Синдром диареи в практике гастроэнтеролога: патофизиология и дифференцированный подход к лечению

Размещено на http://www.allbest.ru/

Синдром диареи в практике гастроэнтеролога: патофизиология и дифференцированный подход к лечению

E.А. Белоусова, А.Р. Златкина

МОНИКИ им. M.Ф. Владимирского, Москва

Диарея - один из наиболее частых синдромов, встречающихся в практике гастроэнтеролога. Причины развития диареи многообразны и необязательно связаны с патологией пищеварительной системы (табл. 1). При заболеваниях тонкой и толстой кишки (как острых, так и хронических) диарея - почти обязательный симптом, но она часто сопровождает и другие болезни органов пищеварения. Кроме того, диарея может быть следствием целого ряда других заболеваний или токсических влияний [1,12]. Незнание возможных причин и механизмов развития диарея нередко приводит к диагностическим ошибкам и, соответственно, тяжелым осложнениям своевременно не установленного заболевания. Другая беда - недостаточная информированность врачей о механизмах действия антидиарейных средств. В результате, практический врач часто назначает лечение только симптоматически, исходя из факта существования диареи, но без учета механизмов ее развития и особенностей действия лекарственного препарата. Такое лечение в лучшем случае неэффективно, а в худшем - может нанести существенный вред здоровью больного.

В настоящей статье не представляется возможным подробно остановиться на диагностике каждого заболевания, сопровождающегося диареей. Авторы преследуют цель изложить свой подход к оценке механизмов развития диареи в каждом конкретном случае и оптимизации выбора антидиарейных средств.

Определение диареи

В самом определении понятия "диарея" имеются существенные разночтения, связанные с тем, какой именно критерий должен лежать в его основе - частота стула или его суточный объем. Чаще всего и врачи, и больные определяют диарею как "частый жидкий стул". По мнению некоторых специалистов, диареей следует считать учащенные дефекации с частотой жидких испражнений более 2 раз в сутки, однако такая формулировка представляется недостаточно информативной, так как она учитывает только клинические характеристики - частоту и консистенцию стула [4]. В некоторых случаях уточняется длительность диареи - не менее 6-12 месяцев, но эта характеристика приемлема, главным образом, для хронических функциональных диарей (CPK) [8]. С точки зрения физиологии, диарей считают жидкий или кашицеобразный, обязательно каловый стул, суточный объем (масса) которого превышает максимальную физиологическую норму - 250 мл (г) [6,10]. В этом определении ведущей характеристикой диареи становится суточный объем каловых масс, а частота стула приобретает вторичное значение, поскольку ясно, что объемный стул должен быть многократным. Нам представляется, что диарейный синдром должен оцениваться и с клинических, и с физиологических позиций. Такой подход к пониманию диареи универсален, так как позволяет разобраться в механизмах диареи любого генеза. Так, например, экстренные позывы на дефекацию (urgency) с выделением только слизи (при СРК, анальной недостаточности) или тенезмы с выделением крови и воспалительного экссудата, но без каловых масс ("ректальный плевок") при воспалительных заболеваниях кишечника или дизентерии могут быть многократны, но диареей фактически не являются. В то же время и больной, и врач могут определить это состояние как "частый жидкий стул", т.е. диарею, что приведет к неправильной трактовке симптома, ошибочному диагнозу и неправильному лечению. При профузной диарее любого происхождения частота стула значения не имеет, важен только суточный объем, так как именно это определяет тяжесть заболевания и развитие синдрома мальабсорбции. С другой стороны, вариант СРК, характеризующийся жидким стулом с частотой 2-3 раза в сутки, расценивается как диарея, но при этом суточный объем каловых масс едва достигает 200 г, т.е., с физиологической точки, зрения диарея отсутствует. Приведенные примеры являются иллюстрацией того, что при описании диарейного синдрома должны учитываться все его признаки: объем, частота, консистенция, каловый характер стула и наличие примесей. Только в этом случае можно правильно ориентироваться в диагностическом поиске и оценить механизмы развития диареи, что необходимо для адекватного лечения. В свете сказанного, нам представляется наиболее удачным определение А. Tompson, квалифицирующее диарею как жидкий каловый стул объемом более 200 мл, частотой более 3 раз в сутки, который может сопровождаться экстренными позывами или анальным недержанием [12].

Таблица 1. Причины диареи

Патофизиология диареи

Принято выделять четыре патофизиологичеких типа диареи: секреторную, осмотическую, моторную и экссудативную [2,4,6,10,12].

Секреторная диарея - обусловлена прямой стимуляцией секреции (цАМФ-зависимой) воды и электролитов в просвет тонкой и/или толстой кишки при действии секреторных агентов. К числу последних могут быть отнесены бактериальные токсины (холерный, сальмонелезный, термостабильный токсин кишечной палочки, шигелл, стафилококка и др.), вирусы, простагландины, некоторые интестинальные пептиды и биоамины (вазоактивный интестинальный пептид - ВИП, гастрин, серотонин). Классическим примером секреторной диареи является холера. При секреторной диарее не только увеличивается кишечная секреция, но и уменьшается всасывание жидкости и электролитов. Характер стула - водянистый, многократный, большого объема (800-1000 мл и более).

Осмотическая диарея - связана с нарушением полостного или мембранного пищеварения и накоплением в просвете кишки осмотически активных нутриентов (атрофический гастрит со снижением секреции, резекция желудка, демпинг-синдром, панкреатит, ферментопатии, целиакия, билиарная недостаточность и др.) или приемом осмотических слабительных. Это вызывает выход воды в полость кишки по осмотическому градиенту и увеличение массы жидкого химуса. Характер стула - жидкий или кашицеобразный, объемом 300-600 мл, частотой 2-4 раза в сутки, возможна связь с едой.

Моторная диарея может быть двух видов. Чаще всего она связана с возрастанием двигательной пропульсивной активности вследствие усиления стимулирующих моторику регуляторных влияний (серотонин, мотилин, холецистокинин). Возможна связь со стрессом. Такой вариант моторной диареи типичен для СРК, функциональной диареи. Характер стула - полуоформленый, небольшими порциями, объем не более 300 мл.

Как дополнительный компонент моторная диарея может присутствовать при диареях с другим патофизиологическим механизмом, например, после резекции желудка, при демпинг-синдроме, синдроме короткой кишки, вследствие стимуляции рецепторов кишечной стенки большим объемом непереваренных каловых масс.

Другой вариант моторной диареи гипотонический со снижением тонуса кишечной стенки, что характерно для диабетической энтеропатии [3]. Энтеропатия - это, по сути дела, одно из проявлений нейропатии, свойственной сахарному диабету. При этом происходит холинергическая денервация тонкой и толстой кишки, нарушающая тонический и пропульсивный компоненты моторики. В тоже время адренергическая денервация вызывает нарушение всасывания и избыточную секрецию воды и электролитов в просвет кишки, т.е. присоединяется секреторный компонент диареи. Именно смешанные механизмы делают диарею при диабетической энтеропатии рефрактерной к лечению. Ослабление кишечной моторики сопровождает осмотическую диарею при таких заболеваниях, как системная склеродермия с висцеральными проявлениями, амлоидоз.

Экссудативная диарея обычно обусловлена воспалением и изъязвлением слизистой оболочки толстой кишки (язвенный колит, болезнь Крона, ишемический колит, дивертикулярная болезнь, инвазивные инфекции, туберкулез) с выделением в просвет крови, слизи, гноя, белкового экссудата. Если к доминирующему экссудативному компоненту диареи не присоединяется секреторный, то стул жидкий, скудный (в пределах суточной нормы) с небольшим количеством каловых масс или без них. Основные причины развития разных патофизиологических типов диареи суммированы в таблице 2.

Таблица 2. Причины развития разных типов диареи

Частой причиной развития диареи разного механизма является длительный прием лекарственных препаратов. Так, например, хорошо известны антибиотикоассоциированная диарея и антибиотикоассоциированный колит (псевдомембранозный), вызванные размножением Clostridium difficile на фоне подавления роста нормальной микрофлоры. Эта диарея, по существу, является смешанной - экссудативной и секреторной. Диарея, вызванная пропроналолом - моторно-секреторная. Слабительные разных групп вызывают секреторную или осмотическую диарею, магний-содержащие антациды - осмотическую. Перечень лекарственных препаратов, способных вызвать острую или хроническую диарею, выглядит следующим образом:

- антибиотики;

- цитостатики и иммуносупрессоры;

- колхицин;

- нестероидные противовоспалительные средства (НПВС);

- наперстянка;

- хинидин;

- пропроналол;

- амилорид;

- триамтерен;

- секреторные слабительные (препараты сенны, крушины, бисакодил);

- осмотические слабительные (солевые, ксилит, сорбит, маннитол, глицерин);

- препараты простагландинов;

- магний-содержащие антациды;

- препараты желчных кислот (хено- и урсодеоксихолевая кислоты);

- литий.

Характеристика антидиарейных средств

Правильный выбор антидиарейного средства зависит не только от точного диагноза, но и от понимания механизмов диареи при данном заболевании, а также механизмов действия лекарственных препаратов. Основные группы антидиарейных препаратов представлены в таблице 3.

Таблица 3. Основные группы антидиарейных средств

Применение антибактериальных препаратов (с учетом чувствительности возбудителя) при бактериальных кишечных инфекциях традиционно и не требует дополнительных комментариев. Вирусные и энтеротоксигенные инфекции не предполагают назначения антибиотиков.

Хорошим антидиарейным лечебным эффектом при секреторных бактериальных и вирусных диареях обладает Энтерол, препарат на основе сахаросбраживающего дрожжевого грибка Saccharomyces boulardii [7]. Механизм действия Энтерола определяется его прямым антимикробным действием в отношении целого ряда возбудителей кишечных инфекций, условно-патогенных микроорганизмов и простейших: Salmonella typhimurium, Yersinia enterocolitica, Escherichia coli, Clostridium difficile, Shigella dysenteriae, Entamoeba histolytica, Lambliae, Candida albicans, Candida krusei, Candida pseudotropicalis, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus и др. Кроме того, препарат оказывает антитоксическое действие в отношении бактериальных цито- и энтеротоксинов. Противовирусная активность Энтерола связана со способностью Saccharomyces boulardii повышать местную иммунную защиту кишечника, усиливать синтез IgA и компонентов других иммуноглобулинов. Помимо перечисленных эффектов, препарат оказывает трофическое действие (высвобождение спермина, спермидина) и повышает ферментативную активность кишечника (усиливает продукцию сахаридаз), что очень важно при повреждающем действии бактерий и вирусов на слизистую оболочку, способствует улучшению пищеварения и уменьшению осмотического компонента диареи. Таким образом, Энтерол обладает комплексным антидиарейным действием и может применяться как основное или дополнительное средство при бактериальной, вирусной и осмотической диарее.

Препараты на основе сенной палочки В. subtilis (Споробактерин, Биоспорин, Бактиспорин) и сходного микроорганизма В. cereus (Бактисубтил) также обладают антимикробной активностью и могут использоваться при бактериальных инфекциях при невозможности приема антибиотиков или для селективной деконтаминации тонкой кишки при синдроме избыточного бактериального роста. Споры этих бактерий, превращаясь в толстой кишке в активные формы, вырабатывают в процессе жизнедеятельности кислые метаболиты - органические кислоты. При этом рН сдвигается в кислую сторону и подавляется рост патогенных и условно-патогенных микроорганизмов.

Ферментные препараты, не будучи в полном смысле слова антидиарейными, являются базисными средствами для лечения осмотической диареи, вызванной нарушением полостного (в первую очередь) и мембранного пищеварения.

Ингибиторы кишечной моторики и секреции включают препараты разных групп. Так как мышечный тонус и пропульсивная активность кишечника находятся под холинергическим контролем, то холинолитики хорошо ингибируют моторику и вызывают мышечную релаксацию. Их прием, однако, ограничен короткими курсами из-за широкого спектра хорошо известных побочных эффектов.

Лоперамид - наиболее эффективный в настоящее время препарат с антидиарейным действием, причем его антидиарейный эффект обусловлен ингибированием как моторного компонента диареи, так и кишечной секреции [4,11]. Лоперамид относится к группе синтетических опиатов, но связывается только с периферическими опиатными рецепторами, не обладает системным наркотическим действием и не проникает через гематоэнцефалический барьер. Это объясняется особенностями его биотрансформации при первом прохождении через печень и отсутствием активных метаболитов в крови. Лоперамид может быть с успехом использован при моторной диарее с усилением перистальтики (СРК и функциональная диарея), но не эффективен при диабетической энтеропатии, склеродермии, амилоидозе. Боле того, в этих ситуациях он может усилить диарею. При секреторной диарее лоперамид также очень эффективен в связи с наличием у него антисекреторного опиатоподобного действия. При инфекционной диарее препарат следует назначать с осторожностью, так как задержка инфекционного агента в организме усиливает диарею и интоксикацию. Лоперамид хорошо купирует диарею при болезни Крона, но при язвенном колите его не рекомендуют назначать из-за блокирующего действия на тонус кишечной стенки и опасности развития токсической дилатации.

Соматостатин и его синтетические аналоги (октреотид) обладают одновременно и моторной, и антисекреторной активностью [2,5,7]. Соматостатин уникален и универсален по способности ингибировать регуляторные пептиды, стимулирующие как моторику, так и кишечную секрецию (ВИП, гастрин, серотонин, мотилин, холецистокинин и др.). Кроме того, он оказывает прямое стимулирующее воздействие на всасывание воды и электролитов в кишечнике [5,7]. Благодаря разностороннему действию, препараты соматостатина можно использовать во всех случаях секреторной, моторной и осмотической диареи, особенно при заболеваниях, имеющих комбинированный механизм развития диареи и рефрактерных к другим видам лечения (демпинг-синдром, болезнь Крона, диабетическая энтеропатия, диарея при СПИДе, после лучевой терапии или химиотерапии) [2].

Антагонисты 5-НТ3 серотониновых рецепторов (ондансетрон, алосетрон, цилансетрон) проходят в настоящее время разные стадии клинических испытаний при лечении функциональных диареи моторного генеза (CPK), однако их клиническая эффективность пока не доказана.

Кортикостероиды, не являясь антидиарейными средствами, способны, однако, в небольших дозах стимулировать абсорбцию элеткролитов и опосредованно воды за счет блокирования кишечной Nа+/К+-АТФазы. Преднизолон в дозе 15-20 мг может применяться при синдроме мальабсорбции разного генеза для улучшения всасывания [11].

Активная оральная регидратация солевыми растворами является обязательным компонентом лечения при всех видах секреторной диареи, так как уменьшает секрецию и улучшает всасывание.

Вяжущие средства и сорбенты представляют большую разнородную группу препаратов, объединенную общим механизмом действия - способностью сорбировать жидкость, токсины и газ в кишечнике. Эти средства используются как симптоматические практически при всех секреторных диареях и при выраженном метеоризме [4]. Наибольшей сорбционной поверхностью обладает смектит, состоящий из трехслойных чешуек, способных сорбировать частицы разных размеров, в т.ч. вирусы, некоторые бактерии (кампилобактер), малые и средние молекулы, жидкость и газ. Кроме того, смектит оказывает на слизистую оболочку кишечника цитопротекцивное действие [3]. Благодаря этому, спектр применения смектита очень широк, включая вирусные и бактериальные диареи, воспалительные заболевания кишечника. При СРК смектит не оказывает антидиарейного эффекта, так как диарея при этом синдроме не имеет секреторного компонента. Однако достигаемая при его применении сорбция газов значительно уменьшает явления метеоризма и облегчает самочувствие больного.

Не показан прием смектита и других сорбентов при осмотических диареях, обусловленных нарушением переваривания и всасывания, так как дополнительная сорбция нутриентов может способствовать прогрессированию синдрома мальабсорбции.

Агонист a-адренорецепторов клонидин оказывает антидиарейное действие при снижении адренергической иннервации и эффективен, в частности, при диабетической энтеропатии. Кроме того, препарат стимулирует абсорбцию натрия и хлоридов, а также блокирует секрецию ионов хлора, т.е. может быть использован при секреторных диареях как симптоматическое средство. Гипотензивный эффект клонидина при этом выражен незначительно [11].

Ингибиторы энкефалиназ, блокаторы хлоридных каналов и берберии теоретически считаются антидиарейными препаратами, но их эффективность не доказана [11].

Пробиотики в качестве дополнительного средства могут быть использованы в случаях присоединения к диарее синдрома избыточного бактериального роста. Это может происходить при диарее любого генеза и практически всегда усиливает диарейный синдром. Механизм такого явления имеет сложный характер, способствует рефрактерности диареи к лечению и складывается из следующих компонентов [1]:

· прямое повреждающее действие микробных токсинов на структуру и активность мембранных ферментов, что приводит к нарушению мембранного гидролиза нутриентов и осмотической диарее;

· стимуляция микробными токсинами секреции воды и электролитов энтероцитами, увеличение секреции, снижение абсорбции и развитие секреторной диареи;

· преждевременная деконъюгация желчных кислот в тонкой кишке, приводящая к нарушению эмульгирования жиров, снижению перевариваюшего действия панкреатической липазы на триглицериды, стеаторее и осмотической диарее.

Ниже приведены алгоритмы лечения диареи с различными патофизиологическими вариантами развития (табл. 4).

Таблица 4. Алгоритмы лечения разных видов диареи

При большинстве заболеваний и патологических состояний диарея обычно имеет смешанные механизмы, среди которых можно выделить доминирующие и дополнительные. Сложность лечения диареи и ее рефрактерность к терапии связаны, обычно, с неправильной трактовкой этих механизмов.

Таблица 5. Варианты смешанных диарей и подходы к лечению

диарея патофизиологичекий антидиарейный лечение

Можно привести несколько клинических примеров сложной природы диареи и соответствующих подходов к ее лечению (табл. 5). Так, например, диарея при демпинг-синдроме обусловлена доминирующими осмотическим и моторным компонентами, связанными с нарушением переваривания на уровне желудка и двенадцатиперстной кишки и поступлением в тонкую кишку высокоосмолярного содержимого большого объема. Дополнительный секреторный компонент обусловлен выработкой биологически активных пептидов и аминов (ВИП, серотонин), стимулирующих кишечную секрецию. Кроме того, серотонин усиливает кишечную моторику. Потенцирующее влияние на секреторный и осмотический компоненты диареи оказывает обычно развивающийся синдром избыточного бактериального роста.

При болезни Крона и язвенном колите ведущей является экссудативная диарея вследствие иммунного воспаления и изъязвления слизистой оболочки, что требует противовоспалительной базисной терапии. Но при поражении тонкой кишки также нарушается структура мембранных ферментов и присоединяется синдром избыточного бактериального роста, определяющий дополнительные осмотический и секреторный компоненты диареи и требующий симптоматического подбора антидиарейных средств.

Суммируя вышеизложенное, можно сказать, что алгоритм лечения любой диареи должен включать следующие обязательные этапы:

· верификация диагноза и идентификация основных механизмов диареи;

· устранение причины диареи, если это возможно (коррекция негативных лекарственных влияний, отказ от алкоголя и др.);

· лечение основного заболевания, вторичным симптомом которого является диарея (сахарный диабет, тиретоксикоз, склеродермия, уремия и др.);

· лечение основного заболевания (этиотропная или патогенетическая терапия), ведущим симптомом которого является диарея (кишечные инфекции, болезни тонкой и толстой кишки, панкреатит и др.); выбор дополнительного симптоматического антидиарейного средства.

Именно такой подход, с нашей точки зрения, определяет успех лечения.

Литература

1. Белоусова E.А., Златкина А.P. Синдром мальабсорбции (патофизиология, клиника, лечение). Пособие для практических врачей. - М., 1998. 28 с.

2. Белоусова E.А., Златкина А.P. Лечение хронической диареи октреотидом (сандостатином) // Клиническая фармакология и терапия. - 1998. - № 1. - С 24-26.

3. Златкина А.P. Патофизиологические механизмы диареи. // Мукоцитопротекция, патофизиологические и клинические аспекты - М., - 1998. - C. 15-20.

4. Ивашкин В.T., Шептулин А.А., Склянская О.А. Синдром диареи. - M., - 2002. - 164 с.

5. Лопаткина Т.Н. Сандостатин - синтетический аналог соматостатина в лечении заболеваний органов пищеварения // Клиническая фармакология и терапия. - 1997. - № 7. - С. 45-47.

6. Хендерсон Д.M. Патофизиология органов пищеварения (пер. с англ). - М-СПб., 1997.

7. Beglinger С, Dreve J. Somatostatine and octreotide: physiological background and pharmacological application. Digestion 1999;60(suppi 2):2-8.

8. Caprilli R, Latella G, Viscido А. Chronic diarrhoea. In Chronic gastrointestinal disorders. Ed. by Corazziari Е. Messagli, Italy. 2000.

9. McFarland LV, Bernasconi I.P. Энтерол (Saccharomyces boulardii): свойства нового биотерапевтического агента // Клиническая фармакология и терапия. - 1997. - № 1. - С. 38-45.

10. Salmeron М, Rambaud. Diarrhees chroniiriues. Rev Franc Gastro-Enterol 1995;21:3-11.

11. Schiller LR. Review article: anti-diarrhoeal pharmacology and therapeitics Aliment Pharmacol Ther 1995;9:87-106.

12. Thompson WG. Diarrhea. In: First Principles of Gastroenterology. Ed By Thompson А, Shaffer Е. Canadian Associaciation of Gastroenterology 1997. р 21-4.

Размещено на Allbest.ru