Преимущества комбинированной терапии гастроэзофагеального рефлюкса у больных бронхиальной астмой: результаты рандомизированного исследования

Размещено на http://www.allbest.ru/

Научно-исследовательский институт пульмонологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова

Преимущества комбинированной терапии гастроэзофагеального рефлюкса у больных бронхиальной астмой: результаты рандомизированного исследования

А.Л. Акопов, Д.И. Филиппов, И.А. Зарембо,

Б.Д. Старостин, М.В. Пузань,

М.Ю. Каменева, В.П. Молодцова

Санкт-Петербург

Резюме

60 больных бронхиальной астмой (БА) с симптомами гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) были включены в исследование. Этим больным выполнялась рентгенография грудной клетки, спирометрия, фибробронхоскопия, а также фиброэзофагогастродуоденоскопия (ФЭГДС) и суточное мониторирование уровня рН пищевода. При подтверждении диагноза ГЭРБ пациентам, наряду с проводимой ранее базисной терапией БА, назначалось лечение ингибиторами протонной помпы, омепразол 20 мг дважды в день, больным первой группы и во второй группе омепразол 20 мг два раза в день в сочетании с прокинетиком, домперидон 10 мг три раза в день, в течение четырех недель. Результаты лечения оценивались через 4 недели при повторном клинико-инструментальном обследовании.

Проведенная антирефлюксная комбинированная терапия омепразолом и мотилаком позволила достичь регрессии всех пищеводных проявлений ГЭРБ у 28 больных, а при монотерапии только в 17 наблюдениях. 19 из 30 больных (63,3%) группы комбинированного лечения отметили значительное уменьшение или исчезновение жалоб со стороны органов дыхания (уменьшение кашля, частоты приступов удушья, нормализация сна). Терапия омепразолом и домперидоном позволила отказаться от использования в2-агонистов короткого действия у 18 из 30 больных (60%), а значительно снизить кратность приема в режиме «по требованию» еще у 9 больных (30%) этой группы. В результате терапии в течении 28 дней зарегистрировано снижение дозы ИГКС у больных со средней и тяжелой степенью БА на 500 мкг.

Ключевые слова: бронхиальная астма, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

Summary

Research Institute for Pulmonology of Pavlov Saint-Petersburg Medical University, 197089, Saint Petersburg, Rentgena str., 12, tel.: 8-812-499-68-40, fax: 234-90-46, e-mail: pulmоrg@mаil.ru

60 patients suffering with BA and previously untreated GORD were prospectively included into the study. Their respiratory and gastro-intestinal symptoms were investigated by physical examination, spirometric assessment of pulmonary function, chest radiography, bronchoscopy, oesophago-gastro-duodenoscopy (OGD) and 24-hour oesophageal рН monitoring, as appropriate. After confirmation of GORD patients were advised on life style alterations and received a fore-week course of proton pump inhibitor, Omeprazole 20 mg twice daily in first group, and Omeprazole 20 mg twice daily with prokinetic agent, Domperidon 10 mg three times daily in second group, in addition to the standard therapy for their respiratory condition. The outcome anti-reflux therapy was evaluated by comparison of pre- and post-treatment symptoms scores, use of asthma medications, spirometry, bronchoscopy and OGD.

Medical treatment of GORD resulted in statistically significant improvement of all respiratory symptoms. Anti-reflux therapy with omeprazole and domperidon allowed reduction of the dose of asthma medications in 18 (60%) patients and in none of them the dose was increased. No change of pulmonary function tests was observed.

Statistically significant difference was also observed in the incidence of mucosal inflammation on bronchoscopy: 40 (80%) patients before the treatment in comparison with only 2 (4%) on completion of anti-reflux therapy (p < 0.001).

The study suggests pathogenetic association between BA and GORD. In the presence of symptoms of GORD all patients with asthma should be considered for relevant gastro-intestinal investigations and anti-reflux treatment along with the basic respiratory therapy.

Key words: Bronchial asthma, Gastro-oesophageal reflux disease

Основная часть

Проблемы, связанные с развитием, течением и осложнениями гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), стали чрезвычайно актуальными в последнее десятилетие, что обусловлено широкой распространенностью заболевания. В 1996 году термин ГЭРБ был внесен в Международную классификацию болезней. ГЭРБ - хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся воспалительным повреждением дистального отдела пищевода вследствие повторяющегося забрасывания в пищевод желудочного и/или дуоденального содержимого [11].

Особенность гастроэзофагеального рефлюкса - наличие целого ряда внепищеводных проявлений, нередко являющихся первым или даже единственным клиническим симптомом ГЭРБ [3,8,11].

В последние годы проведено несколько исследований, предполагающих установление взаимовлияния хронической патологии органов дыхания, в частности, бронхиальной астмы (БА), и ГЭРБ, однако их взаимосвязь достоверно доказана не была. В то же время, клинический опыт подтверждает, что ранняя диагностика и правильное лечение ГЭРБ часто приводит к улучшению течения БА у отобранных больных. Так, по данным Kiljander T.O. et al. (1999), у пациентов с БА, принимавших омепразол ежедневно, выявлено достоверное уменьшение степени одышки и кашля [6]. В исследовании Fild S. K (1999) показано, что у больных БА и ГЭРБ, получавших омепразол, отмечен достоверный рост ОФВ1 в 26% наблюдений [13]. По мнению многих авторов, разработка принципов диагностики и лечения ГЭРБ у пульмонологических больных является актуальной и перспективной.

Цель исследования - оценить эффективность комбинированной терапии ГЭРБ у больных БА ингибитором протонной помпы (омепразол) в сочетании с прокинетиком (домперидон), по сравнению с монотерапией омепразолом.

Материал и методы исследования. Критериями включения больных в исследование были:

1. Наличие БА, терапия которой не позволяла достичь полного предупреждения приступов удушья. Критерии наличия БА: Обратимость бронхиальной обструкции ОФВ1 > 12%, вариабельность ПСВ > 15%.

2. Клинико-анамнестические признаки ГЭРБ (изжога не реже, чем дважды в месяц, жжение за грудиной, отрыжка)

3. Наличие ГЭРБ по результатам фиброэзофагогастродуоденоскопии (ФЭГДС) и/или суточного мониторирования уровня рН пищевода

4. Возраст больных от 18 до 60 лет

5. Удовлетворительное общее состояние

6. Отсутствие выраженной сопутствующей патологии (онкологическое заболевание, активный гепатит, почечная недостаточность и др.).

Из исследования исключались больные, получавшие ранее терапию омепразолом, а также оперированные на органах желудочно-кишечного тракта. бронхиальный астма гастроэзофагеальный рефлюксный

Все больные обследовались в фазу затихающего обострения БА. Наряду с клинико-анамнестическим обследованием, всем больным выполнялась рентгенография грудной клетки, спирометрия, фибробронхоскопия (ФБС) (аппарат OLYMPUS Т20). Как отмечено выше, исследование верхних отделов желудочно-кишечного тракта включало ФЭГДС (аппарат ГД-ВО 10), а также суточное мониторирование уровня рН пищевода (аппарат «Гастроскан 24»).

Больные были рандомизированы на две группы: в группе А, наряду с базисной терапией БА, проводилась стандартная терапия ГЭРБ омепразолом 20 мг х 2 раза в сутки; в группе Б больным дополнительно назначался прокинетик (домперидон) 10 мг х 3 раза в сутки за 20 мин до еды. Результаты лечения больных обеих групп оценивались через 4 недели при повторном клиническом исследовании, а также путем анализа динамики показателей функции внешнего дыхания (спирометрии), ФЭГДС, а также ФБС.

Исследование проводилось как проспективное, рандомизированное, открытое, в параллельных группах. Основной задачей исследования было сравнение клинической эффективности терапии среди больных обеих групп. Планировалось включение в исследование 60 больных. Разница показателей между группами оценивалась с использованием теста ч2.

Результаты исследования: С февраля по июнь 2006 года 60 больных были включены в исследование, по 30 в каждую 3группу, из которых 18 мужчин и 42 женщины в возрасте от 18 до 60 лет. Всем 60 больным терапия ГЭРБ проведена в полном планируемом объеме, так же как и последующее клинико-инструментальное обследование.

A. Клиническая картина

Клиническая характеристика больных представлена в таблице 1. При сравнении клинических параметров в группе А и группе Б достоверных различий обнаружено не было. В обеих группах женщины составляли большинство. По степени тяжести БА больные группы А распределились следующим образом: у 12 больных имела место БА легкой степени тяжести, у 15 - среднетяжелой, у трех - тяжелой; больные группы Б: у 13 - легкая степень БА, среднетяжелая БА у 14 и трое больных с тяжелой степенью БА. В группе А катаральный эзофагит диагностирован в 27 наблюдениях, а в группе Б - в 29 наблюдениях.

Таблица 1

Распределение больных по клинической симптоматике

Длительность клинических проявлений БА составляла от 1 года до 18 лет. У 80% больных имело место нарастание выраженности респираторных расстройств в течение последнего года. 42 пациента (70%) предъявляли жалобы на приступы удушья преимущественно в ночное время. 50 больных (83,3%) беспокоил кашель, у 56 (93,3%) больных имели место периодические «свистящие» хрипы. 36 больных (60%) отмечали связь жалоб со стороны органов дыхания с изжогой, болями за грудиной и отрыжкой, а также их усиление в горизонтальном положении тела. У 32 пациентов (53,3%) имела место осиплость голоса. Все больные в течение более чем 6 месяцев наблюдались у пульмонологов, однако контроль над БА был не полным.

В таблице 1 представлена встречаемость симптомов ГЭРБ у больных обеих групп. У всех 60 больных (100%) имела место изжога той или иной степени выраженности, регургитация - у 46 больных (76,7%), боли и дискомфорт в эпигастрии - у 32 (53,3%), тошнота - у 28 (46,7%), отрыжка - у 16 (26,7%), рвота - у 14 (23,3%), дисфагия - у 10 (16,7%), загрудинные (некардиальные) боли - 8 больных (13,3%).

B. Результаты исследования органов дыхания

Рентгенологически у больных, включенных в исследование, органической патологии выявлено не было. У 10 больных (16,7%) показатели спирометрии были в пределах нормы. Больные с легкой персистирующей БА получали ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) в дозе 200 мкг в сутки в пересчете на беклометазон при этом постбронходилятационный ОФВ1 составил 90 ± 10% от должного. Больные с персистирующим течением среднетяжелой БА получали ИГКС в дозе 1000мкг в сутки в пересчете на беклометазон. Постбронходилятационный ОФВ1 у данных больных составил 67 ± 5% от должного. Больные с тяжелой степенью БА получали 2000 мкг ИГКС в сутки в пересчете на беклометазон с постбронходилятационным ОФВ1 45 ± 5% от должного. При фибробронхоскопии у 51,6% больных диагностирован катаральный эндобронхит, у 21,7% - атрофия слизистой бронхов.

С. Результаты исследования верхних отделов желудочно-кишечного тракта

При ФЭГДС явления эзофагита в нижней трети пищевода были отмечены у всех 60 больных. В 57 наблюдениях диагностирован катаральный эзофагит, в трех - эрозивный эзофагит. У всех больных установлена недостаточность нижнего пищеводного сфинктера, а у 16 (26,7%) диагностирован пролапс слизистой желудка в пищевод.

По результатам 24-часовой рН-метрии у 44 из 60 пациентов (73,3%) подтвердилось наличие ГЭРБ по суммарному индексу De Meester [12].

Число эпизодов рефлюкса c уровнем рН менее 4,0 в нижней трети пищевода за 24 часа превышало 47 у 21 (70%) обследованных группы А и у 23 (76,7%) группы Б. У 18 (60%) группы А и 15 (50%) группы Б больных длительность наиболее продолжительного рефлюкса была более 9 минут. Более четырех эпизодов рефлюкса длительностью более 5 мин в течение суток имело место у 7 (23,3%) обследуемых групп А, 10 (33,3%) группы Б. Суммарный индекс De Meester составил 38,3 в группе А, 40 в группе Б. У 13 (21,7%) больных зафиксирована взаимосвязь приступов удушья в предутренние часы (с 4 до 7 утра) со снижением уровня рН ниже 4,0 в пищеводе, а у 17 больных (28,3%) отмечено возникновение кашля и одышки в период регистрации рефлюксов в течение 30 минут после приема пищи.

D. Результаты лечения ГЭРБ

Проведенная антирефлюксная комбинированная терапия омепразолом и мотилаком позволила достичь регрессии всех пищеводных проявлений ГЭРБ у 28 больных группы Б, а при монотерапии только в 17 наблюдениях (группа А). При этом изжога прекратилась у всех 100% больных. У 13 (56,7%) пациентов группы А сохранялись пищеводные жалобы, такие как отрыжка, регургитация, тошнота (табл. 2).

Таблица 2

Результаты терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

19 из 30 больных (63,3%) группы Б отметили значительное уменьшение или исчезновение жалоб со стороны органов дыхания (уменьшение кашля, частоты приступов удушья, нормализация сна). Терапия омепразолом и домперидоном позволила отказаться от использования в2-агонистов короткого действия у 18 из 30 больных (60%), а значительно снизить кратность приема в режиме «по требованию» еще у 9 больных (30%) этой группы. В группе А полное исчезновение легочных проявлений ГЭРБ наблюдалось лишь у 6 (20%) больных.

По результатам контрольной ФЭГДС, у больных группы Б катаральный эзофагит был выявлен у одного больного (3,3%), в группе А - у двух больных (6,7%), в то время как до лечения эзофагит имел место у всех 60 больных. При фибробронхоскопии катаральный эндобронхит был диагностирован только у двух (6,7%) больных группы А. До лечения эндобронхит отмечался у 17 больных группы А и 14 больных группы Б.

В группе Б отмечен более выраженный прирост ОФВ1 после проведенного комбинированного лечения (табл. 3).

В результате терапии в течении 28 дней зарегистрировано снижение дозы ИГКС у больных со средней и тяжелой степенью БА на 500 мкг. Осложнений от проводимой терапии ГЭРБ у больных групп А и Б не отмечено.

Таблица 3

Средний прирост обьема форсированного выдоха в первую секунду (ОФВ1) после проведенного лечения (%)

Эпидемиологические исследования, проведенные в рамках программы ВОЗ МОNICA в России в 1999 г., показали высокую частоту ГЭРБ среди населения страны в целом: изжогу испытывают 61,7% мужчин и 63,6% женщин, причем 10,3% и 15,1% - часто или постоянно [2]. Эпизоды рефлюкса могут иметь место у здоровых людей и протекать бессимптомно [9]. Для возникновения ГЭРБ должны присутствовать значительные дефекты антирефлюксного барьера, главную роль в формировании которого играют ножки диафрагмы и диафрагмально-пищеводная связка [12]. Основной причиной рефлюкса считают преходящую релаксацию нижнего пищеводного сфинктера [5]. Изолированный хронический кашель и симптомы бронхиальной обструкции часто вызываются и/или провоцируются ГЭРБ [10]. При этом достаточно сложно дифференцировать внепищеводные проявления ГЭРБ от истинной БА. В нашем исследовании диагноз БА был доказан на основании клинических и лабораторных данных согласно современным международным стандартам.

Проведенная антирефлюксная комбинированная терапия омепразолом и мотилаком показала лучшую эффективность купирования всех пищеводных проявлений ГЭРБ, чем при монотерапии. При этом изжога прекратилась у всех 100% больных в группе Б. У 13 (56,7%) пациентов группы А сохранялись пищеводные жалобы.

19 из 30 больных (63,3%) группы Б отметили значительное уменьшение или исчезновение жалоб со стороны органов дыхания. Терапия омепразолом и домперидоном позволила отказаться от использования в2-агонистов короткого действия у 18 из 30 больных (60%), а значительно снизить кратность приема в режиме «по требованию» еще у 9 больных (30%) этой группы. В группе А полное исчезновение легочных проявлений ГЭРБ наблюдалось лишь у 6 (20%) больных.

В группе Б отмечен более выраженный прирост ОФВ1 после проведенного комбинированного лечения. В результате комплексной терапии в течении 28 дней зарегистрировано снижение дозы ИГКС у больных со средней и тяжелой степенью БА на 500 мкг. В литературных данных не описывается настолько высокого прироста ОФВ1 у больных БА на фоне лечения ГЭРБ. В нашем исследовании такое улучшение, очевидно, связано с изначально измененной проходимостью дыхательных путей на фоне затихающего обострения БА.

Заключение. У пациентов с БА выявлена клинико-патогенетическая связь с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. По данным 24-часовой рН-метрии отмечено, что кашель возникал одновременно с забросом кислоты в проксимальный отдел пищевода. Это связано со стимуляцией рецепторов слизистой оболочки пищевода кислым желудочным содержимым, приводящей к рефлекторному бронхоспазму. Кашель и дыхательный дискомфорт возникают преимущественно при изменении положения тела, особенно при наклонах в дневное время суток, чаще ночью, что, вероятно, обусловлено горизонтальным положением тела и аспирацией желудочного содержимого [11]. В.С. Волков и соавт. (2003) провели анализ 4489 протоколов ФГДС и у 48,9% пациентов обнаружили дуоденогастральный рефлюкс[1]. Поэтому комбинированная терапия ГЭРБ показала лучшую эффективность.

В нашем исследовании показана необходимость клинической и инструментальной оценки наличия ГЭРБ у больных БА. При наличии у больного БА клинических данных за ГЭРБ проведение комбинированной антирефлюксной терапии омепразолом и домперидоном вместе с базисной терапией БА позволяет достичь лучшего контроля над ней по сравнению с монотерапией омепразолом.

Список литературы

1. Волков В.С., Колесникова И.Ю., Беляева Г.С. и др. О роли дуоденогастрального рефлюкса в патогенезе язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2003. № 1. С. 12-17.

2. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А., Трухманов А.С. Рекомендации по обследованию и лечению больных с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. М., 2001. 20 с.

3. Boeree M.J., Peters F.T. M., Postma D.S., et al. No effects of High-dose omeprazole in patients with severe airway hyperresponsiveness and symptomatic gastroesophageal reflux // Eur. Respir. J. 1998. Vol. 11. P. 1070-1074.

4. De Meester T.R., Johnson L.F., Joseph G.J. et al. Patterns of gastroesophageal reflux in health and disease // Ann. Surg. 1976. Vol. 184. P. 459-469.

5. Dent J., Dodds W.J.,Friedman R.H. Mechanism of gastroesofageal reflux in recumbent asymptomatic human subjects // Clin. Invest. 1980. Vol. 65. P. 256-267.

6. Fild S.K. A critical review of the studies of the effects of simulated or real gastroesophageal reflux on pulmonary function in asthmatic adults // Chest. 1999. Vol. 115. P. 848-856.

7. Harding S. M. The role of gastroesophageal reflux in chronic cough and asthma // Chest. 1997. Vol. 111. P. 116-121.

8. Irvin, R.S., Curley F.J., French C.L. Difficult-to-control asthma: contributing factors and outcome of a systematic management protocol // Chest. 1993. Vol. 103. P. 1662-1669.

9. Irwin R.S., Zawacri J.K., Curley F.J. Chronic couph as the sole presenting manifestation of gastroesofageal reflux // Am. Rev. Respir. Dis. 1989. Vol. 140. P. 294-300.

10. Irwin R.S., French C.L.,Curley F.J. Difficult-to-control astma // Chest. 1993. Vol. 104. P. 1511-1517.

11. Kiljander T.O., Salomaa E. M, Hietanen E. K et all. Gastroesophageal reflux in asthmatics: a double-blind, placebo-controlled crossover study with omeprazole // Chest. 1999. Vol. 116. P. 1257-1264.

12. Mittal R.K. Current concepts of the antireflux barrier // Gastroenterol. Clin. North. Am. 1990. Vol. 19. P. 501-517.

Размещено на Allbest.ru