Эффективность использования коллоидного субцитрата висмута в схемах эрадикационной терапии Helicobacter pylori при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки

Размещено на http://www.allbest.ru/

Кафедра пропедевтики внутренних болезней с курсом гастроэнтерологии Московского государственного медико-стоматологического университета

Эффективность использования коллоидного субцитрата висмута в схемах эрадикационной терапии Helicobacter pylori при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки

А.А. Самсонов

И.В. Маев

Н.И. Овчинникова

Ю.С. Шах

Е.И. Подгорбунских

Язвенная болезнь (ЯБ) относится к наиболее часто встречающимся заболеваниям желудочно-кишечного тракта, а выбор адекватных схем ее лечения -- к числу наиболее актуальных проблем. В настоящее время большое значение в патогенезе язвенной болезни, особенно дуоденальной язвы, придается инфекционному агенту -- Helicobacter pylori (H. pylori). Эпидемиологические данные, полученные в различных странах мира, свидетельствуют, что 100% язв двенадцатиперстной кишки (ДПК) и более 80% язв желудка связаны с персистированием Н. pylori [5]. Антигеликобактерная терапия является стандартом для лечения ЯБ, ассоциированной с Н. pylori, что отражено в международных и российских рекомендациях по лечению гастроэнтерологических больных [4, 5]. Согласно этим рекомендациям, наиболее эффективным режимом лечения считается тройная терапия, состоящая из базисного препарата (препарат висмута или ингибитор протонной помпы) и двух антибактериальных средств. Выбор антибиотиков имеет ключевое значение, так как именно они определяют эффективность, переносимость и стоимость лечения.

В многочисленных исследованиях показано, что эрадикация Н. pylori способствует регрессии воспалительно-дистрофических изменений слизистой оболочки (СО) желудка и ДПК, восстановлению ее защитных свойств [3, 6, 9]. Одновременно особую важность приобретает фармакологический контроль за эффективностью и безопасностью комбинированной антигеликобактерной терапии как средства предупреждения осложнений лечения, возникающих, по данным ряда авторов, в 10--46% случаев при использовании различных схем эрадикации [8, 9, 11]. Предупреждение побочных действий представляет значительную научно-клиническую проблему.

Эффективность современной эрадикационной терапии ЯБ зависит и от чувствительности штаммов Н. pylori к ее компонентам. В настоящее время в России наблюдается резкое увеличение штаммов Н. pylori, устойчивых к нитроимидазолам [5]. Поэтому, весьма актуален на сегодня поиск более действенных режимов эрадикации Н. pylori. К препаратам, активное использование которых в течение многих лет не только подтверждает их высокую эффективность и безопасность, но и делает перспективным изучение их новых, раннее не изученных, свойств в комплексных эрадикационных схемах, относится коллоидный субцитрат висмута. Основой его использования в схемах антигеликобактерной терапии стала бактерицидная активность в отношении Н. pylori in vitro [6]. В связи с этим целью нашего исследования явилась разработка новых схем эрадикационной терапии ЯБ двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Н. pylori, с использованием коллоидного субцитрата висмута и комбинации амоксициллина с фуразо-лидоном или тетрациклином.

Материал и методы исследования

Исследование эффективности схем противоязвенной терапии проводилось как рандомизированное, открытое, без плацебоконтроля. Отбор больных осуществлялся на основе комплексного обследования, включавшего общепринятые методы субъективного, объективного, лабораторного исследований. Всем пациентам проводились эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) с биопсией из тела и антрального отдела желудка, суточная рН-метрия, 13С-уреазный дыхательный тест (UBT) на инфицирование Н. pylori. исследование включались больные с активной дуоденальной язвой размером 5 мм и более, инфицированные Н. pylori по результатам UBT и гистологического исследования, при котором помимо морфологических признаков Н. pylori изучались состояние СО желудка и ДПК, характер язвенного дефекта, заживление язвы; гистологическую картину биоптатов оценивали по общепринятым критериям [3--5].

Все больные (40 человек, в том числе 15 женщин и 25 мужчин) имели неосложненную ЯБДПК, ассоциированную с Н. pylori в стадии обострения. При поступлении они были рандомизированы на две группы, сопоставимые по длительности заболевания, возрасту, полу, приему алкоголя и нестероидных противовоспалительных препаратов. Первая группа (20 больных) получала терапию по следующей схеме: коллоидный субцитрат висмута 120 мг 4 раза в сутки (14 дней), флемоксин солютаб 500 мг 3 раза в сутки (7 дней) и фуразолидон 0,05 г 4 раза в сутки (7 дней); больным второй группы (20) назначали коллоидный субцитрат висмута 120 мг 4 раза в сутки (14 дней), флемоксин солютаб 500 мг 3 раза в сутки (7 дней), тетрациклин 0,5 г 3 раза в сутки (7 дней). Контролем служили 30 здоровых добровольцев.

В течение 1 мес. до исследования больные не получали препараты, к которым мог быть чувствителен Н. pylori. У всех пациентов в анамнезе не отмечено аллергических реакций, оперативных вмешательств на пищеводе, желудке и ДПК, онкологических заболеваний. Средний возраст больных составлял 46,9±1,4 года. ЯБДПК диагностирована преимущественно у мужчин среднего возраста (51%). первые выявленная язва обнаружена у 50% пациентов, у 30% наблюдалось часто рецидивирующее течение (одно и более обострений в год), у 20% -- редко рецидивирующее (1 раз в 2 года и реже). Средняя длительность заболевания составила 3,6 года. Сопутствующие заболевания имелись у 10 больных: ИБС с недостаточностью кровообращения 0--1-й стадии -- у 1, хронический бронхит -- у 4, гипертоническая болезнь 1--2-й стадии без осложнений -- у 2, хронический панкреатит и хронический бескаменный холецистит вне обострения -- у 3.

Оценка эффективности эрадикационной терапии проводилась через 4 нед после завершения курса лечения. В этих целях использовались:

субъективная оценка ощущения пациентом диспепсии и выраженности болевого и диспептического синдромов в баллах (0 баллов -- отсутствие симптомов; 1 балл -- легкий диспептический и болевой синдромы; 2 балла -- умеренно выраженные диспептический и болевой синдромы; 3 балла -- выраженные, тяжело переносимые диспептический и болевой синдромы на фоне лечения);

оценка репарации и стихания явлений воспаления в СО с помощью эндоскопического и гистологического исследований; признаком заживления язвы являлась полная эпителизация области язвы по данным эндоскопии;

оценка эрадикации Н. pylori. Эрадикация рассматривалась как успешная, если и 13С-уреазный дыхательный тест, и результаты гистологического исследования биоптатов из антрального отдела и тела желудка были отрицательными. 13С-уреазный дыхательный тест проводился в лаборатории клинического центра Института биомедицинской химии РАМН на хромато-масс-спектрометре BreathMATplus («Finnegan») с использованием обогащенной 13С мочевины («Isotec»). Результат выражался как приращение ¹³С₂ -- д¹³С₂ -- его экскреции и считался положительным при значениях выше 5‰. По величине (д13С судили об инфицированности по стандартной оценочной шкале UBT-теста;

биопсия для проведения гистологического исследования выполнялась во время эндоскопии до назначения терапии и после курса лечения в 2 точках тела желудка по большой и малой кривизне и в одной -- из антрального отдела (в пределах 5 см от привратника по большой кривизне). Оценка биопсийных образцов осуществлялась в соответствии с Международной классификацией (1996 г). Гистологически Н. pylori определялись в виде мелких прямых и слегка извитых палочек, находящихся в просвете желудка в непосредственной близости от собственной пластинки слизистой оболочки желудка (СОЖ) и на поверхности эпителиальных клеток;

анализ суточного профиля рН пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки на фоне антигеликобактерной терапии. В начале и в конце лечения пациентам выполняли суточное мониторирование рН в области нижней трети пищевода, тела, антрального отдела и двенадцатиперстной кишки на аппарате «Гастроскан-24» («Исток-Система», Россия). Оценивали следующие параметры:

минимальное значение рН тела желудка (гиперацидность констатировали при среднем рН<1,5);

% времени от общего с рН пищевода <4;

общее количество (абсолютные единицы) гастроэзофагеальных рефлюксов (ГЭР) с рН<4;

число случаев ГЭР >5 мин;

для оценки ощелачивающей функции привратника определяли среднее значение рН в антральном отделе желудка: рН>6,0 -- компенсация ощелачивания, рН 4,0--5,9 -- снижение ощелачивающей функции; рН 2,1--3,9 -- субкомпенсация ощелачивания, рН<2,0 -- декомпенсация;

в двенадцатиперстной кишке оценивали время с рН<3% от общего.

Результаты исследования и их обсуждение

Анализ исходных данных обследования выявил, что ведущим клиническим синдромом в обеих группах был болевой, который регистрировался в 90 и 100% соответственно, причем выраженный и умеренный болевой синдромы были представлены в равной степени.

Второе место по распространенности занимал диспептический синдром. При этом преобладал комплекс симптомов желудочной диспепсии, ведущей была жалоба на тошноту (соответственно 80 и 90%), симптомы кишечной диспепсии отмечались реже.

У всех обследованных при ЭГДС помимо язвенного дефекта слизистой оболочки ДПК был выявлен хронический активный гастродуоденит, ассоциированный с Н. pylori (см. рисунок).

Изменение СО по степени тяжести хронического гастродуоденита в динамике

При проведении суточной рН-метрии у всех пациентов в теле желудка до начала лечения обнаружено непрерывное кислотообразование (табл. 1), гиперацидность выявлена у 95,8 и 93,2% больных первой и второй групп соответственно. Нормального уровня ощелачивания в антральном отделе не зарегистрировано ни в одном случае. Субкомпенсация ощелачивания в антральном отделе отмечалась в первой группе у 13% и во второй группе у 11,1% пациентов с ЯБДПК. Декомпенсация ощелачивания выявлена соответственно у 87 и 88,9% (табл. 2).

Таблица 1. Данные суточного рН-мониторирования (пищевод и фундальный отдел желудка) у обследованных больных

Примечание: Здесь и в табл. 2:

* достоверность различия показателей до лечения по сравнению с контролем (р<0,05);

** достоверность различия показателей после лечения по сравнению с контролем (р<0,05).

Таблица 2. Данные суточного рН-мониторирования (антральный отдел желудка и двенадцатиперстная кишка) у обследованных больных

По данным гистологического исследования у 25 больных (62,5%) имелось значительное обсеменение H. pylori (+++) в антральном отделе. У 4 пациентов помимо антрального отдела инфекция обнаружена в теле желудка.

Полный курс запланированной терапии прошли все 20 человек первой группы и 18 -- второй. Два пациента второй группы не прошли полного курса лечения по причине аллергической реакции (крапивница) и выраженной тошноты и диарейного синдрома (по одному случаю). В первой группе побочных эффектов, которые повлекли бы за собой необходимость отмены терапии, не было. Обострений сопутствующих заболеваний в обеих группах не зарегистрировано.

На фоне лечения у 17 из 20 больных первой группы клинические проявления заболевания купированы в течение 3 дней (85%), у остальных -- 4 дней (15%); во второй группе -- у 12 пациентов к 4-му дню (67%) и у 6 (23%) -- к 5-му.

К контрольному сроку (43-й день) язвы зарубцевались у 100% больных, прошедших курс лечения. Причем у 5 пациентов первой группы и у 4 второй уже к 10-му дню после начала терапии на месте язв были обнаружены нежные розовые рубцы. Средний срок рубцевания язв в группах составлял соответственно 14--18 дней (+4 дня) и 14--20 дней (+4 дня).

При анализе динамики клинических проявлений на фоне использования первой и второй схем лечения выявлено, что у больных второй группы болевой и диспептический синдромы купировались одновременно. Эрадикация H. pylori была достигнута в первой группе у 17 из 20 пациентов -- ITT 85%, per protocol 85%, во второй группе у 15 из 18 -- ITT 75%, per protocol 83%.

Методом суточного мониторирования рН после рубцевания язвенного дефекта достоверной динамики в желудочном кислотообразовании не обнаружено (см. табл. 1 и 2). В ходе суточного мониторирования рН пищевода у всех обследованных до лечения и после его завершения тенденции к появлению патологических гастроэзофагеальных рефлюксов не наблюдалось.

При изучении динамики активного гастродуоденита у больных обеих групп выявлен параллелизм изменений эндоскопической и гистологической картины (см. рисунок). Причем на 14-й день число пациентов с преобладанием умеренно выраженного процесса было на 10% больше в первой группе, чем во второй. Процент выраженного гастродуоденита в обеих группах сократился до нуля, а умеренный гастродуоденит был зарегистрирован в 40 и 60% (соответственно для первой и второй групп). Эти результаты согласуются с данными других авторов [2, 6, 8].

Полноценное рубцевание язвенного дефекта сопровождалось достоверным обратным развитием хронического гастродуоденита и высоким процентом эрадикации Н. pylori в обеих группах. Однако обращает внимание сохранение гиперацидности в базальную фазу, что можно объяснить увеличением массы париетальных клеток у больных ЯБ, резким повышением чувствительности их рецепторов к гастрину, не исчезающими после проведения эрадикации [3].

Таким образом, нами подтверждена высокая эффективность коллоидного субцитрата висмута в схемах с использованием фуразолидона или тетрациклина в отношении язв двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с Н. pylori, не уступающая таковой в схемах с применением ингибиторов протонной помпы (омепразол) [7]. Полученный результат эрадикации (85%) в схеме «коллоидный субцитрат висмута + амоксициллин + фуразолидон» следует считать хорошим. По сведениям литературы [6, 8, 11], резистентность Н. pylori к фуразолидону практически не возникает, а штаммов, устойчивых к амоксициллину, в мире найдено крайне мало. Стоимость такой схемы лечения вполне доступна, поскольку ее компоненты не относятся к группе дорогих препаратов. Схема с тетрациклином продемонстрировала также высокую эффективность (83% эрадикации). Вместе с тем суммарное количество побочных эффектов этой схемы было значительно выше -- 60% против 32% в первой схеме, что может ограничить ее применение. В то же время выраженность побочных эффектов была крайне незначительной и существенно не влияла на качество жизни и комплаентность пациентов. Отмена лечения только у одного больного из-за аллергической реакции на амоксициллин лишний раз подтвердила безопасность обеих схем и их хорошую переносимость. Все наблюдавшиеся побочные эффекты полностью купировались после завершения терапии.

Исходя из приведенных данных можно ожидать, что предложенные схемы лечения найдут широкое применение в лечении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Н. pylori. С учетом экономических требований рекомендуемые схемы значительно более доступны больным, особенно по сравнению с ингибиторами протонной помпы.

Оптимизация мер по устранению инфекции Н. pylori -- актуальная задача научных и клинических исследований, в которых еще рано ставить точку. В каждой стране, исходя из особенностей популяции больных, штаммового разнообразия микроорганизма необходима дальнейшая стандартизация антигеликобактерного лечения.

Выводы

Схемы тройной терапии язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Н. pylori, с использованием коллоидного субцитрата висмута, амоксициллина, фуразолидона или тетрациклина в различных комбинациях являются высокоэффективными, экономичными и не имеют выраженных побочных эффектов.

Степень эрадикации Н. pylori выше в схеме с использованием фуразолидона (85%) по сравнению со схемой, включающей тетрациклин (83%).

Побочные эффекты антигеликобактерной терапии по схеме на основе коллоидного субцитрата висмута, амоксициллина и тетрациклина встречаются значительно чаще (60%), чем при лечении с использованием коллоидного субцитрата висмута, амоксициллина и фуразолидона (32%).

Список литературы

коллоидный субцитрат висмут язвенный

1. Абдулхаков Р.А., Гриневич В.Б., Иванников И.О. и др. Схема тройной терапии на основе препарата де-нол // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. -- 2000. -- № 2. -- С. 26--30.

2. Аруин Л.И., Григорьев П.Я., Исаков В.А., Яковенко Э.П. Хронический гастрит. -- Амстердам, 1993. -- С. 362.

3. Аруин Л.И., Капуллер Л.Л., Исаков В.А. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника. -- М., 1998.

4. Зякун A.M., Цодиков Г.В., Солопанова Е.Н. и др. Использование уреазного дыхательного теста с низким содержанием меченой 13С-мочевины в диагностике инфекции Helicobacter pylori // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. -- 2000. -- Т. 10, № 2. -- С. 24--25.

5. Ивашкин В.Т., Мегро Ф., Лапина Т.Л. Helicobacter pylori: революция в гастроэнтерологии. -- М.: Триада-Х, 1999. -- С. 255.

6. Исаков В.А. Де-нол (коллоидный субцитрат висмута): перспективы применения при заболеваниях, ассоциированных с Н. pylori // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. -- 2000. -- Т. 10, № 2. -- С. 32--35.

7. Исаков В.А. Ингибиторы протонного насоса: их свойства и применение в гастроэнтерологии. -- М: ИКЦ «Академкнига», 2001. -- 304 с.

8. Кудрявцева Л.В., Исаков В.А., Говорун В.М. Методы определения резистентности к Helicobacter pylori // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. -- 2001. -- Т. 11, № 2. -- С. 54--57.

9. Самедов Б.Х., Богданов И.В., Федоров Ю.А., Самедов Э.Б. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, ассоциированная с Helicobacter pylori -- вариант «тройной» терапии с использованием флемоксина солютаба и де- нола // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. -- 2001. -- Т. 11, № 2. -- С. 91.

10. European Helicobacter pylori Study Group, 1996; Helicobacter pylori: Basic Mechanisms to Clinical Cure 1998, ed. By R.H. Hunt et G.N.J. Tytgat.

11. Liu W.Z., Xiao S.D., Shi Y. et al. Furazolidone-contaning short-term triple therapies are effective in the treatment of Helicobacter pylori infection // Aliment. Pharmacol. Ther. - 1999. - Vol. 13. - P. 317-322.

Размещено на Allbest.ru