper A. J. Goodman Z. et al. The association of gastric leptin with oesophageal inflammation and metaplasia // Gut. 2008. Vol. 57. Р. 16-24.

53. Wajchenberg B.L., GiannellaNeto D., da Silva M.E., Santos R.F. Depotspecific hormonal characteristics of subcutaneous and visceral adipose tissue and their relation to the metabolic syndrome // Horm. Metab. Res. 2002. Vol. 34. Р. 616-621.

54. Konturek P.C., Burnat G., Rau T. et al. Effect of adiponectin and ghrelin on apoptosis of Barrett adenocarcinoma cell line // Dig. Dis. Sci. 2008. Vol.53. №3. Р. 597-605.

55. Chung S.J., Kim D., Park M.J. et al. Metabolic syndrome and visceral obesity as risk factors for reflux oesophagitis: a cross sectional case-control study of 7078 Koreans undergoing health check-ups // Gut. 2008. Vol. 57. Р. 1360-1365.

56. El-Serag H. The association between obesity and GERD: A review of the epidemiological evidence // Dig. Dis. Sci. 2008. Vol. 53 (9). Р. 2307-2312.

57. El-Serag H. Role of obesity in GORDrelated disorders // Gut. 2008. Vol. 57. №3. Р. 281-284.

58. Festi D., Scaioli E., Baldi F. et al. Body weight, lifestyle, dietary habits and gastroesophageal reflux disease // World J. Gastroenterol. 2009. Vol. 15(14). Р. 1690-1701.

59. Звенигородская Л.А., Нилова Т.В., Бондаренко Е.Ю. Регуляция оксид азота и терапия при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у больных с абдоминальным ожирением.

60. Body mass and reflux oesophagitis: an oestrogen dependent association? / Nilsson M., Lundegrdh G., Carling L., Ye W., Lagergren, J. // Scand. J. Gastroenterol. 2002. Vol. 37. P. 626-630.

61. Obesity and estrogen as risk factors for gastroesophageal reflux symptoms / Nilsson M., Johnsen R., Ye W., Hveem K., Lagergren J. // JAMA. 2003. Vol. 290. P. 66-72.

62. Jacobson B.C., Somers S.C., Fuchs C.S. et al. Body mass index and symptoms of gastroesophageal reflux in women // N. Engl. J. Med. 2006. Vol. 354. Р. 2340- 2348.

63. Егорова Е.Г., Звенигородская Л.А., Лазебник Л.Б. Метаболический синдром с позиции гастроэнтеролога // Рос. мед. журн. 2005. Т. 13, №26. С. 1706-1712.

64. Лазебник Л.Б., Звенигородская Л.А. Метаболический синдром и органы пищеварения. М.: Анахарсис, 2009. С. 184.

65. Качина А.А., Хлынова О.В. Особенности течения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и артериальной гипертензии у больных с ожирением. URL: http: //vrachaspirant. ru/articles/gastroenterology/13028/ (дата обращения: 06.04.2015).

66. Jacobson B.C., Somers S.C., Fuchs C.S. et al. Body mass index and symptoms of gastroesophageal reflux in women // N. Engl. J. Med. 2006. Vol. 354. Р. 2340- 2348.

67. Corley D.A., Kubo A. Body mass index and gastroesophageal reflux disease: a systematic review and meta-analysis // Am. J. Gastroenterol. 2006. 101. P. 2619- 2628.

68. Rey E., Moreno-Elola-Olaso C., Artalejo F.R. et al. Association between weight gain and symptoms of gastroesophageal reflux in the general population // Am. J. Gastroenterol. 2006. 101. P. 229-233.

69. Тhe evaluation of the efficacy of weight loss in controlling symptoms in patients with gastroesophageal reflux symptoms / de Bortoli N., Guidi G., Savarino E., Martinucci I., Bertani L., Franchi R., Furnari M., Bellini M., Savarino V., Marchi S. // Unated European gastroenterology journal. 2013. October. Vol. 1. Suppl. 1. P 1031.