Актуальные вопросы лечения язвенной болезни

Размещено на http://www.allbest.ru//

Актуальные вопросы лечения язвенной болезни

П.А. Бакумов

По данным мировой статистики язвенная болезнь (ЯБ) продолжает оставаться чрезвычайно распространенным заболеванием в большинстве стран. Начиная с 1982 по 1988 год, ряд авторов отметили снижение заболеваемости ЯБ в крупных развитых странах, подчеркивая при этом, что число осложненных форм остается неизменным. В то же время число госпитализированных больных с медиогастральной локализацией язв, язв осложненных кровотечением, либо не изменилось, либо значительно увеличилось. С 1979 года смертность (вне зависимости от локализации язвы) не снижается. В США частота случаев язвенной болезни сохраняется в пределах 2-3 на 1 тыс. населения в год. Заслуживает внимания тот факт, что смертность при медиогастральной локализации язв сохраняется на более высоком уровне, и в значительной мере определяется преимущественно возрастом больных. Изменились условия лечения: многие больные лечатся амбулаторно, минуя стационары.

За последние 10 лет принципы и подходы к лечению язвенной болезни кардинально изменились. Основой для этих перемен стало открытие пилорического геликобактера (НР) и его патогенной роли в развитии хронического гастрита, язвенной болезни, мальтомы и рака желудка. Благодаря этим открытиям язвенную болезнь стали рассматривать как "НР-ассоциируемое заболевание".

Однако до настоящего времени нет общепринятой, четко обоснованной теории патогенеза ЯБ, хотя большинство специалистов выделяют два ведущих фактора патогенеза язвообразования: кислотно-пептический и инфекционный (НР), которые могут воздействовать содружественно, причем НР в большей степени поддерживает хроническое течение язвенной болезни, сохраняя угрозу осложнений и рецидивов. По мнению Е.С. Рысс каждый из этих факторов в определенные периоды становится определяющим и ведущим, затем они могут меняться местами.

Хотя никто не может оспаривать факт, что только часть больных, инфицированных НР, заболевает язвенной болезнью и подтверждает постулат о многофакторности патогенеза ЯБ. Поэтому успех в лечении может быть достигнут, лишь при одновременном воздействии на все основные факторы патогенеза:

Нelicobacter pylori

Дуоденогастральный рефлюкс, замедленное или ускоренное опорожнение желудка от пищи (снижение буферной роли пищи и усиление закисления луковицы 12-ти перстной кишки).

Обратная диффузия Н+ ионов.

Повышение массы париетальных клеток и усиление функции гастрин-продуцирующих клеток, агрессивных факторов желудочного сока (повышение продукции соляной кислоты и активности пепсина).

Снижение продукции защитных факторов слизистой желудка (снижение содержания компонентов слизисто-бикарбонатного барьера), простагландинов, гастроинтестинальных гормонов - секретина и соматостатина, усиление катаболических процессов в слизистой оболочке желудка и 12-ти перстной кишки.

Задачами консервативного лечения язвенной болезни являются:

1. ЛЕЧЕНИЕ РЕЦИДИВА ЗАБОЛЕВАНИЯ ИЛИ ОБОСТРЕНИЯ.

2. ПРОФИЛАКТИКА РЕЦИДИВОВ И УДЛИНЕНИЕ РЕМИССИИ.

Далее в обзоре будут разделены подходы к фармакотерапии язвенной болезни, в зависимости от наличия инфекции НР.

Лечение ЯБ, не ассоциированной с инфекцией H. pylori

В литературе, посвященной лечению гастродуоденальных язв (кислотозависимых), к сожалению, нет общепринятых указаний на дифференцированное назначение базисных лекарственных средств, в зависимости от механизма их действия, локализации язвенного дефекта, состояния секреторной функции и моторики верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Не существует четкой позиции о необходимости и длительности поддерживающей терапии основными "базисными" средствами. Более четко определена роль Н2-гистаминоблокаторов как "золотого стандарта" в лечении гиперсекреторных состояний при ЯБ.

Особого внимания заслуживает вопрос о тактике ведения больных с медиогастральными язвами. Наиболее типичные тактические подходы к данной категории больных могут быть сведены к следующим основным моментам (В.Т. Ивашкин, Dr.R. Pounder и многие др.):

1. Рецидивирующие, не осложненные язвы желудка необходимо лечить консервативно. При начале лечения впервые выявленных язв желудка необходимо на 100% быть уверенным в доброкачественности процесса (в среднем мировая статистика указывает, что 9,1% медиогастральных язв - первичноязвенная форма рака желудка).

2. У таких больных необходимо динамическое наблюдение с включением множественных прицельных биопсий, рентгеновского, цитологического исследования. Эндоскопические исследования необходимо проводить с интервалом в 10-15 дней - особенно при использовании мощных антисекреторных препаратов, способных вызывать перестройку слизистой желудка на фоне гипергастринемии.

3. При отсутствии данных, свидетельствующих в пользу малигнизации, необходимо проводить активную "заживляющую" терапию, но не более 4-6 месяцев. При безуспешности данного лечения показано хирургическое лечение.

4. Факт заживления язвы не говорит о ее доброкачественности!!! После рубцевания язвенного дефекта (наиболее целесообразно через 1 месяц) необходима контрольная биопсия из рубца.

5. Целесообразно, чтобы первый этап терапии был "стационарным" (4-6 недель), в дальнейшем возможно амбулаторное наблюдение.

6. Вопрос о хирургическом лечении целесообразно ставить при наличии длительно незаживающих (более 6 месяцев), а также каллезных язвах желудка.

Планируя лечение язвенной болезни, следует выделить основные задачи, которые должен решить врач: - предотвратить рецидив, с потенциальной угрозой осложнения, избавить пациента от болей и других диспептических жалоб, т.е. улучшить его "качество жизни", попытаться представить, что произойдет с больным после основного успешного курса терапии.

По данным большего числа авторов более 90% язв рецидивируют в течение 1-2-х лет, независимо от того какой лекарственный препарат они получали в основной курс лечения. Лучшие показатели отмечаются после курсовой терапии язв ассоциированных с Хеликобактериозом с использованием Де-нола и комбинаций антибактериальных и антисекреторных средств.

Возникает основной вопрос: следует ли настаивать на противорецидивном лечении всех больных язвенной болезнью?

Во-первых, такая терапия требует довольно больших экономических затрат.

Во-вторых, даже длительный многолетний прием препарата не всегда гарантирует от рецидивов и осложнений. В среднем около 20% дуоденальных язв рецидивируют даже на фоне активной противорецидивной терапии.

Более рациональным является выборочный подход к противорецидивной терапии, который предусматривает трехгодичный - при дуоденальной язве, и двухгодичный - при медиогастральной язве, курс лечения с приемом на ночь 150 мг РАНИТИДИНА или 20-30 мг ФАМОТИДИНА следующим категориям больных:

злостные курильщики;

длительный язвенный анамнез;

осложнения в анамнезе;

пожилые больные, с тяжелыми сопутствующими заболеваниями и плохим хирургическим прогнозом;

пациенты, длительно получающие НПВС или глюкокортикоиды;

сохраняющаяся стойко высокая гиперхлоргидрия;

большие размеры язв.

Большинство больных, не имеющих "факторы риска", не должны получать профилактическое лечение. Целесообразно данной группе пациентов проводить "терапию по требованию".

Схемы длительного лечения должны быть доступными и простыми, включать однократный прием одного или двух препаратов, относящихся к базисным средствам (циметидин, ранитидин, омепразол, де-нол). До настоящего времени не определено место омепразола в противорецидивной терапии, что связано, вероятно, с описываемым в опытах на животных "карциноидным синдромом" после длительного назначения препарата.

Кроме того, следует учитывать влияние лекарственных препаратов на морфофункциональное состояние слизистой оболочки желудка и 12-ти перстной кишки (таблица 1).

язвенная болезнь лекарственный

Таблица 1. Влияние лекарственных препаратов на морфофункциональное состояние слизистой оболочки желудка и 12-ти перстной кишки

Таблица 2. Основные лекарственные формы блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов

Клиническая фармакология Н2-гистаминоблокаторов

Создание средств, блокирующих Н2-рецепторы гистамина, является одним из крупнейших открытий фармакологии последних десятилетий. Химическая структура большинства Н2-гистаминоблокаторов в той или иной степени напоминает структуру гистамина, что объясняет их основные фармакологические свойства - выполнять функции антагонистов гистаминовых рецепторов париетальных клеток слизистой желудка и тормозить базальную и стимулированную кислотопродукцию. Фармацевтические компании выпускают огромное количество блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов в различных лекарственных формах (Таблица 2).

Фармакодинамика. Н2-гистаминоблокаторы - специфические антагонисты Н2-гистаминорецепторов, т.е. вещества способные "распознать" соответствующие рецепторы, но лишенные "внутренней активности", т.е. способности активировать этот рецептор и инициировать специфическую физиологическую реакцию. Эффект Н2-гистаминоблокаторов характеризуется избирательностью - отсутствием антагонистических свойств в отношении Н1-гистаминорецепторов, М-холинорецепторов и гастриновых рецепторов, расположенных на базальной мембране обкладочных клеток.

Для различных Н2-гистаминоблокаторов характерны значительные различия по показателям "афинности" (сродства к рецепторам), кинетике связывания с рецепторам и диссоциации. Так, например, при сравнении трех наиболее используемых препаратов фамотидин (его активность принимается за 1) в 7-20 раз активнее ранитидина и в 40-50 раз - циметидина.

В соответствии с закономерностями конкурентного антагонизма все блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов оказывают дозозависимое ингибирующее влияние на желудочную секрецию. В больших дозах данные препараты подавляют кислотопродукцию почти полностью. С увеличением дозы возрастает и продолжительность снижения секреции (например, фамотидин в дозах 20, 40 и 80 мг блокирует желудочную кислотопродукцию на 12, 18 и 24 часа, соответственно). При повторном приеме этот эффект, как правило, воспроизводится и выраженной толерантности не возникает. Вместе с тем, следует отметить, что существуют пациенты с гастродуоденальными язвами, резистентные к терапии Н2-гистаминоблокаторами, в этих случаях отмечается рефрактерность к антисекреторному ответу, особенно наглядно проявляющаяся при изучении ночной рН-метрии. Механизм данного явления еще не достаточно изучен.

В последние годы появились сообщения, что под влиянием Н2-гистаминоблокаторов изменяются и защитные свойства гастродуоденальной слизи. Курсовое применение ранитидина, фамотидина приводит к повышению образования простагландина Е2 в слизистой желудка и дуоденума.

В зависимости от дозы Н2-гистамино-блокаторов отмечается значительное снижение (на 30-60%) продукции пепсина, но мало изменяется продукция бикарбонатов и слизи. В ответ на подавление кислотопродукции может происходить увеличение выработки гастрина и формируется гипергастринемия, что постепенно может вызвать развитие толерантности к антисекретрному эффекту данной группы препаратов.

Поскольку Н2-рецепторы гистамина представлены в других органах и тканях, наблюдается и внежелудочное действие Н2-гистаминоблокаторов. Ранитидин и фамотидин мало влияют на АД, ЧСС, показатели ЭКГ, но имеются сообщения, что данные лекарственные средства снижают ударный и минутный объемы кровообращения, что относится к их побочному действию. Циметидин, оказывая выраженное антиандрогенное действие, усиливает секрецию пролактина, вытесняет тестостерон из мест его связывания и увеличивает концентрацию данного гормона в сыворотке, способствует уменьшению веса семенников и простаты. Циметидин наиболее активно ингибирует цитохром Р-450 - играющий значительную роль в окислении ксенобиотиков, и в частности многих лекарственных веществ метаболизирующихся в печени.

Фармакокинетика. Все Н2-гистаминоблокаторы при приеме внутрь обладают сравнительно высокой биодоступностью. Максимальные концентрации достигаются, как правило, в течение 1-2-х часов после приема. Величина максимальной концентрации зависит от дозы препарата. Все Н2-гистаминоболкаторы подвергаются частичной биотрансформации в печени и в значительной пропорции выводятся с мочой (50-60%). При внутривенном введении количество препарата, экскретируемого почками, возрастает. При этом следует помнить, что продолжительность эффекта не эквивалентна периоду полуэлиминации, так как при увеличении дозы время нахождения концентрации в плазме в диапазоне концентраций, превышающих терапевтические, удлиняется и при этом растет продолжительность секреторной депрессии. Так ранитидин и циметидин имеют сходные параметры элиминации, но поскольку ранитидин в несколько раз активнее, он может назначаться 2 раза в сутки при сохранении терапевтической концентрации в течение 8-12 часов.

У больных с почечной недостаточностью, а также у пожилых больных почечный клиренс циметидина снижается, и препарат может кумулировать.

Показатели фармакокинетики Н2-гистаминоблокаторов приведены в таблице 3.

Показания к применению препаратов:

эрозивно-язвенные поражения гастродуоденальной зоны;

рефлюкс-эзофагит;

кровотечения из верхних отделов ЖКТ;

синдром Золлингера-Эллисона;

анастомозит;

гастродуодениты с выраженным болевым синдромом;

профилактика стрессорных язв;

профилактика поражений ЖКТ при приеме НПВС.

профилактика развития аспирационных пневмоний.

Таблица 3. Показатели фармакокинетики Н2-гистаминоблокаторов

 Таблица 4. Рекомендуемые дозировки основных Н2-гистаминоблокаторов

Перечень препаратов, подвергающихся биотрансформации в печени, активность которой может изменить циметидин: пропранолол, метопролол, лидокаин, нифедипин, диазепам, фенитоин, карбамазепин, варфарин, теофиллин, толбутамид, ибупрофен, петидин, галотан, трициклические антидепрессанты и др.

Использование противоязвенных препаратов в лечении кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта

Остро возникшие критические состояния (обширные травмы, сепсис и т.п.) часто осложняются изъязвлением верхних отделов ЖКТ или желудочно-кишечным кровотечением. Имеется зависимость между величиной желудочного рН и тяжестью осложнений, поэтому терапия кровотечений включает использование антисекреторных препаратов (прежде всего Н2-гистаминоблокаторов и антацидов). Большинство авторов занимающихся данной проблемой считают, что для получения хорошего лечебного эффекта необходимо поддерживать рН на уровне 4,0 и более. Для сохранения рН на этом уровне в течение первых 4-6-8-х часов следует каждый час вводить внутривенно болюсом один из перечисленных в таблице 5 препаратов.

Таблица 5. Рекомендуемые дозировки для внутривенного введения Н2-гистаминоблокаторов

Рациональная диагностика и лечение язвенной болезни при наличии инфекции Н.pylori

Методы, позволяющие выявить наличие НР, можно подразделить на две большие группы - инвазивные и неинвазивные:

Инвазивные (ФГС, биопсия)

гистология (окраска по Гимзе, толуидиновым синим, Вартину - Старри, Генте);

цитология - окраска НР в мазках отпечатках биоптатов СОЖ по Гимзе, Граму;

посевы биоптата на спец. среды и выделение культуры;

экспресс-тесты - уреазные тесты: (CLO-тест, Де-нол тест, Pyloritek).

Неинвазивные

определение циркулирующих антител (серологические методы)

дыхательные тесты (определение в выдыхаемом воздухе изотопов 14С или 13С

Прежде, чем планировать программу эрадикационной терапии НР, необходимо учесть основные параметры антибактериальных средств используемых в различных схемах, необходимо знать, насколько возбудитель чувствителен к данному препарату, что характеризует минимальная подавляющая концентрация для 90% микроорганизмов (МПК90). Важной характеристикой антибактериального средства является, так же, степень проникновения в клетку НР и устойчивость в кислой среде желудка, при этом эффективность эрадикации не должна быть ниже 80%.

Важно отметить, что применение антибактериальных препаратов резко снижает количество НР в слизистой оболочке и поэтому сразу после окончания курса терапии, даже в случае малой эффективности курса, НР не обнаруживается в биоптатах и, как правило, тесты дают ложноотрицательный ответ (при использовании инвазивных методов диагностики). Применение современных ингибиторов желудочной секреции приводит к перераспределению НР по слизистой оболочке, - бактерии элиминируются из антрального отдела в тело и дно желудка.

Таблица 6. Характеристика антибактериальных средств, воздействующих на H.pylori

Таблица 7. Наиболее часто применяемые схемы эрадикационной терапии язвенной болезни ассоциированной с инфекцией Н. pylori

Считается, что мощная антисекреторная терапия приводит к уменьшению общего количества НР, и проводимая во время курса или после его окончания инвазивная диагностика может также давать ложноотрицательный ответ (особенно если биоптаты берутся только из антрального отдела желудка). С учетом этого необходимо придерживаться следующих рекомендаций по диагностике эффективности эрадикации:

1. Диагностика эрадикации должна осуществляться не ранее 4-6 нед. после окончания курса антихеликобактерной терапии.

2. Диагностика эрадикации осуществляется, как минимум, двумя из указанных диагностических методов, причем при использовании методов с использованием биопсии (бактериологический, морфологический, уреазный) необходимо исследование 2-х биоптатов из тела желудка и 1-го из антрального отдела.

3. Цитологический метод для установления эрадикации неприемлем.

4. Серологические методы для контроля эффективности терапии мало пригодны, так как даже после эрадикации НР антихеликобактерные антитела продолжают циркулировать в крови длительное время.

Антихеликобактерная терапия показана следующим группам пациентов (при подтверждении наличия инфекции НР):

пациенты с впервые выявленной язвой желудка или 12-ти перстной кишки

пациенты с рецидивом язвенной болезни

пациенты, получающие поддерживающее лечение после обострения язвенной болезни

пациенты с рефлюкс-эзофагитом, получающие мощную (омепразол) и продолжительную антисекреторную терапию.

Лечение асимптоматического носительства НР с целью снижения риска злокачественного перерождения слизистой желудка не рекомендуется. Остается нерешенной проблема эрадикационной терапии у больных с неязвенными диспепсиями. Терапия язвенной болезни при наличии инфекции Н.pylori должна осуществляться по следующим принципам:

использование многокомпонентных схем лечения "тройная" или "квадротерапия";

строгое соблюдение выбранной схемы лечения (определенные лекарственные препараты, определенные дозы и продолжительность лечения);

использование лекарств с учетом синергидного действия.

Наиболее часто используемые схемы, с указанием их эффективности приведены далее в таблице 7.

Неэффективность двойных режимов терапии Хеликобактерной инфекции (амоксициллин + метронидазол или тинидазол + тетрациклин), а также курсы однонедельной тройной терапии, при наличии первичной резистентности к метронидазолу, были доказаны в многочисленных исследованиях. По данным Л.В.Кудрявцевой в России (1997 год) первичная резистентность к метронидазолу определяется в 30% случаев, а при повторных курсах лечения - практически в 100% случаев. Частота эрадикации НР при этом составляет от 20 до 60%. Наиболее частой ошибкой при лечении больного с ЯБ является назначение метронидазола в качестве дополнительного препарата (вне схем эрадикации) вместе с гистаминоблокаторами, де-нолом или в качестве монотерапии. Резистентность к нитроимидазолам может различаться в зависимости от региона и популяции, поэтому, несомненно, желательным является возможность определения исходной чувствительности к данным препаратам. За последние 3-5 лет несколько увеличился процент резистентности к макролидам, в том числе, к кларитромицину и составляет в различных регионах от 0 до 10%.

С целью преодоления развития резистентности штаммов НР к антибактериальным препаратам рекомендуется соблюдение следующих принципов:

1. Если используемая схема не приводит к наступлению эрадикации, повторять ее не следует.

2. Если используемая схема не приводит к наступлению эрадикации, это означает, что бактерия приобрела устойчивость к одному из компонентов схемы (нитроимидазолам, макролидам).

3. Если неоднократное изменение схем не приводит к эрадикации , следует определять чувствительность НР к каждому из используемых антибиотиков.

4. Появление НР у больного спустя год после лечения следует расценивать как рецидив инфекции, а не реинфекцию. При появлении рецидива инфекции необходимо применение квадро-терапии. В случае наличия инфекции НР полагают, что реинфекция имеет место только тогда, когда доказано генетическое различие штаммов микроба.

Стратегия лечения НР-ассоциированной язвенной болезни может быть представлена в виде следующего алгоритма

Обострение или впервые выявленная язвенная болезнь:

1-2 недели.

Антихеликобактерная терапия (тройная или квадро)

до 4-6 недель.

Долечивание (Н2-гистаминоблокатор или омепразол)

через 4-6 недель после прекращения лечения.

ЭРАДИКАЦИЯ (НР-отрицат.), на фоне клинико-эндоскопической ремиссии

комплексная терапия - от 8 недель до года.

(Н2-гистаминоблокаторы, антациды, вентер, режим, диета).

эндоскопический контроль через 1 год, контроль эрадикации.

НР-отриц. НР-полож. (реинфекция) комплексная терапия Эрадикационная терапия (новые схемы)

контрольные эндоскопии и контроль реинфекции каждые 6 мес.

Размещено на Allbest.ru