Бронхолегочные и орофарингеальные проявления гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

Размещено на http://www.allbest.ru/

Бронхолегочные и орофарингеальные проявления гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

И.В. Маев

Результаты современных эпидемиологических исследований свидетельствуют о высокой распространенности гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), включая ее неэрозивную форму, во всем мире. Заболевание обнаруживается приблизительно у 40% взрослого населения, причем такая ситуация стабильно сохраняется на протяжении последних десятилетий. Например, в США около 44% жителей испытывают изжогу не менее 1 раза в месяц, а у 7% людей она регистрируется ежедневно. Не менее 30% взрослого населения вынуждены 1 раз в месяц или чаще принимать антациды. Что касается эрозивной формы ГЭРБ, то ее частота в популяции составляет около 3-4%. При этом среди всех лиц, подвергнутых эндоскопическому исследованию, эрозивный рефлюкс-эзофагит диагностируется у 6-12% [1, 2]. Исследования, проведенные в нашей стране, также указывают на высокую частоту заболевания. Так, на вопрос о наличии изжоги положительно ответили более чем 60% обследованных в Новосибирске, 46% - в Красноярске, 37% - в Республике Тыва и 46% жителей Санкт-Петербурга. В целом распространенность заболевания среди взрослого населения России колеблется в пределах от 40 до 60%, причем у 45-80% пациентов обнаруживается рефлюкс-эзофагит [3-6].

Таблица 1. Пищеводные и внепищеводные проявления ГЭРБ

Характерными для ГЭРБ симптомами являются изжога и отрыжка кислым содержимым, которые, как правило, позволяют заподозрить наличие заболевания. Однако у части больных клиническая картина может быть не типичной и иметь супраэзофагеальные (т.е. внепищеводные) проявления (табл. 1). Недооценка врачами возможности такого варианта течения болезни может быть причиной ошибок в диагностике и выборе тактики лечения пациентов. орофарингеальный гастроэзофагеальный рефлюксный синусит

Данная работа посвящена анализу данных литературы и результатов собственных клинических наблюдений по изучению распространенности, особенностей диагностики и лечения внепищеводных бронхолегочных и орофарингеальных проявлений ГЭРБ.

Механизмы взаимосвязи патологии верхнего отдела пищеварительного тракта и нарушений со стороны органов дыхания и полости рта были подвергнуты тщательному изучению в последние три десятилетия. Было установлено, что заброс кислого желудочного содержимого в пищевод может служить причиной различных внепищеводных проявлений данного патологического состояния. Причем у лиц с ранее установленным диагнозом ГЭРБ вероятность развития супраэзофагеальных симптомов более высока. В этом отношении показательно одно крупное когортное популяционное исследование, начатое в 1971 г. и охватившее 8513 пациентов. Было показано, что у лиц с исходным диагнозом ГЭРБ, но без признаков заболевания органов дыхания в начале исследования после 20-летнего наблюдения имело место реальное увеличение риска госпитализации вследствие развития различной бронхолегочной патологии. Это позволило сделать вывод о наличии тесной взаимосвязи патологии дыхательной системы и ГЭРБ [7]. В другой работе, проведенной в США [8], продемонстрировано, что у пациентов с эзофагитами и стриктурами пищевода риск развития бронхиальной астмы (БА) и хронической обструктивной болезни легких практически в 2 раза выше, чем в группе больных без заболеваний пищевода в анамнезе.

Одно из первых предположений о возможном наличии связи между расстройствами бронхолегочной системы и желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) было высказано более двух столетий назад. В 1802 г. Heberten описал случаи резкого затруднения дыхания после обильного приема пищи у больных БА. В дальнейшем было установлено, что у астматиков чаще, чем в популяции в целом, встречаются все классические симптомы ГЭРБ, в первую очередь, конечно, изжога. В частности, было показано, что у данной категории пациентов изжога регистрируется приблизительно в 70% случаев, причем только у 20% она имеет место преимущественно днем, а у 50% наблюдается как в дневное, так и в ночное время. Следует отметить высокую распространенность среди больных, страдающих сочетанной патологией БА и ГЭРБ, грыж пищеводного отверстия диафрагмы (до 60%), рефлюкс-эзофагитов (до 42%). Наличие патологического гастроэзофагеального рефлюкса (ГЭР) было выявлено у 65% таких пациентов. Только в горизонтальном положении тела ГЭР имел место в 20% случаев, только в вертикальном - в 10%, в обоих положениях - у 35% пациентов [9].

В еще одном исследовании установлено, что из 199 обследованных, страдавших БА, у 1б4 регистрировались симптомы ГЭРБ. У 119 пациентов приступы удушья, по данным 24-часовой рН-метрии, были обусловлены ГЭР, а у 76 приступы ночного кашля совпадали с рефлюксами по времени [10]. Существуют и другие работы, подтверждающие, что распространенность ГЭРБ среди пациентов, страдающих БА, колеблется в широких пределах - от 33 до 90%, при этом у 25-30% больных патологические рефлюксы оказались бессимптомными [11-13].

Принято считать, что имеет место два основных патогенетических механизма развития приступов БА на фоне ГЭРБ: рефлекторный (вагусный) и аспирационный. Согласно так называемой рефлекторной теории раздражение рецепторов слизистой оболочки дистальной части пищевода кислым желудочным содержимым стимулирует опосредуемый парасимпатическим отделом вегетативной нервной системы бронхоспазм (ваго-вагальное рефлекторное влияние на бронхи). В соответствии с аспирационной теорией заброс желудочного содержимого из проксимальных отделов пищевода в трахею и бронхи является мощным стимулом для бронхоконстрикции посредством активации рефлекторной дуги, состоящей из афферентных волокон, ядер блуждающего нерва и эфферентных волокон, что приводит к появлению хронического кашля и/или развитию бронхоспазма.

Таблица 2. Диагностика внепищеводных проявлений ГЭРБ

В настоящее время накоплено достаточное количество фактического материала, свидетельствующего о том, что ГЭР может выступать не только в роли триггера в патогенезе определенного числа случаев БА, но также может отягощать течение БА, возникшей под действием других эндогенных и экзогенных факторов. По-видимому, последний вариант наблюдается значительно чаще. Так или иначе, но в медицинской литературе появился термин "рефлюксиндуцированная бронхиальная астма", которым обозначают БА, в этиопатогенезе которой ГЭРБ играет ведущую роль [14,15].

Примечание. ССС - сердечно-сосудистая система; ФВД - функция внешнего дыхания.

Для установления возможной патогенетической взаимосвязи, диагностики бронхолегочных заболеваний как возможного внепищеводного проявления ГЭРБ необходимо помимо стандартных методов диагностики последней (ЭГДС, суточная рН-метрия) также использовать и специальные методики. Последние включают: анкетирование (анкета для пациентов, дающая возможность выявить связь между ГЭР, ГЭРБ и ее внепищеводными проявлениями), рентгенографию грудной клетки, исследование функции внешнего дыхания (бодиплетизмография, пневмотахометрия, компьютерная спирометрия, пикфлоуметрия), а также сцинтиграфию легких, позволяющую зафиксировать рефлюксиндуцированную микроаспирацию с высокой степенью чувствительности и специфичности (табл. 2).

Хронический кашель является еще одним значимым проявлением ГЭРБ со стороны органов дыхания. Данный симптом нередко служит причиной врачебных ошибок в виде гипердиагностики иных заболеваний. Поэтому все пациенты с хроническим кашлем, особенно не очевидной этиологии, должны быть тщательно обследованы для исключения таких его возможных причин, как хронический синусит с ретроназальным затеканием слизи на заднюю стенку глотки, бронхиальная астма, ГЭРБ, опухоли гортани, центральный или периферический рак легкого. По статистике на долю первых трех причин приходится до 90% случаев хронического кашля, а ГЭРБ сама по себе является причиной кашля в 10-70% случаев [16-18].

В нашем собственном исследовании, охватившем 162 пациента, страдающих БА, в результате всестороннего изучения морфологии и функции ЖКТ, был установлен диагноз ГЭРБ в 53,1% случаев; также была отмечена положительная корреляция между тяжестью течения астмы и выраженностью клинических признаков ГЭРБ. Кроме того, у больных БА в сочетании с ГЭРБ достоверно чаще наблюдаются изменения, предрасполагающие к развитию последней. Так, у этих пациентов были обнаружены: ГПОД - в 43,5% случаев и сочетание ГПОД с недостаточностью кардии - у 22,1% лиц. Это больше, чем у пациентов с изолированно протекающей астмой, на 19,8 и 18,2% соответственно. Выявленные закономерности позволили заключить, что пациентам, страдающим БА необходимо проводить тщательное обследование пищевода и желудка с целью выявления ГЭР, особенно у лиц с тяжелыми и резистентными к стандартным схемам лечения формами заболевания.

Другим столь же важным внепищеводным проявлением ГЭРБ является рефлюксиндуцированное поражение ЛОР-органов. При этом патологические изменения встречаются и в носовой полости, и гортани, и глотке, что клинически соответствует появлению ринитов, синуситов, ларингитов, может проявляться преходящей или постоянной хронической дисфонией, срывами голоса, болями в горле, избыточным слизеобразованием в гортани [19]. Характерной особенностью рефлюксиндуцированного ларингита является локализация воспалительного процесса преимущественно на задней стенке гортани и в области черпалонадгортанной складки. Одновременно могут обнаруживаться так называемые певческие узелки, отек Рейнке, контактные язвы и гранулемы, стеноз гортани и пароксизмальный ларингоспазм. В патогенезе изменений респираторного тракта ведущую роль играют проксимальные рефлюксы, приводящие к постоянным забросам желудочного содержимого в верхние отделы пищевода, носовую полость, гортань, трахею и глотку с развитием хронических воспалительных изменений в последних. По данным ряда исследователей, частота выявления оториноларингологической патологии у больных ГЭРБ в среднем в 2 раза выше, чем в общей популяции, при этом ГЭРБ может являться причиной развития патологии ЛОР-органов в 4-10% всех ее случаев [8,19, 20].

При изучении оториноларингологического статуса 78 амбулаторных больных, страдавших ГЭРБ, нами было установлено, что лишь у 9 (11,5%) отсутствовала патология, а из диагностированных заболеваний у 55 (70,5%) преобладал хронический фарингит. Также были выявлены: хронический тонзиллит (у 11 больных), хронический ларингит (у 9), хронический ринит (у 11 человек), хронический гайморит (у 6), евстахиит (у 5) и хронический адгезивный отит (у 6 пациентов).

При фарингоскопическом обследовании 262 больных, страдавших ГЭРБ (из которых у 191 имела место неэрозивная форма заболевания) и лечившихся стационарно, у 88 (33,6%) диагностирован хронический фарингит. Таким образом, было установлено, что сочетание ГЭРБ и оториноларингологических заболеваний наблюдается часто (до 88,5% случаев), что подтверждает возможное влияние патологии пищевода на развитие болезней ЛОР-органов.

Патологические изменения полости рта при ГЭРБ также нельзя отнести к категории редких, Различают поражения как твердых тканей зубов, так и мягких тканей орофациальной области (красной каймы губ, слизистой оболочки полости рта, языка, пародонта). Наши исследования показали, что выраженность изменений в полости рта у больных ГЭРБ зависит от степени ацидификации слюнной жидкости. На фоне постоянных ГЭР происходит снижение рН слюны ниже 7,0. При этом слюна начинает оказывать повреждающее действие на слизистую оболочку полости рта и приобретает выраженные деминерализирующие свойства в отношении твердых тканей зубов. Указанные изменения оказались тесно связаны с длительностью и тяжестью течения заболевания. Лечение ГЭРБ антисекреторными препаратами значительно уменьшает выраженность стоматологических нарушений [21].

Таким образом, современные знания о механизмах развития и особенностях клинической картины внепищеводных проявлений ГЭРБ позволяют утверждать, что развитие рефлюксиндуцированных синуситов, фарингитов, ларингитов, равно как и стоматологических симптомов, чаще обусловлено прямым повреждающим химическим действием соляной кислоты на подвергающиеся ее воздействию ткани. В то же время для БА, хронического кашля более характерен рефлекторный механизм, опосредованный вагусными влияниями.

Вместе с тем диагноз внепищеводных проявлений ГЭРБ часто вызывает затруднения. Даже если проводилось всестороннее инструментальное обследование, практически невозможно полностью исключить вероятность диагностических ошибок, поскольку чувствительность и специфичность большинства применяемых методов не слишком высоки. Именно поэтому для выявления внепищеводных проявлений ГЭРБ признана необходимость использования суточной рН-метрии с оценкой эффективности лечебного эффекта антисекреторных средств или проведения теста с ингибитором протонной помпы (ИПП). Суть последнего состоит в попытке купировать изжогу (кардинальный симптом ГЭРБ) путем назначения ИПП в виде диагностики ex juvantibus. Поскольку для данной группы препаратов характерен быстрый, выраженный, стабильный и продолжительный антисекреторный эффект, то в случае успешного проведения теста делается вывод, что купированные симптомы были индуцированы ГЭР (рис. 1). Таким образом, появляется возможность в дальнейшем подтвердить или опровергнуть диагноз ГЭРБ.

При выборе ИПП для проведения теста следует отдавать предпочтение наиболее быстродействующим и эффективным средствам, поскольку это сократит время диагностического поиска и обеспечит более высокую чувствительность всего исследования [22, 23]. И здесь преимущество, несомненно, принадлежит рабепразолу. Чувствительность и специфичность рабепразолового теста составляют 78 и 86% соответственно [6]. Именно высокая скорость развития антисекреторного эффекта является главным преимуществом рабепразола в данном аспекте его применения. В отличие от прочих ИПП использование рабепразола позволяет сократить сроки теста до 1-2 дней, существенно ускоряя период диагностики.

Эмпирическим путем было установлено, что при лечении бронхолегочных и оториноларингологических проявлений ГЭРБ для достижения стойкого эффекта требуется более мощная и более длительная антисекреторная терапия, чем при лечении пациентов с типичной клинической картиной заболевания. До сих пор нет научно доказанных объяснений этого факта. Существуют предположения, что это определяется самой природой развивающихся при ГЭРБ внепищеводных проявлений и устойчивостью сформировавшихся при этом ваго-вагальных рефлекторных взаимоотношений.

В настоящее время ИПП занимают лидирующие позиции в терапии кислотозависимых заболеваний. Начало их широкого использования было положено после того, как были продемонстрированы клинические преимущества данной группы лекарственных средств над Н2-блокаторами. Так, по данным метаанализа 33 рандомизированных исследований, ИПП способствовали достижению клинической ремиссии и улучшению качества жизни у 83% больных ГЭРБ, тогда как Н2-блокаторы и плацебо у 60 и 27% соответственно [24, 25].

Считается доказанным, что всем пациентам с внепищеводными проявлениями ГЭРБ следует назначать ИПП в высокой дозе, а продолжительность лечения должна составлять не менее 3 мес. Если такое лечение оказывается неэффективным, показано проведение ЭГДС и суточной рН-метрии с оценкой реакции на ИПП. Если при этом диагноз ГЭРБ подтверждается, то требуется продолжение или даже усиление медикаментозной терапии, а в случае ее неэффективности - хирургическое лечение заболевания [4, 26]. При отрицательных результатах обследования нужно вновь вернуться к вопросу дифференциальной диагностики, так как в этом случае весьма вероятна другая патология. При купировании симптомов переходят на режим поддерживающей терапии, которая проводится по тем же схемам, что и при классической ГЭРБ (см. рис. 1).

Рис. 1. Алгоритм диагностики и лечения внепищеводных проявлений ГЭРБ

В проведенном нами исследовании, посвященном сравнительной оценке эффективности рабепразола, омепразола и эзомепразола у больных ГЭРБ, ассоциированной с БА, были обследованы 97 больных. Рандомизированные на три группы пациенты получали рабепразол по 10 мг, омепразол по 20 мг и эзомепразол по 20 мг 1 раз в сутки в течение 8 нед. Кроме того, у всех пациентов продолжалась базисная терапия БА, включавшая ингаляционные глюкокортикостероиды (ГКС) и селективные b2-агонисты длительного действия, а при необходимости - системные ГКС, короткодействующие бронхолитики и препараты группы теофиллина.

Рис. 2. Динамика гастроэзофагеальных симптомов (КИН-I) у больных с сочетанием ГЭРБ и БА на фоне лечения ИПП

Для интегральной оценки выраженности клинических симптомов использовали 2 клинических индекса (КИН). КИН-I был введен для гастроэзофагеальных симптомов (изжога, отрыжка, боли в эпигастрии и за грудиной, дисфагия и др.). КИН-II отражал бронхолегочные симптомы (приступы удушья, одышка, свистящие хрипы, чувство стеснения в груди, кашель, потребность в b2-агонистах короткого действия и т.д.).

Рис. 3. Динамика легочных симптомов (КИН-II) у больных с сочетанием ГЭРБ и БА на фоне лечения ИПП

Снижение выраженности клинических признаков ГЭРБ на фоне проводимого лечения зарегистрировано во всех группах. В том числе достоверно уменьшилось количество патологических ночных ГЭР продолжительностью менее 5 мин, с которыми у многих пациентов были связаны эпизоды ночной изжоги. Однако только у пациентов, принимавших рабепразол, значимое улучшение показателя КИН-I и параметров 24-часовой рН-метрии наблюдали уже с первых суток лечения (табл. 3).

Только при приеме рабепразола полное исчезновение изжоги уже на 1-е сутки лечения было выявлено более чем у 28% пациентов (а к концу 4-й и 8-й недель терапии изжога была купирована у 83,5 и 98,2% больных соответственно), тогда как ликвидация данного симптома на фоне приема омепразола и эзомепразола произошла лишь к 5-му дню (рис. 2).

Таблица 3. Значение КИН-1 в начале терапии

После 8 нед. терапии общее количество рефлюксов в сутки (со снижением рН в пищеводе ниже 4,0) стало примерно одинаковым во всех группах. И хотя разница между этими показателями среди пациентов, принимавших омепразол и рабепразол, была более чем в 2 раза в пользу последнего, она оказалась статистически недостоверной (табл. 4).

Таблица 4. Количество рефлюксов в сутки (рН<4,0) после 8 нед. терапии

Анализ изменений показателей объема форсированного выдоха за 1-ю секунду - ОФВ1 (в % от должных значений, до и после лечения) и пиковой скорости выдоха - ПСВ (в % от исходных значений) выявил достоверное улучшение бронхиальной проходимости после 8 нед. терапии у больных ГЭРБ с БА во всех группах больных (табл. 5).

Следует отметить, что именно рабепразол с первого дня лечения по клинико-инструментальным показателям (КИН-II и параметры ФВД) активнее купировал сочетанные симптомы ГЭРБ и БА (рис. 3).

Таблица 5. Динамика показателей ФВД на фоне терапии

Проведенный корреляционный анализ позволил выявить статистически достоверную положительную связь (r = + 0,574, p<0,001) между "желудочно-пищеводным" и "бронхолегочным" клиническими индексами (КИН-I и КИН-II) на фоне 8-недельного курса лечения. Это является подтверждением взаимосвязи ГЭР и бронхообструктивного синдрома у наших пациентов. При анализе динамики показателей КИН-II, ОФВ1 и ПСВ в зависимости от особенностей изжоги установлено, что наиболее выраженная бронхиальная обструкция наблюдалась у пациентов с преобладанием ночной изжоги, которая к тому же в 32,4% случаев сочеталась с частыми эпизодами ночных апноэ (рис. 4). Данный феномен, на наш взгляд, указывает на необходимость более тщательного изучения роли так называемых ночных кислотных прорывов в патогенезе БА, ассоциированной с ГЭРБ.

Рис. 4. Зависимость клинико-функциональных проявлений БА от особенностей изжоги у больных ГЭРБ с БА

Таким образом, наши исследования показали, что у больных ГЭРБ при ее сочетании с БА ИПП (омепразол, эзомепразол, рабепразол) приводят не только к выраженной продолжительной клинической ремиссии ГЭРБ, но и оказывают положительное влияние (в комбинации с традиционной противоастматическои терапией) на клинико-функциональные показатели состояния респираторной системы. Анализ динамики изменений гастроэзофагеальных и легочных симптомов на фоне лечения ИПП доказал, что уже после 4-й недели лечения имеет место существенное уменьшение не только изжоги, отрыжки, эпигастральных и ретростернальных болей, но и кашля, одышки, свистящих хрипов и суточной потребности в бронходилататорах короткого действия. Применение современных ИПП способствует не только быстрому купированию клинических проявлений данной тяжелой сочетанной патологии, но и дает стойкий противорецидивный эффект. При этом необходимо отметить, что у больных, принимавших рабепразол, выявлена наиболее ранняя и выраженная положительная динамика симптомов ГЭР и признаков бронхообструктивного синдрома.

Полученные результаты подтверждают вывод, что рабепразол уже с 1-го дня приема эффективно купирует изжогу и другие симптомы и в несколько большей степени, чем омепразол и эзомепразол, способствует снижению выраженности бронхиальной обструкции у рассматриваемой категории больных. Препарат особо эффективен у больных с выраженной изжогой и ночными кислотными рефлюксами, для которых характерны наиболее существенные нарушения проходимости бронхов.

Литература

1. Heartborn across America: a Gallop Organization National Survey. Princeton, NY: Gallop Organyzation. 1998.

2. Nandurkar S, Talley NJ. Epidemiology and natural history of reflux disease. Baillieres Best Pract Res Clin Gastroenterol 2000; 5: 743-57.

3. Курилович С.А., Решетников В.О. Эпидемиология заболеваний органов пищеварения в Западной Сибири. Новосибирск, 2000.

4. Калинин А.В. Гастроэзофагеалъная рефлюксная болезнь: Методические указания. М.- ГНУВ МО РФ, 2004.

5. Профилактика и лечение хронических заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Под ред. акад. РАМН В.Т. Ивашкина. М., 2002.

6. Трухманов А.С., Маев И.В. Неэрозивная рефлюксная болезнь с позиций современной гастроэнтерологии: клинические особенности и влияние на качество жизни пациентов. РМЖ 2004; 23: 1344-8.

7. Ruhl СЕ, Everhart JE. Respiratory complications of gastroesophageal reflux disease (GERD) in a prospective population-based study. Gas- troenterology 1999; 115.A92.

8. El-Serag HB, Sonnenberg A. Comorbid occurrence of laryngeal or pulmonary disease with esophagitis in United States military veterans. Gastroenterology 1997; 113: 755-60.

9. Иванова O.B., Исаков В.А., Морозов С.В., Федулов Д.С., Цодикова О.М. Внепищеводные проявления гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Бол. органов пищевар. 2004; 2:15-21.

10. Harding SM, Schan СА, Guzzo MR et al. Gastroesophageal refluxinduced bronchconstriction. Is microaspiration a factor? Chest 1995; 108:1220-7.

11. DeMeester TR, Bonavina L, Iascone Cetal. Chronic respiratory symptoms and occult gastroesophageal reflux. Ann Surg 1990; 211:33 7-45.

12. Field SK, Underwood M, Brant R, Cowie RL. Prevelance of gastroesophageal reflux symptoms in asthma. Chest 1996; 109:316-22.

13. Irwin RS, Curley FJ, French CL. Difflcult-to-control asthma. Contributing factors and outcome of systematic managements protocol. Chest 1993; 103:1662-9.

14. Bechard DE, Schubert ML. Gastroesophageal reflux-induced asthma - new insights Gastroenterology 1998; 114 (4): 849-50.

15. Палеев H.P., Исаков В.А., Черейская Н.К., Иванова О.В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и патология органов дыхания: доказательства взаимосвязи и нерешенные проблемы. 2005; 6: 3-7.

16. Ing AJ. Cough and gastroesophageal reflux. Am J Med 1997; 103: 91-6.

17. McGarvey LPA, Heaney LG, Lawson JT et al. Evaluation and outcome of patients with chronic non-productive cough using a diagnostic protocol. Thorax 1998; 53: 738-43.

18. Mello CJ, Irwin RS, Curley FJ. Predictive values of the character, timing and complications of chronic cough in diagnosing its cause. Arch Intern Med 1996; 156:997-1003.

19. Toohill RJ, Kuhn JC. Role ofrefluxed acid in pathogenesis of laryngeal disorders. Am J Med 1997; 103: S100-6.

20. Hogan WJ. Spectrum of supraesophageal complications of gastroesophageal reflux disease. Am J Med 1997; 103: 77-83.

21. Барер Г.М., Маев И.В., Бусарова Г.А. и др. Проявления гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в полости рта. Cathedra 2004; 9:58-61.

22. Fock KM, Teo EK, Ang TL et al. Rabeprazole vs esomeprazole in nonerosive gastro-esophageal reflux disease: a randomized, double-blind study in urban Asia. World J Gastroenterol 2005; 11:3091-8.

23. Pantoflickova D, Dorta G, Ravic M et al. Acid inhibition on the first day of dosing: comparison of four proton pump inhibitors. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17:1507-14.

24. Barry O'Connor J, Provenzale D, Brazer S et al. Economic Consideration in the Treatment of Gastroesophageal Reflux Disease: A Review. Am J Gastroenterol 2000; 95:3356-64.

25. Stanghellini V, Cogliandro R, Cogliahdro L et al. Unsolved problems in the management of patients with gastro-oesophageal reflux disease. Digest Liver Dis 2002; 34:843-8.

Маев И.В. Трухманов А.С. Клинико-функциональная оценка эффективности применения рабепразола, омепразола и эзомепразола у больных неэрозивной рефлюксной болезнью, ассоциированной с бронхиальной астмой. РЖГГК. 2004; 5: 22-30.

Размещено на Allbest.ru