Лечение инфекции Helicobacter pylori: мейнстрим и новации

Размещено на http://www.allbest.ru/

Лечение инфекции Helicobacter pylori: мейнстрим и новации

Цель обзора

Представить результаты клинических исследований, систематических обзоров и мета-анализов, которые позволяют оптимизировать эрадикационную терапию инфекции Helicobacter pylori (H. pylori).

Основное содержание. Терапией первой линии для эрадикации инфекции H. pylori служит стандартная тройная терапия, включающая ингибитор протонной помпы (ИПП), кларитромицин и амоксициллин. Стандартную тройную терапию следует назначать, применяя различные меры, повышающие ее эффективность. Как альтернативный вариант эрадикационной терапии первой линии может быть назначена классическая четырехкомпонентная терапия на основе висмута трикалия дицитрата или квадротерапия без препаратов висмута, которая включает ИПП, амоксициллин, кларитромицин и метронидазол.

Квадротерапию с висмута трикалия дицитратом применяют также как основную схему терапии второй линии при неэффективности стандартной тройной терапии. Другая схема терапии второй линии включает ИПП, левофлоксацин и амоксициллин. Тройная терапия с левофлоксацином может быть назначена только гастроэнтерологом по строгим показаниям. Терапия третьей линии подбирается индивидуально в зависимости от выбора предшествующих схем лечения.

Выбор эрадикационной терапии H. pylori в Российской Федерации основан на эмпирическом подходе. Показатели устойчивости штаммов H. pylori к кларитромицину в России не превышают 15% в большинстве региональных исследований. Имеются данные об отсутствии высокой устойчивости H. pylori к метронидазолу и о низком уровне двойной устойчивости к кларитромицину и метронидазолу.

Среди методов оптимизации, позволяющих повысить эффективность эрадикационной терапии H. pylori, следует назвать увеличение продолжительности лечения до 14 дней. Выбор более современного ИПП или увеличение дозы ИПП направлены на обеспечение максимального подавления кислотной продукции, что имеет большое значение как основа успешной эрадикации инфекции H.pylori. Дополнительное назначение висмута трикалия дицитрата, пробиотиков или ребамипида повышает эффективность антигеликобактерной терапии. Достоверное снижение частоты развития побочных явлений на фоне эрадикационной терапии H. pylori достигается при сочетанном назначении пробиотиков. Ребамипид в том числе служит для потенцирования репаративных процессов в слизистой оболочке желудка.

Заключение: Методы оптимизации эрадикационной терапии H. pylori могут быть применимы не только для усиления стандартной тройной терапии, но и для других режимов антигеликобактерного лечения, а комбинирование этих методов позволяет добиться наилучшего результата у конкретного пациента.

Для цитирования: Ивашкин В.Т., Маев И.В., Лапина Т.Л., Шептулин А.А., Трухманов А.С., Абдулхаков Р.А., Алексеенко С.А., Дехнич Н.Н., Козлов Р.С., Кляритская И.Л., Курилович С.А., Осипенко М.Ф., Симаненков В.И., Хлынов И.Б. Лечение инфекции Helicobacter pylori: мейнстрим и новации (Обзор литературы и резолюция Экспертного совета Российской гастроэнтерологической ассоциации 19 мая 2017 г.) Рос журн гастроэнт гепатол колопроктол 2017; 27(4):4-21. DOI: 10.22416/1382-4376-2017-27-4-4-21

19 мая 2017 года под председательством президента Российской гастроэнтерологической ассоциации (РГА) академика РАН В.Т. Ивашкина состоялся Экспертный совет РГА, который рассмотрел вопросы оптимизации эрадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori (H. pylori) в рамках подготовки новой редакции «Рекомендаций Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых» [1]. Необходимость обновления Рекомендаций РГА обусловлена появлением за последние пять лет новых отечественных и зарубежных клинических исследований по антигеликобактерной терапии, а также ключевых международных документов, таких как Киотский консенсус [2] и консенсус Маастрихт V Европейской группы по изучению Helicobacter и микробиоты (European Helicobacter and Microbiota Study Group -- EHMSG) [3].

Цель настоящего обзора литературы - представить результаты клинических исследований, систематических обзоров и метаанализов, которые позволяют оптимизировать эрадикационную терапию инфекции H. pylori.

Эпидемиология инфекции H. pylori в Российской Федерации

Данные эпидемиологических исследований в Российской Федерации свидетельствуют о высокой частоте инфекции H. pylori и крайней актуальности внедрения в клиническую практику схем лечения с максимальной эффективностью. По данным из различных регионов Российский Федерации, инфекция H. pylori обнаруживается у 65-92% взрослых (табл. 1).

Таблица 1. Частота обнаружения инфекции H. pylori у взрослых в различных регионах Российской Федерации

Исследования в различных российских популяциях позволяют получить сведения по важным фармакогенетическим факторам, которые определяют эффективность антигеликобактерной терапии.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) - базисные препараты для эрадикационной терапии H. pylori, и с этой точки зрения принципиально важны фенотипические отличия в метаболизме лекарственных средств данного класса. Основным путем метаболизма ИПП служит система цитохрома Р450 в печени с участием двух изоформ - CYP2C19 (преимущественно) и CYP3A4. Скорость метаболизма, а соответственно биодоступность и эффективность ИПП, детерминированы полиморфизмом гена, кодирующего изоформу CYP2С19. В зависимости от наличия мутаций CYP2С19, популяцию можно подразделить на три фенотипические группы: «быстрые» метаболизаторы (гомозиготы, нет мутаций); «промежуточные» метаболизаторы (гетерозиготы, мутация в одном аллеле); «медленные» метаболизаторы (мутация в обоих аллелях). У пациентов с фенотипом «быстрых» метаболизаторов отмечается быстрый метаболизм ИПП, следовательно, антисекреторный эффект этих препаратов имеет у них меньшую выраженность, чем у лиц с фенотипами «промежуточных» и «медленных» метаболизаторов. Разница в антисекреторном эффекте может определить более низкий уровень эрадикации H. pylori у «быстрых» метаболизаторов [10, 11, 12].

По данным отечественных исследований, быстрые метаболизаторы преобладают в российской популяции. В Москве и Московской области большинство пациентов, страдающих эрозивной гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (91,1%) [13] и язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Н. pylori (84,6%) [14], имеют доминантный гомозиготный генотип СYР2С19, и, следовательно, интенсивно метаболизируют ИПП. Проведено изучение полиморфизма гена CYP2C19 в популяции татар, проживающих на территории Республики Татарстан. Показано, что из 130 обследованных 56 (43,1%) человек оказались носителями CYP2C19*1/*1 генотипа (быстрые метаболизаторы); в 62 (47,7%) случаях они были носителями гетерозиготных генотипов CYP2C19*1/*2 или CYP2C19*1/*3 (промежуточные метаболизаторы). В подгруппу медленных метаболизаторов вошли 12 человек (9,2%) с генотипами CYP2C19 *2/*2, CYP2C19*3/*3 и CYP2C19*2/*3. Таким образом, 43,1% татар при лечении кислотозависимых заболеваний могут потребоваться более высокие дозы таких ИПП, как омепразол, пантопразол и лансопразол [15].

В зависимости от полиморфного варианта гена IL-1в изменяется не только интенсивность воспалительного ответа, но и успешность антигеликобактерной терапии [16, 17, 18]. В исследовании популяции Москвы и Московской области было показано, что наличие в позиции 511 Т-аллеля ассоциировано с высокой эффективностью эрадикационной терапии. Процент эрадикации H. pylori в результате стандартной эрадикационной терапии составил при гомозиготном варианте по Т-аллелю 91%, при гетерозиготном варианте - 73,3%, при гомозиготном по С-аллелю - 56,7% [19].

Резистентность Н. pylori к антибиотикам в Российской Федерации

Антибиотикорезистентность считается основной причиной неэффективности эрадикации инфекции H. pylori [20, 21]. Для выбора режимов антигеликобактерной терапии в консенсусе Маастрихт V Европейской группы по изучению Helicobacter и микробиоты на основании локальных эпидемиологических данных определения чувствительности штаммов H. pylori in vitro к антимикробным препаратам эмпирически установлено пороговое значение резистентности к кларитромицину 15% [3]. Клиническое значение имеет резистентность H. pylori к кларитромицину, метронидазолу и левофлоксацину. Можно прогнозировать индивидуальный результат любого режима терапии при известной его эффективности при наличии чувствительного или резистентного штамма, а также известных уровней антибиотикорезистентности в конкретной популяции. Важно отметить, что антибиотикорезистентность характеризует определенную популяцию в определенном географическом регионе [3].

Межрегиональная ассоциация по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии разработала «Клинические рекомендации по выделению, идентификации и определению чувствительности Helicobacter pylori к антимикробным препаратам» для Российской Федерации [22].

Проведенные микробиологические исследования в некоторых регионах России демонстрируют незначительные межрегиональные и динамические различия чувствительности Н. pylori к антибиотикам. В республике Татарстан частота устойчивых к кларитромицину штаммов, выделенных у пациентов с гастритами, в 2008 г. и 2013 г. составила 3,8 и 4,7% соответственно, к метронидазолу - 42,6 и 63%, амоксициллину - 2,8 и 2,9%, тетрациклину - 4,3 и 5,9%, ципрофлоксацину - 2,4 и 12%. Среди изолятов H. pylori, выделенных от больных язвенной болезнью, устойчивыми к кларитромицину в 2008 г. и 2013 г. были 5,3 и 8,4% соответственно, к метронидазолу - 30,3 и 24,6%, амоксициллину - 10,4 и 12,2%, ципрофлоксацину 10,1 и 12% [23].

В Смоленске в 2009-2010 гг. частота резистентных штаммов H. pylori к макролидам составила 7,6%, метронидазолу - 3,8%, левофлоксацину - 8,3%. Не было выявлено устойчивых штаммов Н. pylori к амоксициллину и тетрациклину. Частота изолятов, демонстрирующих двойную резистентность к кларитромицину и метронидазолу, составила 2,2%, к кларитромицину и левофлоксацину - 1% [24]. В 2015-2016 гг. в Смоленске по-прежнему сохранялся низкий уровень резистентности к кларитромицину (3,5%), амоксициллину (3,5%) и метронидазолу (10,3%). Было отмечено повышение устойчивости к левофлоксацину (27,6%) и рифампицину (8,6%). Не было выявлено устойчивых штаммов к тетрациклину и штаммов с двойной резистентностью к кларитромицину и метронидазолу [25].

В Санкт-Петербурге в 2012 г. уровень резистентности к кларитромицину составил 7,7%, к метронидазолу - 69,2%, левофлоксацину - 42,3% [26]. По данным других исследователей, уровень устойчивости Н. pylori к кларитромицину и амоксициллину в 2014 г. в Санкт-Петербурге составил 25 и 6,3%, метронидазолу и левофлоксацину 42,5 и 27,1% соответственно. Выделенные штаммы H. pylori проявляли двойную резистентность к кларитромицину и метронидазолу (4,4%), кларитромицину и амоксициллину (6,3%), левофлоксацину и метронидазолу (8,3%). Было выявлено 11% полирезистентных штаммов H. pylori, устойчивых к трем и более антибактериальным препаратам [27].

Суммируя результаты приведенных исследований, можно заключить, что средний уровень резистентности 650 штаммов H. pylori, собранных в различных регионах России за последние 10 лет, составил к кларитромицину 8,3%, метронидазолу - 35,8%. Эти показатели свидетельствуют о низком уровне резистентности H. pylori к кларитромицину и метронидазолу в большинстве регионов России. Распространенность штаммов H. pylori с двойной устойчивостью к кларитромицину и метронидазолу низкая и составила в среднем 3,3%.

По данным молекулярно-генетических методов исследования, частота штаммов H. pylori, имеющих мутации, ответственные за резистентность к кларитромицину в Москве в 2012 г., составила 14,5% [28], в Санкт-Петербурге в 2010 г. - 39% [29], в Нижнем Новгороде в 2010 г. - 5,4% [30], в Новосибирске в 2012 г - 6% [31], в Уфе в 2010 г. - 18,5% [32]. Использование молекулярно-генетических методов диагностики с целью выделения мутаций, связанных с антибиотикорезистентностью, возможно в случае недоступности микробиологических методов исследования у пациентов перед назначением антигеликобактерной терапии в качестве предиктора безуспешного лечения. При этом полученные результаты не могут давать объективное представление о распространенности антибиотикорезистентности H. pylori в популяции. Так, обнаружение методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) отдельных точечных мутаций в гене 23S РНК, ответственных за резистентность к кларитромицину, возможно у штаммов H. pylori фенотипически чувствительных к кларитромицину, и наоборот, отмечено отсутствие данных мутаций у штаммов фенотипически устойчивых к кларитромицину [33, 34]. Связано это с различными механизмами и мутациями в разных генах, не исследуемых имеющимися в настоящее время тест-системами для ПЦР.

Определение чувствительности H. pylori к антимикробным препаратам имеет ряд методологических ограничений. Для проведения бактериологической диагностики геликобактерной инфекции помимо стандартного оснащения микробиологической лаборатории, имеющей разрешение на работу с микроорганизмами III-IV групп патогенности, необходим ряд других ресурсов, например, анаэростатконтейнеры и газогенерирующие пакеты, транспортные питательные среды и среды для культивирования H. pylori [22]. К сожалению, бактериологическая диагностика H. pylori в настоящее время не проводится в большинстве регионов нашей страны. Молекулярно-генетические методы оценки мутаций, связанных с антибиотикорезистентностью H. pylori, более доступны, но полученные данные не всегда свидетельствуют о фенотипической устойчивости к макролидам.

Таким образом, с одной стороны в Российской Федерации большинство доступных данных по-прежнему свидетельствуют о низкой резистентности H. pylori к кларитромицину (менее 15%), с другой стороны, в нашей стране уровни антибиотикорезистентности неизвестны в большинстве регионов. Недоступность локальных данных по антибиотикорезистентности является реальностью не только в нашей стране, но и в большинстве регионов мира [35].

На Экспертном совете РГА 19 мая 2017 г. академик РАН В.Т. Ивашкин подчеркнул, что полученные in vitro показатели антибиотикорезистентности следует крайне аккуратно интерпретировать при оценке эффекта многокомпонентной антигеликобактерной терапии, в том числе включающей ИПП, существенно изменяющей рН желудка и жизнедеятельность бактерии. Влияние рН желудка на чувствительность штаммов H. pylori к антибактериальным препаратам не изучено. Особенности назначаемой схемы эрадикационной терапии, такие как выбор лекарственных препаратов, включая антисекреторные, дозы и частоты приема в течение дня, в том числе в зависимости от приема пищи, конкретной лекарственной формы, продолжительности лечения, обусловливают успех терапии [36, 37, 38]. Недоступность данных по антибиотикорезистентности H. pylori в конкретном регионе не служит основанием для отказа от проведения антигеликобактерной терапии, так как выбор лечебной тактики основан на эмпирической оптимизации любого режима.

Выбор режима эрадикационной терапии H. pylori в Российской Федерации

Стандартная тройная терапия (ИПП, кларитромицин + амоксициллин или метронидазол) - широко применяется и наиболее изучена во всем мире [39, 40]. Согласно данным 2015 года паневропейского регистра ведения больных с инфекцией H. pylori, 61% из 11 272 пациентов получили тройную схему лечения [41]. За период начала XXI века доля больных с неудачей стандартной тройной терапии составила 20-30%, а в рутинной клинической практике, возможно, еще больше [37, 38, 42]. Так, по данным панъевропейского регистра, в 2015 году эффективность 10-дневной стандартной тройной терапии составила 78%, двухнедельной - 81% [41]. Согласно данным отечественных исследователей, в разных группах пациентов эффективность 10-дневной стандартной тройной терапии составила 68 и 72% (ITT) [43].

С одной стороны, достижимая в настоящее время эффективность стандартной тройной терапии не может быть признана оптимальной. С другой стороны, рекомендовать отказаться от назначения известной любому практикующему врачу схемы антигеликобактерной терапии представляется методически и стратегически неверным. Российская гастроэнтерологическая ассоциация рекомендует назначать стандартную тройную терапию, применяя различные меры, повышающие ее эффективность (см. соответствующий раздел).

Классическая квадротерапия с препаратом висмута продолжает демонстрировать высокую эффективность в современных условиях, в том числе при доказанной резистентности H. pylori к метронидазолу [3, 44, 45, 46]. Эту схему лечения применяют и как альтернативную терапию первой линии, и как терапию второй линии после применения стандартной тройной терапии с кларитромицином.

Квадротерапия без препарата висмута или сочетанная терапия (по-английски «con-comitant»), включающая ИПП и сочетание амоксициллина, кларитромицина и метронидазола, в последние годы в международных и национальных рекомендациях уверенно занимает место терапии первой линии, особенно в регионах с высокой резистентностью к кларитромицину [3, 47]. По сути сочетанная терапия является стандартной тройной схемой, усиленной метронидазолом.

Меры, повышающие эффективность эрадикационной терапии H. pylori

В «Рекомендациях Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых» редакции 2012 г. были перечислены меры, повышающие эффективность стандартной тройной терапии [1]. За последние годы в литературе сформировалось четкое представление о путях оптимизации антигелибактерного лечения [36, 39, 45, 46, 48, 49, 50]. Очевидно, что ряд мер может быть применим не только для повышения эффективности стандарной тройной терапии, а комбинирование этих мер позволяет добиться наилучшего результата у конкретного пациента.

Продолжительность лечения

Консенсус Маастрихт V EHMSG рекомендует двухнедельную продолжительность для тройной терапии с кларитромицином, квадротерапии с висмутом и для сочетанной схемы терапии, за исключением тех регионов, где доказана эффективность десятидневного лечения [3]. Таким образом, за 5 лет, прошедшие с принятия консенсуса Маастрихт IV [51], требования к продолжительности терапии стали более жесткими, и мнение о зависимости эффективности лечения от его продолжительности стало мейнстримом ведения пациентов с инфекцией H. pylori [1, 39, 45, 46, 48, 49, 50].

Кохрейновский метаанализ 45 рандомизированных контролируемых исследований в параллельных группах однозначно показывает повышение процента эрадикации H. pylori в результате тройной терапии при удлинении продолжительности лечения с 7 до 14 дней (72,9 против 81,9%), а относительный риск (RR) персистенции H. pylori составляет 0,66 (95% ДИ 0,60-0,74); NNT - 11, 95% ДИ 9-14). Значимый эффект наблюдали при сочетании ИПП с кларитромицином и амоксициллином (34 исследования, RR 0,65, 95% ДИ 0,57-0,75; NNT 12, 95% ДИ 9-16), а также ИПП с левофлоксацином и амоксициллином (2 исследования, RR 0,37, 95% ДИ 0,16-0,83; NNT 3, 95% ДИ 2-10). Значимым повышением успеха эрадикации H. pylori сопровождается удлинение тройной терапии с 7 до 10 дней (24 исследования, 75,7 против 79,9%; RR 0,80, 95% ДИ 0,72-0,89; NNT 21, 95% ДИ 15-38) и с 10 до 14 дней (12 исследований, 78,5 против 84,4%; RR 0,72, 95% ДИ 0,58-0,90; NNT 17, 95% ДИ 11-46); особенно для сочетания ИПП с кларитромицином и амоксициллином при увеличении продолжительности с 7 до 10 дней (17 исследований, RR 0,80, 95% ДИ 0,70-0,91) и с 10 до 14 дней (10 исследований, RR 0,69, 95% ДИ 0,52-0,91) [52].

В основе увеличения продолжительности квадротерапии с висмута трикалия дицитратом лежат данные о преодолении резистентности к метронидазолу в итоге такого лечения. В Китае при резистентноcти H. pylori к метронидазолу более 40% 7-дневная квадротерапия не была успешной [53], при этом 10-дневная, а особенно двухнедельная продолжительность всегда достигала заданного уровня эрадикации инфекции даже при высокой резистентности к метронидазолу [54, 55].

Эффективность квадротерапии без препарата висмута также возрастает при увеличении продолжительности курса [3, 50]. 14-дневная сочетанная терапия, усиленная не только большей длительностью, но и выбором оптимального ИПП в удвоенной дозе, продемонстрировала лучший результат в сложной группе пациентов. В двух исследованиях в регионе с высокой двойной резистентностью к кларитромицину и метронидазолу процент эрадикации H. pylori составил 90% (ITT) и был выше, чем в группе сравнения. Авторы сделали вывод о том, что добавление метронидазола к 14-дневной стандартной тройной терапии на основе оптимального ИПП (то есть назначение оптимизированной сочетанной терапии) повышает результат на 10% [56, 57].

Таким образом, увеличение продолжительности лечения до 14 дней служит универсальным методом повышения эффективности эрадикационной терапии H. pylori. Мы называем эту меру универсальной, так как положительный эффект наблюдается при всех изученных режимах антигеликобактерного лечения.

Выбор ингибитора протонной помпы и дозы ИПП как основы эрадикационной терапии H. pylori

Согласно рекомендациям Российской гастроэнтерологической ассоциации 2012 г., в состав эрадикационной терапии входят лансопразол по 30 мг 2 раза в сутки, омепразол по 20 мг 2 раза в сутки, пантопразол по 40 мг 2 раза в сутки, рабепразол по 20 мг 2 раза в сутки или эзомепразол по 20 мг 2 раза в сутки [1].

Значение кислотосупрессии для эрадикации H. pylori определяется особенностями метаболизма самой бактерии при изменении рН желудка и синергизмом ИПП с антибактериальными препаратами. Нормальная жизнедеятельность Н. pylori возможна благодаря протондвижущей силе (электрохимическому градиенту ионов водорода), обеспечивающей синтез АТФ [36]. Н. pylori при условии отсутствия мочевины в окружающей среде может синтезировать АТФ в пределах рН от 4,0 до 8,0. Уреаза бактерии, разлагающая мочевину до йонов аммония и углекислого газа, позволяет восстановить протондвижущую силу даже в кислых значениях среды желудка. Назначение ИПП повышает рН в желудке, а активность уреазы делает бактерию Н. pylori устойчивой к кислой среде, но не толерантной к щелочной. Угнетение Н. pylori наступает в первую очередь в антральном отделе желудка, а в теле желудка создаются благоприятные условия для размножения микроорганизма. Н. pylori в репликативной фазе становятся мишенями для бактерицидного действия основных эрадикационных антибактериальных препаратов - амоксициллина и кларитромицина [36, 58].

Консенсус Маастрихт V Европейской группы по изучению Helicobacter и микробиоты устанавливает следующее положение: назначение высоких доз ИПП дважды в день увеличивает эффективность тройной терапии [3]. Эти данные основаны на результатах метаанализов [59, 60]. Подчеркивается, что эзомепразол и рабепразол предпочтительнее в Европе и Северной Америке, так как частота быстрых метаболизаторов ИПП в этих регионах высока [3]. Данное положение совершенно справедливо и для Российской Федерации, где доля быстрых метаболизаторов в разных популяциях составляет от 40 до 90% [13- 15].

Эзомепразол, созданный благодаря технологии стереоселективного синтеза как моноизомер омепразола (левый энантиомер), обладает большей биодоступностью по сравнению с омепразолом. Это его свойство реализуется в надежном антисекреторном эффекте, который не зависит от генетических особенностей пациента, что обеспечивает высокий процент эрадикации инфекции H. pylori [61]. По итогам метаанализа 12 исследований, с помощью схем на основе эзомепразола удалось добиться эрадикации H. pylori в 82,3% случаев по сравнению со схемами на основе более ранних ИПП - омепразола, пантопразола и лансопразола - (77,6%). Отношение шансов для режимов антигеликобактерной терапии на основе эзомепразола составило 1,32 (доверительный интервал 1,01-1,73), а число больных, которых необходимо лечить (NNT) - 21 [62].

Индивидуальные особенности рабепразола рассматриваются как возможности для повышения эффективности эрадикационной терапии H. pylori. Благодаря высокой константе диссоциации рКа, рабепразол способен быстро аккумулироваться в большом числе париетальных клеток, связывая протонную помпу, и приводить к быстрому и выраженному торможению секреции кислоты. Высокая скорость действия (уже через 5 минут) обусловливает более быстрое достижение антисекреторного эффекта и усиливает активность антибиотиков для эрадикации H. pylori уже с первых суток приема [63, 64, 65, 66, 67, 68].

Ответ на терапию ИПП в значительной мере определяется генетическим полиморфизмом цитохрома Р450 и V Маастрихтский консенсус EHMSG в качестве ИПП, менее подверженного такому влиянию, выделяет рабепразол, так как он преимущественно метаболизируется в результате неферментативного процесса в тиоэфир рабепразола, и лишь незначительная его доля по сравнению с другими ИПП метаболизируется через систему CYP2C19 [3, 69]. Согласно результатам метаанализа, проведенного H.L. Tang и соавт. [70], схемы тройной терапии на основе рабепразола имеют минимальные различия в эффективности при различных генетически детерминированных вариантах метаболизма, в отличие от режимов, основанных на омепразоле или лансопразоле, сопровождающихся статистически значимым снижением процента эрадикации H. pylori у быстрых метаболизаторов ИПП. Метаанализ, выполненный A.G. McNicholl и соавт. [62], продемонстрировал, что рабепразол в схемах тройной терапии определяет более высокую эффективность антигеликобактерного лечения по сравнению с более ранними ИПП - омепразолом, лансопразолом, пантопразолом - (80,5 vs. 76,2%; отношение шансов 1,21, 95% ДИ 1,02-1,42; NNT 23).

Важно отметить, что целесообразность применения рабепразола в схемах эрадикационной терапии H. pylori объясняется также его собственной антигеликобактерной активностью и стимулированием муцинопосредованных антибактериальных механизмов защиты слизистой оболочки [71]. В исследовании in vitro было продемонстрировано, что рабепразол и его активный метаболит тиоэфир тормозят двигательную активность H. pylori, причем этот его эффект более чем в 64 раза превышает таковой омепразола [72]. Подавляющее действие рабепразола и его тиоэфира на рост и двигательную активность бактерии, многократно превышающее эффект омепразола, показано и у кларитромицинрезистентных штаммов H. pylori [73]. Изучены показатели минимальных ингибирующих концентраций (МПК) основных антибиотиков (кларитромицин, амоксициллин, метронидазол) по отношению к специальным штаммам H. pylori, обладающим геном множественной лекарственной устойчивости, в присутствии различных ИПП. Рабепразол в 4 раза снижал МПК амоксициллина и метронидазола в отличие от других ИПП [74].

Рабепразол стимулирует секрецию муцинов в слизистой оболочке желудка и пищевода, причем данный эффект, скорее всего, специфичен именно для этого ИПП [75, 76, 77]. Установлено, что муцин MUC6 обладает бактерицидными свойствами, а MUC5AC препятствует колонизации H. pylori [78]. O-гликаны нижних слоев желудочной слизи подавляют синтез холестерил-альфа-D-глюкопиранозида, основного компонента бактериальной стенки H. pylori [79]. В ответ на эти защитные механизмы организма H. pylori изменяет как экспрессию генов, отвечающих за синтез муцинов, тем самым подавляя их функции, так и реологические свойства слизи [80].

Таким образом, специальные свойства рабепразола, с одной стороны -- быстрое и мощное подавление кислотной продукции, с другой стороны -- потенцирование синтеза слизи и укрепленин защитного барьера желудка, могут оказывать дополнительное синергичное действие при антигеликобактерной терапии. Рабепразол в соответствии с инструкцией может быть назначен в комбинации с различными антибактериальными препаратами, что расширяет возможность выбора оптимального режима эрадикационной терапии H. pylori.

Выбор в качестве основы эрадикационной терапии H. pylori наиболее современных ИПП служит универсальным методом повышения эффективности эрадикационной терапии H. pylori.

Добавление висмута трикалия дицитрата к эрадикационной терапии H. pylori

В качестве меры, позволяющей увеличить эффективность стандартной тройной терапии, «Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых» в редакции 2012 г. устанавливали добавление к данной схеме висмута трикалия дицитрата (ИПП в стандартной дозе 2 раза в сутки, кларитромицин по 500 мг 2 раза в сутки, амоксициллин по 1000 мг 2 раза в сутки, висмута трикалия дицитрат по 240 мг 2 раза в сутки или по 120 мг 4 раза в сутки), а также отмечали целесообразность продолжения монотерапии препаратом висмута до 4-8 недель после завершения эрадикационного курса [1, 81]. Эта мера основана на бактерицидном эффекте висмута трикалия дицитрата по отношению к H. pylori, а также цитопротективных свойствах этой соли висмута [82, 83, 84].

Антигеликобактерную активность солей висмута впервые описал B.J. Marshall: при электронной микроскопии было показано, что уже через 30-90 мин после приема лекарственного средства per os бактерии отделялись от эпителиоцитов желудка (блокирование адгезии) и демонстрировали признаки структурной деградации из-за появления депозитов висмута на поверхности и внутри микроорганизмов [85]. Недавно было установлено, что висмута трикалия дицитрат затрудняет проникновение протонов внутрь бактерии, фиксируя рН цитоплазмы в пределах, благоприятных для максимальной метаболической активности микроорганизма, что делает ее уязвимой для антибиотиков [86].

Данные российских исследований по присоединению висмута трикалия дицитрата к эрадикационной терапии H. pylori раскрывают потенциал такого подхода и показывают, что эта мера оптимизации эффективна и для тройной, и для последовательной схем лечения (табл. 2) [87-90]. Ряд клинических исследований, которые показали высокий процент эрадикации H. pylori при добавлении висмута трикалия дицитрата, выполнены с оценкой уровня чувствительности микроорганизма в данном регионе, причем эта мера добавляет 30-40% к успеху терапии при наличии антибиотикорезистентности к кларитромицину и левофлоксацину [91, 92, 93, 94, 95]. Добавление препарата висмута к тройной терапии H. pylori является общепризнанной практикой в Китае [96], а в последние годы эта мера стала находить поддержку в Европе и США [50, 84].

Таблица 2. Частота эрадикации H. pylori (ITT) при добавлении к эрадикационной терапии H. pylori висмута трикалия дицитрата (по итогам исследований в Российской Федерации), %

Такая мера оптимизации усиливает эффект антибиотиков, препятствует формированию антибиотикорезистентности, особенно с учетом того, что резистентность H. pylori к висмута трикалия дицитрату не формируется [50, 84]. Метаанализ 35 рандомизированных контролируемых исследований, включавших 4763 пациентов, показал безопасность висмута трикалия дицитрата и хорошую переносимость такого лечения [97].

Добавление висмута трикалия дицитрата к эрадикационной терапии H. pylori служит универсальным методом повышения ее эффективности.

Добавление пробиотика к эрадикационной терапии H. pylori

Пробиотики способствуют сохранению барьерной функции эпителия слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, предотвращая колонизацию патогенными микроорганизмами, участвуют в модулировании местного и системного иммунного ответа и воспалительной реакции, помогают восстановлению и поддержанию нормальной популяции микробиоты кишечника без развития существенных побочных эффектов. Пробиотические штаммы синтезируют различные энзимы, кофакторы и витамины, участвующие в обменных процессах. Ферментация углеводов в кишечнике в присутствии определенных пробиотиков приводит к увеличению продукции короткоцепочечных жирных кислот, используемых в качестве энергетического ресурса эпителиоцитов [98-102].

Механизм действия пробиотиков на инфекцию H. pylori и их синергизма с эрадикационной терапией полностью не раскрыт. Снижение колонизационной способности H. pylori при наличии пробиотиков показано в эксперименте. Предполагается, что пробиотические штаммы способствуют блокаде уреазы H. pylori, снижению адгезии H. pylori к желудочным эпителиоцитам (доказано для Lactobacillus) и подвижности H. pylori [48, 103].

В большинстве систематических обзоров и метаанализов сообщается о положительном эффекте применения пробиотиков вместе с эрадикационной терапией H. pylori в отношении увеличения процента эрадикации [40, 104-110]. Так, в метаанализе Z. Lv и соавт. (2015) по итогам оценки результатов 21 рандомизированного контролируемого исследования с числом больных 3814, уровень эрадикации H. pylori составил 80,3% при присоединении пробиотиков при сравнении с 72,2% без пробиотиков (ITT), относительный риск - 1,12 (95% ДИ 1,06-1,19) [105]. Положительно сказывалось на эффективности лечения назначение пробиотиков на срок более 2 недель, назначение мультиштаммовых пробиотиков и Lactobacillus [105]. Добавление пробиотиков к эрадикационной терапии H. pylori снижает частоту нежелательных явлений, возникающих при ее назначении [40, 102-108]; например, по данным Z. Lv и соавт. (2015), относительный риск составил 0,60 (95% ДИ 0,40-0,91) [105].

Несмотря на значительное количество исследований, посвященных изучению эффективности и безопасности пробиотиков, многообразие используемых бактериальных штаммов, дозы препаратов и продолжительность лечения существенно варьируют. Очевидна необходимость дальнейшего изучения наиболее эффективной комбинации бактериальных штаммов, длительности проводимого лечения и оценки состояния кишечной микрофлоры до и после окончания терапии. V Маастрихтский консенсус EHMSG констатирует, что определенные пробиотики могут оказывать положительный эффект на эрадикацию H. pylori, а также снижают нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта, вызванные с антигеликобактерным лечением. Определенные штаммы должны быть отобраны на основе доказанной клинической эффективности [3].

Эффективность пробиотического препарата Флорасан-Д, содержащего в своем составе наиболее распространенных представителей нормальной кишечной микрофлоры (Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium infantis, Lactobacillus rhamnosus), изучена в отечественных исследованиях, в которых показано улучшение показателей качества жизни, устранение синдрома избыточного бактериального роста по данным водородного дыхательного теста, а также профилактика C.difficile-ассоциированной болезни [111-113].

Таким образом, включение в состав эрадикационной терапии H. pylori пробиотиков, в том числе комбинированного пробиотика, содержащего Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium infantis, Lactobacillus rhamnosus (Флорасан Д®), приводит к повышению эффективности эрадикации и снижению числа нежелательный явлений, включая развитие C. difficile-ассоциированной болезни.

Включение ребамипида в состав эрадикационной терапии H. pylori

Ребамипид оказывает защитный эффект на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта за счет стимулирования синтеза простагландинов и ингибирования продуктов окислительного стресса, провоспалительных цитокинов и хемокинов. Ребамипид способствует улучшению кровоснабжения слизистой оболочки желудка, синтеза гликопротеинов и бикарбонатов, усиливает пролиферацию эпителиальных клеток желудка [48, 114, 115]. Собственный антигеликобактерный эффект ребамипида нуждается в дальнейшем изучении, но снижение адгезии H. pylori к эпителиоцитам в культуре клеток при его воздействии доказано [116]. Длительный прием ребамипида (в течение 12 мес) приводит к регрессу морфологических признаков гастрита со снижением как нейтрофильной, так и мононуклеарной инфильтрации как в присутствии H. pylori, так и после эрадикации инфекции [117, 118].

Потенциальный антигеликобактерный эффект ребамипида подтвержден в ходе клинических исследований, оценивающих эффективность этого препарата в рамках схем эрадикационной терапии. Недавний метаанализ 6 рандомизированных контролируемых исследований (611 пациентов) продемонстрировал эффективность ребамипида при включении этого препарата в состав эрадиа-ционной терапии: 73,3 против 61,4%. Отношение шансов успешной эрадикации при сочетанном назначении ребамипида составило 1,74 (95% ДИ 1,19-2,53), а достоверных различий по частоте развития побочных эффектов в обеих группах не было (ОШ 0,69; 95% ДИ 0,376-1,300; р=0,329) [119]. Ряд исследователей анализировали эффективность продолжения лечения ребамипидом после окончания эрадикационной терапии. В рандомизированном контролируемом исследовании, включившем 309 пациентов, которые завершили анти-геликобактерный курс, частота рубцевания язвенного дефекта желудка в группе, продолжавшей прием ребамипида, оказалась выше, чем в группе плацебо - 80 против 66,1% [120].

Таким образом, ребамипид может использоваться для продолжения терапии и после окончания эрадикационной терапии, потенцируя репаративные процессы в слизистой оболочке желудка. Включение ребамипида в состав терапии H. pylori приводит к повышению эффективности эрадикации инфекции.

Повышение приверженности пациентов эрадикационной терапии H. pylori

Приверженность пациентов к лечению рассматривается как важнейший фактор успеха эрадикационной терапии H. pylori, причем отсутствие комплаентности может быть причиной неудачи при чувствительных к назначенным антибиотикам штаммах H. pylori с развитием антибиотикорезистентности [1, 3, 121]. Согласно классическим данным D.Y. Graham и соавт. (1992), процент эрадикации H. pylori у пациентов, которые приняли более 60% предписанных лекарственных средств, был равен результатам двухнедельного курса с включением тетрациклина и препарата висмута и составил 96%, а у пациентов, нарушавших режим лечения, - лишь 69% [122].

Традиционно считается, что комплаентность определяет целый ряд факторов: сложность многокомпонентного лечения, его продолжительность, эффективность терапии, нежелательные явления, мотивация врача и пациента, полнота информирования больного [121]. Может создаться впечатление, что современная тенденция к переходу от трех к четырем препаратам в составе терапии может негативно сказаться на приверженности к лечению. Однако ряд оригинальных исследований, обзоров и метаанализов показывает, что комплаентность не зависит от назначаемого режима терапии, в том числе от количества таблеток, которое следует принять в течение суток. L.A. Fischbach и соавт. (2004) в метаанализе не выявили ухудшения приверженности при назначении четырехкомпонентной терапии по сравнению с тройной терапией [123]. Современная квадротерапия с висмутом создавалась с учетом улучшения комплаентности [124]. Метаанализ многокомпонентных схем приводит высокие данные по комплаентности: для исследований, сравнивавших гибридную схему лечения (чередование двойной и квадротерапии без висмута) с последовательной, комплаентность составила 96 и 98%, а для исследований, сравнивавших гибридную и сочетанную схемы - 95,8 и 93,2% соответственно [125]. Добавление пробиотика к эрадикационной терапии H. pylori не оказывает отрицательного влияния на приверженность к терапии (относительный риск 0,98; 95% ДИ 0,68-1,39; р=0.889) [108].

Индивидуальная работа с пациентом, создание у него правильной мотивации, предоставление полной информации и контроль за соблюдением лечения остаются лучшими методами повышения приверженности к антигеликобактерной терапии. Благодаря таким простым мерам, как объяснение включенным в исследование больным природы их заболевания, особенностей лечения, возможных нежелательных явлений, предоставления листовки с этой информацией и ведение дневника приема медикаментов, а также своевременного напоминания по телефону о необходимости соблюдения больным схемы лечения, удалось увеличить процент эрадикации H. pylori до 94,7% (против 73,7%) и комплаентность до 92,1% (против 23,7% в группе больных с рутинным назначением терапии) [126].

Совет экспертов Российской гастроэнтерологической ассоциации постановляет:

1. Инфекция H. pylori широко распространена в Российской Федерации: доля инфицированного взрослого населения в популяции составляет от 60 до 90% и более. Это обусловливает высокую частоту хронического геликобактерного гастрита и других заболеваний, ассоциированных с H. pylori. В нашей стране ежегодно регистрируется более 37 000 новых случаев рака желудка и это новообразование занимает 4-e место в структуре онкологической заболеваемости и 2-е место в структуре смертности от онкологических болезней. В каждом случае обнаружения H. pylori следует решить вопрос о целесообразности проведении эрадикационной терапии, что особенно актуально в связи с признанием эрадикации инфекции H. pylori эффективной мерой профилактики рака желудка. Кроме того, эрадикационная терапия у больных хроническим гастритом с симптомами диспепсии служит терапией первого выбора, позволяющей исключить пациентов с диспепсией, непосредственно ассоциированной с инфекцией H. pylori.2. Показатели устойчивости штаммов H. pylori к кларитромицину в России не превосходят 15% в большинстве региональных исследований. Имеются данные об отсутствии высокой устойчивости H. pylori к метронидазолу и низкой двойной устойчивости к кларитромицину и метронидазолу.3. Терапией первой линии для эрадикации инфекции H. pylori служит стандартная тройная терапия, включающая ИПП (в стандартной дозе 2 раза в сутки), кларитромицин (по 500 мг 2 раза в сутки) и амоксициллин (по 1000 мг 2 раза в сутки). Стандартную тройную терапию следует назначать, применяя различные меры, повышающие ее эффективность (см. пункты 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9).

Как альтернативный вариант эрадикационной терапии первой линии может быть назначена классическая четырехкомпонентная терапия на основе висмута трикалия дицитрата (по 120 мг 4 раза в сутки) в сочетании с ИПП (в стандартной дозе 2 раза в сутки), тетрациклином (по 500 мг 4 раза в сутки) и метронидазолом (по 500 мг 3 раза в сутки). Как альтернативный вариант терапии первой линии предлагается квадротерапия без препаратов висмута, которая включает ИПП (в стандартной дозе 2 раза в сутки), амоксициллин (по 1000 мг 2 раза в сутки), кларитромицин (по 500 мг 2 раза в сутки) и метронидазол (по 500 мг 3 раза в сутки).

4. Продолжительность всех схем лечения H. pylori должна составлять 14 суток, минимальная продолжительность 10 суток может быть назначена в тех случаях, если исследования, проведенные в конкретном регионе, подтвердили ее высокую эффективность.

Увеличение продолжительности лечения повышает ее эффективность, в том числе при назначении стандартной тройной терапии.

5. Схемы эрадикационной терапии обязательно включают в себя ингибиторы протонной помпы. ИПП применяют в составе эрадикационной терапии в следующих дозах: лансопразол по 30 мг 2 раза в сутки, омепразол по 20 мг 2 раза в сутки, пантопразол по 40 мг 2 раза в сутки, рабепразол по 20 мг 2 раза в сутки или эзомепразол по 20 мг 2 раза в сутки. Назначение высокой дозы ИПП (удвоенной по сравнению со стандартной) способствует повышению эффективности лечения.

При проведении эрадикационной терапии предпочтение отдается эзомепразолу и рабепразолу.

По данным метаанализов, более мощный кислотоподавляющий эффект рабепразола в составе эрадикационной терапии приводит к лучшим показателям эрадикации H. pylori по сравнению с более ранними ИПП (омепразол, лансопразол, пантопразол). Рабепразол отличается от других ИПП минимальной зависимостью от фенотипически детерминированных вариантов печеночного метаболизма, оказывая более предсказуемый антисекреторный эффект, так как он преимущественно метаболизируется в результате неферментативного процесса, в отличие от других ИПП. Это обосновывает предпочтительное его использование в странах европейского региона (в том числе в России), где высока распространенность фенотипа быстрых метаболизаторов. При этом у рабепразола выявлены специальные характеристики (собственный антигеликобактерный эффект, стимуляция секреции муцинов в слизистой оболочке желудка), которые могут обеспечивать дополнительные преимущества при эрадикациии H. pylori.

Выраженное антисекреторное действие эзомепразола в составе эрадикационной терапии H. pylori, по данным метаанализов, определило повышение эффективности лечения по сравнению с омепразолом, лансопразолом и пантопразолом. Эзомепразол представляет собой S-энантиомер (левый изомер) омепразола. Благодаря стереоселективным особенностям взаимодействия с цитохромом P450 в печени эзомепразол обладает большей биодоступностью, чем омепразол, следствием чего более предсказуемым является контроль интрагастрального рН. Таким образом, эффект эзомепразола не зависит от индивидуальных особенностей лекарственного метаболизма у лиц, принимающих ИПП.

Выбор наиболее современного ИПП, как основы эрадикационной терапии, повышает эффективность лечения.

6. Добавление к стандартной тройной терапии висмута трикалия дицитрата в дозе 240 мг 2 раза в сутки или 120 мг 4 раза в сутки служит мерой повышения ее эффективности, обеспечивающей ее значимый дополнительный прирост даже в условиях резистентности бактерии к кларитромицину и левофлоксацину.

При хроническом гастрите, в том числе атрофическом, после курса эрадикационной терапии Н. pylori целесообразно продолжить прием висмута трикалия дицитрата до 4-8 недель для обеспечения защиты слизистой оболочки желудка.

7. Включение в состав эрадикационной терапии H. pylori пробиотиков, в том числе комбинированного пробиотика, содержащего Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium infantis, Lactobacillus rhamnosus (Флорасан Д®), приводит к повышению эффективности эрадикации и снижению числа нежелательный явлений, включая развитие C.difficile-ассоциированной болезни.

8. Включение в состав эрадикационной терапии H. pylori ребамипида в дозе 100 мг 3 раза в сутки приводит к повышению эффективности эрадикации. Защитные свойства ребамипида позволяют рекомендовать его не только для курса эрадикационной терапии H. pylori, но и последующего продолжения лечения, особенно при эрозивно-язвенных поражениях желудка и двенадцатиперстной кишки. Продолжительность курса постэрадикационной терапии ребамипидом составляет 4-8 недель.

9. Квадротерапию с висмута трикалия дицитратом применяют также как основную схему терапии второй линии при неэффективности стандартной тройной терапии. Другая схема терапии второй линии включает ИПП (в стандартной дозе 2 раза в сутки), левофлоксацин (по 500 мг 2 раза в сутки) и амоксициллин (по 1000 мг 2 раза в сутки). Тройная терапия с левофлоксацином может быть назначена только гастроэнтерологом по строгим показаниям. Терапия третьей линии подбирается индивидуально в зависимости от выбора предшествующих схем лечения, при возможности - по данным определения чувствительности H. pylori к антибиотикам.

10. Подробное инструктирование пациента и контроль за точным соблюдением назначенного режима приема лекарственных средств повышают приверженность пациентов к лечению и эффективность эрадикационной терапии H. pylori.

Литература / References

helicobacter pylori терапия

1. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Лапина Т.Л., Шептулин А.А. и комитет экспертов. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых. Рос журн гастроэнт гепатол колопроктол 2012; 22(1):87-9 [Ivashkin V.T., Mayev I.V., Lapina T.L., Sheptulin A.A. and Advisory board. Diagnosis and treatment of Helicobacter pylori infection in adults: guidelines of the Russian gastroenterological association. Ross z gastroenterol gepatol koloproktol 2012; 22(1):87-9].

2. Sugano K., Tack J., Kuipers E.J. et al. Kyoto global consensus report on Helicobacter pylori gastritis. Gut 2015;64:1353-67.

3. Malfertheiner P., Megraud F., O'Morain C.A., J.P.Gisbert, E.J.Kuipers et al. Management of Helicobacter pylori infection -- the Maastricht V/Florence Consensus Report. Gut 2017;66:6-30.

4. Герман С.В., Зыкова И.Е., Модестова А.В., Ермаков Н.В. Распространенность инфекции H. pylori среди населения Москвы. Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол 2010;20(2):25-30 [German S.V., Zykova I.Ye., Modestova A.V., Yermakov N.V. Prevalence of H. pylori infection in the Moscow population. Ross z gastroenterol gepatol koloproktol 2010; 20(2):25-30].

5. Рахманин Ю.А., Зыкова И.Е., Федичкина Т.П., Соленова Л.Г., Герман С.В., Модестова А.В., Кислицин В.А. Изучение территориального раcпределения инфицированности Helicobacter pylori трудоспособного населения г. Москвы в ходе диспансеризации производственных контингентов. Гигиена и санитария 2013; 92(5):79-82 [Rakhmanin Yu.A., Zykova I. Ye., Fedichkina T.P., Solenova L.G., German S.V., Modestova A.V., Kislitsin V.A. Regional distribution of Helicobacter pylori infection of able-bodied population of Moscow at medical examination of the production staff. Gigiyena i sanitariya 2013; 92(5):79-82].

6. Сварваль А.В., Ферман Р.С., Жебрун А.Б. Изучение динамики превалентности инфекции, обусловленной Helicobacter pylori, среди различных возрастных групп населения Санкт-Петербурга в 2007-2011 годах. Инфекция и иммунитет 2012; 2(4):741-6 [Svarval A.V., Ferman R.S., Zhebrun A.B. Dynamics of prevalence of the Helicobacter pylori-caused infection in various age groups of St.Petersburg population in 2007-2011. Infektion i immunitet 2012; 2(4):741-6].

7. Решетников О.В., Курилович С.А., Кротов С.А., Кротова В.А. Хеликобактерная инфекция в сибирских популяциях Бюл. СО РАМН 2010; 30 (2):88-93 [Reshetnikov O.V., Kurilovich S.A., Krotov S.A., Krotova V.A. Helicobacter pylori-associated infection Siberian populations Byul. SO RAMN 2010; 30 (2):88-93].