Гастродуоденальные повреждения, индуцированные приемом нестероидных противовоспалительных препаратов, в условиях Республики Саха

Размещено на http://www.allbest.ru/

Гастродуоденальные повреждения, индуцированные приемом нестероидных противовоспалительных препаратов, в условиях Республики Саха

Изучены клинико-эндоскопические проявления повреждения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, индуцированного приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), в различных этнических группах, проживающих в Республике Саха (Якутия). Проведен их сравнительный анализ между исследуемыми популяционными группами. Выявлены преобладание диспепсических расстройств, низкая интенсивность болевого синдрома, большая частота атрофических изменений слизистой оболочки желудка у больных коренной национальности.

Эрозивно-язвенные повреждения гастродуоденальной зоны и их грозные осложнения (кровотечения, перфорации), обусловленные приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), являются серьезной медико-социальной проблемой. По определению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), они составляют важную часть «нестероидных лекарственных реакций» [1]. В последние десятилетия ее значение неуклонно растет - в связи с общим «старением» популяции увеличивается число пациентов пожилого возраста, представляющих основной круг лиц, регулярно принимающих НПВП. НПВП являются эффективным средством для симптоматического лечения боли и воспаления при острых и хронических заболеваниях опорно-двигательной системы. Их ежедневно применяют более чем 30 миллионов пациентов в мире. В России 7,5 миллионов больных постоянно (ежедневно, в течение месяцев и лет) прибегают к помощи НПВП, не считая тех, кто использует эти лекарства для курсового лечения [2, 3, 4].

Однако использование НПВП может сопровождаться рядом нежелательных эффектов, прежде всего со стороны органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). При приеме НПВП могут поражаться любые отделы пищеварительного тракта (от пищевода до прямой кишки), но наиболее частыми и опасными, безусловно, являются эрозивно-язвенные повреждения гастродуоденальной зоны и их осложнения (кровотечения, перфорации) [5].

Распространённость гастродуоденальных повреждений при систематическом приёме НПВП (NSAID gastroduodenal injury) очень велика. Эндоскопически обнаруживают гастродуоденальные эрозии и язвы у 40-50% больных, длительно принимающих НПВП. Опасность развития эрозивно-язвенных повреждений слизистой оболочки желудка (СОЖ) и двенадцатиперстной кишки (ДПК) при приёме НПВП повышается в 3,9 раза, а риск кровотечений - в 8 раз [6, 7, 8]. При этом 71% случаев тяжелых гастродуоденальных кровотечений и перфораций приходится на пациентов старше 60 лет, из которых 82% заканчиваются летальным исходом [9]. За последние 20 лет частота желудочно-кишечных кровотечений, связанных с приемом НПВП, возросла в мире в 3 раза (в России - в 2,2 раза) [10]. Несмотря на это 80,0% больных в России продолжают лечиться неселективными НПВП, обладающими наиболее деструктивным потенциалом.

В повседневной клинической практике, как правило (более чем в 80,0% случаев), приходится сталкиваться с эрозивно-язвенным процессом, локализованным именно в гастродуоденальной зоне [11].

К сожалению, в настоящее время не существует единого подхода к лечению и профилактике НПВП-гастропатий. Продолжается многолетняя дискуссия о целесообразности эрадикационной терапии (уничтожения Helicobacter pylori- инфекции) при ее обнаружении в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишке у больных, принимающих курс лечения НПВП [8]. Имеющиеся в литературе сведения по этому вопросу противоречивы [5].

В условиях Крайнего Севера проблема гастродуоденальных повреждений, индуцированных НПВП, недостаточно изучена. Вместе с тем отмечается рост числа больных хроническими заболеваниями костно-мышечной системы, принимающих НПВП как эффективные анальгетики.

Целью настоящей работы явилось изучение клинико-эндоскопических проявлений повреждения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, индуцированного приемом НПВП, в различных этнических группах.

Материалы и методы

В исследование были включены 59 больных, регулярно получающих НПВП, которые находились на лечении в МУ «Поликлиника №1» и гастроэнтерологическом отделении Якутской городской клинической больницы № 1. Критериями включения в группы исследования являлись: наличие у пациента заболеваний костно-мышечной системы, требующих систематической терапии НПВП; длительный прием НПВП; наличие болей, симптомов желудочной диспепсии.

В соответствии с целью исследования пациенты были разделены на 2 группы: 1-я группа - 36 больных коренной национальности (якуты, эвены, эвенки); 2-я группа - 23 больных некоренной национальности (лица другой национальности, прибывшие в разное время из регионов РФ). Возраст больных 1-й группы колебался от 26 до 75 лет, средний возраст составлял 48,97 лет; возраст 2-й группы - от 20 лет до 74 лет, средний возраст - 59,83 лет. Соотношение мужчин и женщин в 1-й группе 1:2,6, во 2-й - 1:2,8.

Динамика клинических симптомов оценивалась на основании описания пациентом по аналоговой шкале от 0 до 3 баллов симптомов диспепсии исходно и через 1, 2, 4 недели терапии: 0 баллов - симптома нет; 1 балл - симптом слабый; 2 балла - симптом средней силы; 3 балла - симптом выражен. Рассчитывался средний суммарный балл как по симптомам, так и в целом по всем симптомам диспепсии.

Всем больным, помимо общеклинического обследования, проводили эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС) по общепринятой методике с использованием современных моделей эндоскопов Olympus gif-10, gif-20. Поскольку в настоящее время отсутствует шкала оценки данных ЭГДС, специфичная для гастродуоденальных повреждений, индуцированных приемом НПВП, была проведена стандартная оценка состояния слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта. К эрозиям относили поверхностные плоские дефекты слизистой оболочки различной величины и формы, покрытые фибринозным налетом или без него, с невысокими краями. К язвам желудка и двенадцатиперстной кишки относили более глубокие дефекты слизистой оболочки различных размеров. Характер язвенных дефектов слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки оценивали по следующим параметрам: локализация, размер, форма, характер дна, четкость краев, высота и ровность воспалительного вала, состояние окружающей слизистой и степень ее воспаления, вид конвергирующих складок. Если визуально изменения не обнаруживались, состояние слизистой расценивалась как норма.

Исследование сочеталось с прицельной биопсией из слизистой оболочки антрального отдела и средней трети тела желудка. При выявлении язвенного дефекта слизистой оболочки желудка проводили дифференциальную диагностику для исключения первично-язвенной формы рака желудка.

Динамику эндоскопических проявлений изучали при контрольных ЭГДС через 2 и 4 недели от начала лечения. При этом оценивали уменьшение диаметра эрозии, язвенного кратера по сравнению с их первоначальным диаметром, констатировали факт эпителизации эрозий и язв.

Для определения Helicobacter pylori (Нр) в слизистой оболочке желудка и степени обсемененности использовали гистологический, иммунологический и биохимический (быстрый уреазный тест) методы исследования.

Антитела к антигенам Нр определяли с использованием диагностической тест-системы «ХеликоБест-антитела» (ЗАО «Вектор-Бест», г. Новосибирск). Основным свойством тест-системы является способность выявлять в сыворотке или плазме крови человека специфические иммуноглобулины класса М, А и G к антигенам Hр за счет их одновременного взаимодействия с рекомбинатными антигенами, иммобилизованными на поверхности лунок разборного планшета (стрипов) и входящими в его состав конъюгата. Тест-система рекомендована для эпидемиологического скрининга крови, диагностики заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки как составная часть комплексного обследования пациентов с данной патологией.

Гистологически наличие Нр определяли в биоптатах слизистой оболочки желудка согласно рекомендациям Л.И. Аруина и В.А. Исакова [12]. При этом выделялись три степени обсемененности СОЖ: слабая - до 20, средняя - от 20 до 50 и высокая - более 50 микробных тел в поле зрения.

Кислотопродуцирующую функцию желудка исследовали методом интрагастральной рН-метрии. Метод основан на измерении концентрации водородных ионов с помощью специальных электродов по величине электродвижущей силы в растворах. Исследование проводилось с помощью автономного ацидогастрометра «Гастроскан-24» (Исток-Система, Россия), который осуществляет запись рН автоматически в течение 24 ч.

Курс противоязвенной терапии проводился омепразолом в дозе 40 мг/ сут сроком до 4-х недель. Эффективность терапии оценивали по данным ЭГДС через 2-4 недели после начала лечения. Терапию считали эффективной при эпителизации эрозий и рубцевании язвы, также учитывали динамику жалоб пациентов. Клиническим эффектом считали уменьшение или исчезновение болей, симптомов желудочной диспепсии.

Эрадикация Нр проводилась по схеме «первой линии». Маастрихтским консенсусом-II установлен 80% нижний порог для признания эрадикационной терапии успешной. Для подтверждения эрадикации Нр наряду с гистологическим методом использовался быстрый уреазный тест с наборами URE-Hp-тест Pliva-Lachema (Брно, Чехия). Положительным результат считался при появлении красного или розового окрашивания тест-среды вокруг биоптата СО через 20 минут. При отрицательном результате повторная оценка проводилась через 1, 3 и 24 часа. При отсутствии окрашивания через 24 часа тест считался отрицательным. Контроль эрадикации проводился через 4 и более недель после окончания курса лечения.

При статистической обработке полученных данных нами использовались: для оценки количественных показателей - метод Стьюдента, качественных - значения ч2. Различия между изучаемыми результатами считались достоверными при р<0,05. Для статистической обработки использовалась программа IBM РС «Primer of Biostatistics» version 3.03 by Stanton A. Glantz.

Результаты и обсуждение

В 1-й группе находились больные остеоартрозом (56,0%), ревматоидным артритом (16,7%), анкилозирующим спондилитом (8,3%), псориатическим и реактивным артритом, системной склеродермией (по 5,4%), системной красной волчанкой (2,8%); во 2-й группе - больные остеоартрозом (82,7%), ревматоидным артритом (13,0%), системной склеродермией (4,3%). В обеих исследуемых группах преобладали женщины, больные остеоартрозом, среднего и пожилого возраста, принимавшие диклофенак (в 1-й группе - 56,0%, во 2-й группе - 65,0%). В 1-й группе преобладал возраст 51-60 лет (44,0%), во второй группе - 61-70 лет (39,0%).

У больных, принимавших НПВП, в среднем выявлено 2 фактора риска развития побочных реакций желудочно-кишечного тракта (наличие сопутствующих заболеваний, анамнестические указания на поражения желудочно-кишечного тракта, одновременный прием НПВП с антиагрегантами, глюкокортикостероидами).

Часть больных получала комбинированное лечение из сочетания препаратов. Так, примерно 25,0% больных обеих групп принимали НПВП в сочетании с глюкокортикостероидами (преимущественно низкие дозы, не превышающие 10 мг в эквиваленте преднизолона). В 1-й группе цитотоксические препараты принимали 39,0% больных (средний возраст 40,2 лет), во 2-й - 17,0% (средний возраст 20,0 лет). При этом преимущественно лечение проводилось метотрексатом в дозе от 5 до 15 мг в неделю. 25,0% больных 1-й группы (средний возраст 45,4 лет) и 13,0% больных 2-й группы (58,3 лет) получали комбинированное лечение, состоящее из НПВП, глюкокортикостероидов (ГКС) и цитотоксических препаратов.

Язвенный анамнез (язвы, выявляемые ранее по данным ЭГДС) имели 17,0% больных 1-й и 35,0% - 2-й группы. Желудочно-кишечные кровотечения в анамнезе были у 3,4% обследованных пациентов. Установлено, что среди исследуемых больных курящих было 5,5% и 4,3% соответственно. Длительность лечения НПВП продолжалось в среднем 9,8 лет (1-й группы - 9,3 и 2-й - 11 лет). Наличие сопутствующей патологии отмечено у 89,8% пациентов. 17,6% больных 1-й группы не имели сопутствующих заболеваний. Более чем одна сопутствующая нозологическая форма выявлена у 50,0% больных 1-й группы и 60,0% - 2-й группы, в подавляющем большинстве случаев - заболевания сердечно-сосудистой системы (35,3% и 48% соответственно). Среди заболеваний пищеварительного тракта наряду с хроническим гастритом определялась патология желчевыводящих путей и поджелудочной железы. Заболевания мочевыводящих путей встречались у 29,4% больных 1-й группы и 36,0% - 2-й группы. Сахарным диабетом страдали 5,9% и 8,0% пациентов соответственно.

У всех больных, принимавших НПВП, выявлены реакции со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в эпигастрии (75,0%), изжога (39,0%), чувство тяжести и распирания в эпигастрии (36,0%), отрыжка (34,0%), нарушение стула (32,0%), метеоризм (31,0%), тошнота (17,0%). У пациентов обеих групп на 1-м месте по частоте занимает абдоминальный болевой синдром. У всех больных боль локализовалась в подложечной области, возникала натощак, по характеру в основном была тупой и ноющей, у части больных - жгучей. У пациентов коренной национальности интенсивность болевого синдрома была существенно ниже, чем у некоренной. Также отмечалось ощущение тяжести и переполнения в эпигастральной области после приема пищи (28,0% и 48,0% соответственно). У больных 1-й группы из диспепсических симптомов преобладали отрыжка и нарушение стула (31,0%). У больных 2-й группы - изжога (61,0%), отрыжка (39,0%) и метеоризм (35,0%). У больных 1-й группы нарушение стула в 64,0% протекало в виде неустойчивого, а 2-й группы - в 63,0% в виде запоров.

Более 30,0% больных 1-й группы и 50,0% - 2-й группы самостоятельно корригировали диету и более 28,0% больных обеих групп эпизодически принимали антациды для купирования симптомов. Треть обследуемых не связывала появление симптомов с приемом НПВП.

По результатам ЭГДС у 57 (97,0%) пациентов, принимавших неселективные НПВП, выявлены различные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки.

Выявленные изменения были неспецифичны и варьировали от гиперемии (эритемы) до эрозий и язв, подслизистых кровоизлияний. Эрозивно-язвенные изменения отсутствовали у 47,0% больных 1-й группы и 13,0% - 2-й группы. В 1-й группе в 6,0% случаев отсутствовали изменения слизистой оболочки гастродуоденальной зоны.

Эрозивно-язвенные повреждения слизистой оболочки желудка и ДПК выявлены у 47,0% больных 1-й группы и у 87,0% - 2-й группы (p<0,05). Характер и локализация изменений, выявленных при ЭГДС, были сходными в обеих группах. Эрозии гастродуоденальной области выявлены чаще, чем язвы. В 100% эрозии локализовались в антральном отделе желудка, часто изъязвления имели множественный характер. Язвы желудка и двенадцатиперстной кишки выявлены в соотношении 2:1. Язвы желудка чаще имели антральную локализацию. У 6,0% больных 1-й группы и 13,0% - 2-й группы выявлены сочетанные поражения слизистой оболочки желудка и ДПК. Размеры язвенного дефекта в желудке превосходили размеры язв дуоденальной локализации. Около 20,0% больных обеих групп имели размер язв более 10 мм. У больных, одновременно принимавших НПВП с глюкокортикостероидами, размер язвенного дефекта был больше, чем у больных, получавших только НПВП. Комбинация ГКС, метотрексата и НПВП у больных обеих групп привела к развитию гастродуоденальных язв в 100,0%. При сопутствующем приеме ГКС у всех больных 1-й группы эндоскопически выявлен гастрит, а у больных 2-й группы - множественные эрозии антрального отдела желудка. При сочетании НПВП с метотрексатом у больных 1-й группы в 80,0% случаев, 2-й группы в 100,0% определялся антральный гастрит.

У 3,0% больных 1-й группы и 13,0% - 2-й группы гастродуоденальные эрозивно-язвенные повреждения осложнились кровотечением. 75,0% от всех пациентов составили женщины в возрасте 51-70 лет. Все больные не имели язвенного анамнеза, принимали НПВП в течение 1 - 5 лет по поводу остеоартроза (75,0%), дорсопатии и вертеброгенных болей (25,0%). Инфицированность Нр выявлена у 75,0% больных с осложненным течением. Источником кровотечения в 100,0% случаев явились множественные сливающиеся эрозии желудка, не имевшие тенденцию к определенной локализации. Согласно классификации интенсивности язвенного кровотечения (J. Forrest, 1985-1995), эндоскопическая картина соответствовала Forrest IIc. Типичная местная симптоматика кровотечения из верхних отделов пищеварительного тракта (рвота «кофейной гущей», мелена) имела место только у одного пациента. По шкале оценки тяжести кровопотери [13] все случаи соответствовали I - II степени. Во всех случаях был достигнут стабильный гемостаз консервативным методом.

Морфологическое исследование слизистой оболочки антрального отдела желудка было оценено у 26 больных. НПВП вызывают своеобразные изменения слизистой оболочки, соответствующие гистологической картине «химического» гастрита: фовеолярная гиперплазия, отек и пролиферация гладкомышечных клеток в собственной пластинке на фоне умеренного воспаления. В большинстве случаев патология маскируется проявлениями гастрита, ассоциированного с Нр.

При микроскопическом исследовании биоптатов слизистой оболочки желудка у всех больных наблюдались воспалительные изменения. Активность гастрита определяли по степени инфильтрации собственной пластинки нейтрофилами, выраженность хронического воспаления - по степени инфильтрации мононуклеарными лейкоцитами. Слабая степень активности гастрита была выявлена у 84,6 и 77,0%, высокая - у 15,4 и 7,7% больных 1-й и 2-й групп соответственно. У 84,6% больных 1-й группы и 100,0% больных 2-й группы выявлена слабая степень инфильтрации мононуклеарными лейкоцитами. Наблюдающаяся у больных лимфоцитарная и нейтрофильная инфильтрация связана с наличием Нр. При морфологическом исследовании биоптатов слизистой оболочки у больных 1-й группы чаще, чем у больных 2-й обнаружена атрофическая форма хронического гастрита (61,5% против 53,8%). Слабая степень атрофии была выявлена у 50,0 и 71,4%, умеренная - у 37,5 и 28,6% больных 1-й и 2-й групп соответственно. Выраженная атрофия выявлена у 12,5% больных 1-й группы. Кишечная метаплазия и дисплазия эпителия желез встречались чаще у больных коренной национальности (46,2% и 31,0% соответственно), чем у некоренной (по 15,4%).

При изучении биоптатов СОЖ установлено, что распространенность Нр-инфекции в слизистой оболочке антрального отдела желудка составила 71,6%. Уровень инфицированности Нр у больных коренной национальности 77,0%, у некоренной - 66,2%. Низкая степень обсемененности Нр слизистой оболочки антрального отдела желудка была выявлена у 30,0 и 50,0%, умеренная - у 10,0 и 16,7% и высокая - у 60,0 и 33,3% больных 1-й и 2-й групп соответственно.

Методом иммуноферментного анализа положительный результат выявлен у 77,8 и 65,6% больных 1-й и 2-й групп соответственно, при этом сильноположительный результат чаще обнаруживался у больных коренной национальности.

Уровень интрагастральной кислотности был изучен у 20 больных - по 10 больных от каждой группы. Суточный мониторинг рН проводился для определения уровня и суточного биоритма внутрижелудочного кислотообразования. Среднесуточный уровень рН у больных 1-й группы составил 3,1±2,0, у больных 2-й группы - 1,2±1,0. Получены следующие данные по периодам суток соответственно: дневной - 4,0±2,5 и 1,9±1,1; ночной - 2,0±1,2 и 1,9±0,5; с 20.00 до 00.00 - 2,5±2,0 и 1,6±1,0; с 00.00 до 04.00 - 1,3±0,9 и 0,9±0,3; с 04.00 до 08.00 - 1,6±1,2 и 1,0±0,5. У больных 2-й группы интрагастральная кислотность была значительно выше, чем у больных 1-й группы. Максимальное повышение кислотности у больных 1-й группы отмечалось в ночное время 00.00-04.00, у больных 2-й группы - 20.00-04.00.

Курс противоязвенной терапии омепразолом в дозе 40 мг/сут сроком до 4-х недель получили 55,9% больных обеих групп. Эффективность терапии оценивали по данным ЭГДС, которая проводилась через 2-4 недели после начала лечения, и клиническим признакам. Эндоскопически терапия считалась эффективной при рубцевании язвы или эпителизации эрозий, клинически - по субъективным ощущениям больного в виде значительного уменьшения или исчезновения основных жалоб. В нашем исследовании эффективность противоязвенной терапии в обеих группах была практически одинаковой. Через 2 недели наблюдалось полное заживление дуоденальных язв в обеих группах. При эндоскопическом контроле через 4 недели выявлено рубцевание язв и эпителизация эрозий у 92,0% и 95,7% больных 1-й и 2-й групп соответственно. Заживление язв произошло без формирования грубых рубцов и деформаций, что характерно для острых язв. Отрицательное влияние на скорость рубцевания оказали локализация язвы в желудке, большие размеры язвы, курение, сопутствующий прием глюкокортикостероидов и цитотоксических препаратов, наличие выраженной сопутствующей патологии. Замедление процессов заживления язв свидетельствует о выраженных нарушениях трофики и угнетении процессов клеточной пролиферации и физиологической регенерации слизистой оболочки желудка. Клинически противоязвенная терапия оказалась эффективной - привела к купированию болевого синдрома к 7 дню лечения у больных 1-й группы и к 5 дню у больных 2-й группы. Диспепсические расстройства: ощущение тяжести, дискомфорта в подложечной области, тошнота - были купированы у больных 1-й группы к 8 дню терапии, 2-й группы - к 6 дню. При проведении лечения нежелательные реакции, требующие его прекращения, не возникали.

Антихеликобактерную терапию по схеме «первой линии» получили 44,1% больных. Эрадикация Нр по данным гистологического исследования достигнута у 85,7% больных 1-й группы и 87,5% - 2-й группы. Динамика морфологических изменений после завершения антихеликобактерной терапии характеризовалась у всех больных снижением активности и выраженности воспалительных изменений слизистой оболочки желудка. Частота нежелательных реакций в группах существенно не различалась: 35,7% против 31,2%. Возникновение нежелательной реакции потребовало прекращения антибактериальной терапии у 1-й больной 2-й группы на 3-й день лечения.

Выводы

эндоскопический желудок север

У пациентов, получающих НПВП, проживающих в Республике Саха (Якутия) выявлен ряд особенностей:

1. В клинических проявлениях у больных коренной национальности преобладают диспепсические расстройства, а интенсивность болевого синдрома существенно ниже.

2. Эрозивно-язвенные повреждения СОЖ у больных обеих групп локализуются в антральном отделе, имеют множественный характер.

3. При одновременном приеме НПВП с ГКС и цитотоксическими препаратами частота развития эрозивно-язвенных поражений верхних отделов желудочно-кишечного тракта выше у больных некоренной национальности.

4. Высокая плотность контаминации СОЖ пилорическим хеликобактером выявлена у пациентов коренной национальности.

5. Хронический антральный гастрит с атрофией, метаплазией и дисплазией эпителия желез слизистой оболочки желудка чаще наблюдается у больных коренной национальности.

6. Суточная интрагастральная кислотность у больных коренной национальности за исключением интервала 00.00 - 04.00 существенно ниже, чем у больных некоренной национальности.

Литература

1.Муравьев Ю.В., Дыдыкина И.С., Новоселова Т.М. Нежелательные лекарственные реакции у стационарных больных с ревматическими заболеваниями // Клин. фармакол. и тер. - 2004. - №13 (2). - С. 68-70.

2.Ройтберг Г.Е., Полунина Т.Е. Лекарственные поражения гастродуоденальной зоны // Экспер. и клин. гастроэнтерол. - 2002. - №3. - С. 9-15.

3.Шептулин А.А. Ненаркотические анальгетики и нестероидные противовоспалительные средства и эрозивные поражения слизистой оболочки желудка // Клин. мед. - 1999. - №2. - С. 12-16.

4.Профилактика и лечение поражений слизистой оболочки желудка, обусловленных приемом нестероидных противовоспалительных средств (НПВС-гастропатии): Клинические рекомендации // Клин. фармакол. и тер. - 2000. - № 9 (1). - С. 42-44.

5.Маев И.В., Самсонов А.А. Современные стандарты лечения кислотозависимых заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori (Матер. Консенсуса «Маастрихт-3») // Consilium medicum. - 2006. Прил. «Гастроэнтерология». - №1. - С. 3-8.

6.Насонов Е.Л., Каратеев А.Е. Поражения желудка, связанные с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов. Часть 1 // Клин. мед. - 2000. - №3. - С. 4-10.

7.Лапина Т.Л. Гастропатии, индуцированные НПВП: клиническое значение, лечение, профилактика // Consilium medicum. - 2001. - № 9. - С. 438-442.

8.Циммерман Я.С. Клиническая гастроэнтерология. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 416 с.

9.Дроздов В.Н. Гастропатии, вызванные НПВП: патогенез, профилактика и лечение // Consilium medicum. - 2005. -№ 1 (Прил.). - С. 3-6.

10.Ивашкин В.Т., Шептулин А.А. Влияние анальгетиков на слизистую оболочку желудка и состояние печени // Клин. фармакол. и тер. - 2003. - № 12 (1). - С. 57-61.

11.Евсеев М.А. Нестероидные противовоспалительные препараты и пищеварительный тракт. - М.: ООО «Компания Боргес», 2008. - 194 с.

12.Аруин Л.И., Капуллер Л.Л., Исаков В.А. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника. - М.: Триа-да.- Х, 1998. - 496 с.

13.Гостищев В.К., Евсеев М.А. Острые гастродуоденальные язвенные кровотечения: от стратегических концепций к лечебной тактике. - М., 2005. - 385 с.

Размещено на Allbest.ru