Особенности ведения больных с НПВП-индуцированной гастропатией

Размещено на http://www.allbest.ru/

Особенности ведения больных с НПВП-индуцированной гастропатией

Абдулганиева Диана Ильдаровна

кандидат медицинских наук, доцент кафедры госпитальной терапии Казанского государственного медицинского университета

Контактная информация для переписки: e-mail: Diana_s@mail.ru; 420012, Казань, Бутлерова, 49, КГМУ, кафедра госпитальной терапии

Цель публикации. Продемонстрировать индивидуальные особенности ведения больных в зависимости от сочетания патогенетических механизмов развития НПВП-индуцированной гастропатии.

Основные положения. В статье приводятся современные сведения о гетерогенности патогенеза НПВП-индуцированной гастропатии и собственные клинические наблюдения вариантов течения данной патологии у пациентов с ревматоидным артритом.

Заключение. Определенной группе больных с НПВП-индуцированной гастропатией с клиническим «перекрестом» болевого и диспептического синдромов при НПВП-гастропатии симптоматически и патогенетически обосновано назначение не только антисекреторных, но и прокинетических препаратов.

Ключевые слова: НПВП-гастропатия, клинический пример, патогенетическое лечение.

Management of NSAID-induced gastropathy. D.I. Abdulganiyeva

The aim of publication. To demonstrate specific features of management of patients according to combination of pathogenic mechanisms of NSAID-induced gastropathy.

Original positions. The article presents modern data on heterogeneity of NSAID-induced gastropa-thy pathogenesis and original cases of clinical course variants at patients with rheumatoid arthritis.

Conclusion. Certain group of patients with NSAID-induced gastropathy with clinical «cross-over» of pain and dyspeptic syndrome requires prokinetic drugs along with antisecretory for both symptom relief and pathogenic treatment.

Key words: NSAID-induced gastropathy, clinical case, pathogenic treatment.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) - наиболее часто используемые лекарственные средства в лечебной практике [11]. Более 30 млн человек в мире употребляют НПВП ежедневно как обезболивающие, противовоспалительные и антиагрегантные средства [18].

Основной круг потребителей НПВП составляют больные с хронической патологией суставов, при которых боль и воспаление являются основными клиническими проявлениями [9]. К сожалению, клинические достоинства НПВП ограничиваются риском развития серьезных осложнений. Наиболее распространенной и опасной, нежелательной реакцией, возникающей при приеме НПВП, является НПВП-индуцированная гастропатия [3].

Медико-социальная значимость проблемы такова, что ревматологи (а именно в ревматологической практике эти препараты назначаются наиболее часто) называют НПВП-гастропатию «второй ревматической болезнью» [10]. Предложенным в 1986 г. S.H. Roth термином NSAID-gastropathy (НПВП-гастропатия) в мире принято обозначать эрозивно-язвенные поражения гастродуоденальной зоны, связанные с приемом этих препаратов и имеющие характерную клинико-эндоскопическую картину [11, 23]. Необходимо отметить, что в последние несколько лет в литературе активно обсуждается НПВП-индуцированное поражение не только гастродуоденальной области, но и пищевода при приеме препаратов этой группы [4].

Патогенез НПВП-гастропатии включает в себя несколько механизмов [30]. Ключевую роль играет ингибирование фермента циклооксигеназы (ЦОГ), имеющего два изомера ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Угнетение активности ЦОГ-1 (структурной) приводит к снижению синтеза простагландинов PgE2 и PgI2, которые выполняют «цитопротективную» функцию в слизистой оболочке желудка [11]. Спектр основных физиологических эффектов простагландинов включает: стимуляцию секреции защитных гидрокарбонатов и слизи; усиление местного кровотока слизистой оболочки; активацию пролиферации клеток в процессах нормальной регенерации [7]. Угнетение активности ЦОГ-2 (индуцированной) собственно и определяет противовоспалительное действие. Таким образом, снижение синтеза простагландинов, а следовательно, защитных резервов слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК) является основной причиной НПВП-гастропатии.

Однако простагландиновый механизм не является единственным объяснением неблагоприятного влияния НПВП на слизистую оболочку [27]. Известно, что эффектами, оказываемыми НПВП, являются: снижение кровотока слизистой оболочки, зависящее не только от простагландинового, но и от секреторного фактора, непосредственное изменение секреции соляной кислоты, образование «белых тромбов» [20, 27, 29] как последствие воспалительной адгезии нейтрофилов на сосудистый эндотелий [16, 17], изменение молекул эндотелиальной и лейкоцитарной адгезии [30], а также функции эндотелия сосудов в месте воспаления [28]. Определенный интерес с практической точки зрения представляет и изменение на фоне приема НПВП моторики верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [25], которое приводит к усугублению язвенно-геморрагических повреждений слизистой [22, 26, 27]. До настоящего времени не совсем ясно значение Helicobacter pylori в патогенезе НПВП-гастропатии [6].

Кроме того, известен и топический эффект НПВП на слизистую оболочку, который не связан с простагландиновым механизмом. Прямое «контактное» повреждающее действие НПВП обусловлено их способностью непосредственно проникать в клетки эпителия в кислой среде, где они вызывают обратную диффузию Н+, нарушают качество слизи и снижают концентрацию бикарбонатов [8, 29]. Вследствие этого слизистая оболочка желудка становится более доступной для местного токсического повреждения соляной кислотой, желчными кислотами и кислотными печеночными метаболитами НПВП, панкреатическими ферментами на фоне дуоденогастрального рефлюкса [11, 19, 21].

Таким образом, патогенетические механизмы, вызывающие развитие НПВП-гастропатии, являются крайне гетерогенными.

Эрозивно-язвенные поражения желудка и ДПК (сопровождающиеся диспепсией или бессимптомные) обнаруживаются при эндоскопическом исследовании практически у 40% больных, длительно принимающих НПВП [6].

Симптоматика рассматриваемой патологии хорошо известна клиницистам. Это боли (чаще в эпигастральной области), связанные с приемом препарата (пациенты переходят на его прием после еды, чтобы снизить неприятные ощущения), диспептический синдром - ощущение тяжести после еды, чувство быстрого насыщения, вздутие в области эпигастрия, реже - тошнота, рвота. Для болевого и диспептического синдромов не характерна сезонность в отличие от «классической» язвенной болезни. Клинически НПВП-ассоциированные повреждения пищевода проявляются симптоматикой гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) - прежде всего изжогой [4, 12].

Следует особо подчеркнуть дисбаланс между клиническими проявлениями НПВП-гастропатии и выраженностью эндоскопической картины. Примерно у 30-40% обследуемых, получающих длительную (более 6 нед) терапию НПВП, отмечаются симптомы диспепсии, которые не коррелируют с данными, полученными при эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС). Так, до 40% больных с эрозивно-язвенными изменениями слизистой верхних отделов ЖКТ не предъявляют жалоб, и, наоборот, до 50% пациентов с диспепсией имеют нормальную слизистую оболочку [6].

С позиций практикующего врача необходимо помнить, что у лиц, предъявляющих жалобы на неприятные ощущения со стороны ЖКТ и имеющих эндоскопические признаки, характерные для НПВП-гастропатии, серьезные осложнения выявляются чаще, чем у тех, кто не испытывает неприятных ощущений [6]. Эта группа больных с клиническими и эндоскопическими проявлениями НПВП-гастропатии должна находиться под особым наблюдением лечащего врача.

Случай из клинической практики. Больная Т., 42 лет, поступила в ревматологическое отделение с диагнозом «ревматоидный артрит: полиартрит, медленно прогрессирующее течение, серопозитивный (по анти-MCV), активность 2 (DAS 28 - 6,3), рентгенологическая стадия 2, функциональная недостаточность суставов 2-й степени». При поступлении жалобы на ноющие боли, усиливающиеся при движении, периодическую припухлость мелких суставов кистей, правого локтевого и лучезапястных суставов, утреннюю скованность продолжительностью до 2 ч, эпизоды субфебрильной температуры. Пациентку беспокоили также выраженный дискомфорт в эпигастральной области, чувство тяжести и ощущение переполнения после приема пищи, иногда сопровождающиеся болью, горечь во рту, усиливающуюся после еды, отрыжка воздухом вне зависимости от приема пищи, изжога 3-4 раза в неделю.

Из анамнеза заболевания: страдает ревматоидным артритом (РА) с 2007 г., в настоящее время принимает метипред 8 мг/сут, сульфасалазин 2 г/сут, периодически при усилении суставного синдрома - диклофенак натрия в дозе 50-150 мг/сут (старается принимать его после еды, запивать молоком), при дискомфорте в животе принимала антациды. Не курит, алкоголем не злоупотребляет, наследственность не отягощена, язвенной и гастроэзофагеальной болезни в анамнезе нет. В течение примерно последнего месяца жалобы на ухудшение состояния в виде усиления суставного синдрома, утренней скованности. Самостоятельно возобновила прием диклофенака натрия в дозе 100 мг, в последующем 150 мг в сутки. Скованность и боли в суставах стали значительно меньше, однако при повышении дозы НПВП до 150 мг/сут отмечает появление диспептического синдрома, выраженной изжоги и периодических болей «под ложечкой».

Объективно: состояние удовлетворительное, телосложение нормостеническое, кожные покровы чистые, язык у корня обложен белым налетом. Правый и левый лучезапястный суставы, правый локтевой сустав - без признаков деформации, болезненность при пальпации, ограничение в объеме пассивных и активных движений, мелкие суставы кистей и стоп - без видимых признаков воспаления, болезненность при пальпации. Тоны сердца ясные, ритмичные, слегка приглушены, АД 115/70 мм рт. ст., пульс 72 удара в минуту. Дыхание везикулярное, проводится по всем полям, хрипы не выслушиваются. Живот при пальпации мягкий, чувствительный в эпигастральной области, симптом Менделя слабо положительный; перкуторные размеры hepar et lien не увеличены. Симптом Пастернацкого отрицательный с обеих сторон.

Рис. 1. Суточная рН-метрия больной Т., 42 лет, страдающей ревматоидным артритом

Лабораторно-инструментальные методы исследования: в общем анализе крови отмечено повышение СОЭ до 28 мм/ч, Hb - 113 г/л. Ревматоидный фактор положительный.

Результаты ЭГДС: пищевод свободно проходим, слизистая гиперемирована в нижних отделах, слизистая желудка диффузно резко гиперемирована (по типу «пылающей слизистой»), в антральном отделе имеются множественные подслизистые кровоизлияния, в полости - мутная, пенистая желчь объемом до 200 мл, привратник проходим, луковица ДПК умеренно раздражена. Цитология на Helicobacter pylori положительная.

Пациентке было проведено суточное рН-мониторирование (рис. 1), которое является прямым методом оценки состояния желудочной секреции и косвенным методом оценки моторики: колебания уровня рН до 7,0 и выше в теле желудка свидетельствуют о наличии и выраженности дуоденогастрального рефлюкса, ниже 4,0 в пищеводе - о гастроэзофагеальном рефлюксе (ГЭР) [2, 13].

Как видно из представленных на рисунке данных, у больной отмечался выраженный ГЭР (стрелками на графике пищевода обозначены эпизоды продолжительных рефлюксов с рН<4). Общее время в пищеводе с рН<4 составило 13% (в норме 4,5%), с рН<4 стоя - 28% (в норме 8,4%), лежа - 5% (в норме 3,5%), общее число ГЭР - 76 (в норме 46,9), число ГЭР более 5 мин - 7 (в норме 3,5), показатель DeMeester (объективный показатель различия физиологического и патологического рефлюкса) - 38,08 (норма<14,72). В теле желудка в вечерние и особенно ночные часы - также наличие дуоденогастральных рефлюксов (обозначено стрелками).

Клинический диагноз: НПВП-гастропатия с поражением антрального отдела, активная стадия, H. pylori (+); ГЭРБ - поверхностный эзофагит (вероятно, НПВП-индуцированный); ревматоидный артрит - полиартрит, медленно прогрессирующее течение, серопозитивный (по анти-MCV), активность 2 (DAS 28 - 6,3), рентгенологическая стадия 2, функциональная недостаточность суставов 2-й степени.

Пациентке назначен стол № 1, отменен диклофенак натрия, назначен омепразол 20 мг/сут, из-за невыраженности суставного синдрома принято решение воздержаться от селективных НПВП, продолжена терапия метипредом и сульфасалазином.

На фоне проводимого лечения купировалась изжога, практически уменьшились боли в животе. Вместе с тем к концу недели терапии не только сохранялся, но и несколько усилился диспептический синдром. Были выполнены повторная ЭГДС, которая выявила некоторую динамику в виде уменьшения гиперемии слизистой оболочки желудка, и повторная суточная рН-метрия (рис. 2).

Рис. 2 . Суточная рН-метрия той же больной через 6 дней от начала приема ингибитора протонной помпы (ИПП)

индуцированный гастропатия пациент

При анализе 24-часовой рН-граммы отмечено, что в динамике индекс DeMeester снизился до 10,86, однако сохранялись дуоденогастральные рефлюксы в теле желудка (пики на рН-грамме указаны стрелками), которые в определенной степени могли объяснить устойчивость диспептического синдрома к терапии. Эффект ингибиторов протонной помпы (ИПП) представлен на рисунке подъемом рН в теле желудка выше 4 (в дневные часы).

К лечению был добавлен ганатон (итоприд) 150 мг/сут. Выбор именно этого прокинетика обусловлен тем, что при его применении сведен к минимуму риск лекарственного взаимодействия, так как итоприд метаболизируется минуя систему цитохрома Р-450, что важно учитывать при назначении пациенту одновременно нескольких препаратов. Кроме того, всасывание и эффективность итоприда не зависят от рН желудочного содержимого.

В динамике уже на 3-й день лечения было достигнуто полное клиническое благополучие со стороны органов ЖКТ. Вопрос о проведении эрадикации был отложен до полной эндоскопической нормализации слизистой оболочки, поскольку хорошо известна побочная реакция эрадикационной терапии в виде появления диспепсии. Дальнейшими рекомендациями в ведении больной был переход на селективные ингибиторы ЦОГ-2 в сочетании с ИПП и топические НПВП в случае усиления суставного синдрома.

Таким образом, наблюдавшейся пациентке, страдавшей ревматоидным артритом, НПВП-гастропатией и, вероятно, НПВП-эзофагитом, с клиникой болевого, диспептического синдромов, изжогой и эндоскопической картиной поражения слизистой оболочки, было проведено патогенетическое лечение ИПП и прокинетиками с целью предупреждения развития грозных осложнений.

Обсуждение результатов наблюдения. Спектр лекарственных средств, используемых для лечения НПВП-гастропатии, широк и включает в себя антациды, препараты висмута, аналоги простагландина, антисекреторные средства (Н2-блокаторы, ИПП), прокинетики. Однако эффективность каждого из них различна и зависит от многих факторов [6]. Убедительная доказательная база на сегодняшний день имеется только у аналогов простагландина, ИПП, Н2-блокаторов. Длительность лечения данными препаратами должна быть не менее 4 нед; при наличии язвенного дефекта большого размера или его локализации в желудке - 8-12 нед непрерывной терапии. Многие положения, которые определяют лечение НПВП-индуцированного поражения гастродуоденальной области, имеют подтвержденный уровень доказательности [5].

· Н2-блокаторы в стандартных дозах эффективны при лечении НПВП-индуцированых язв и эрозий двенадцатиперстной кишки, но не желудка (уровень А).

· Мизопростол 200 мг 4 раза в сутки эффективен в лечении НПВП-индуцированных язв желудка и двенадцатиперстной кишки (уровень А), но в дозе 600-800 мг/сут у большинства пациентов вызывает диарейный синдром.

· ИПП (омепразол, лансопразол, эзомепразол) эффективны в лечении НПВП-индуцированных язв желудка и двенадцатиперстной кишки (уровень А). По своему лечебному действию они превосходят блокаторы Н2-гистаминорецепторов и мизопростол (уровень А).

· Эрадикация Helicobacter pylori не ускоряет заживление НПВП-индуцированных язв (уровень А).

Рис. 3. Суточное мониторирование пациента Б., 44 лет, с РА (индекс DeMeester 45,20)

Обследованная нами пациентка Т. в качестве лечения НПВП-гастропатии и, вероятнее всего, НПВП-индуцированного поражения пищевода получала ИПП, на фоне приема которого отмечалась положительная динамика - полностью купировалась изжога и значительно уменьшился болевой синдром. Однако диспепсия при приеме ИПП сохранялась и беспокоила даже несколько сильнее. Данную клиническую симптоматику можно объяснить нарушением моторики гастродуоденальной зоны и, возможно, формированием дуоденогастрального рефлюкса [1].

Проведенное нами в дальнейшем наблюдение за клинически значимой подгруппой больных РА с сочетанием абдоминального болевого, диспептического синдромов и изжоги при возникновении НПВП-гастропатии позволило выявить у них аналогичные изменения при проведении суточной рН-метрии (рис. 3 и 4).

Назначение прокинетиков (в частности, итоприда) при НПВП-гастропатии с диспептическим синдромом патогенетически обосновано вследствие их способности к нормализации двигательной активности верхних отделов пищеварительного тракта и уменьшению частоты спонтанных расслаблений нижнего пищеводного сфинктера [24]. По рекомендациям Российской гастроэнтерологической ассоциации 2010 г. итоприд внесен как препарат 1-й линии для лечения ГЭРБ и функциональной диспепсии [14, 15]. При НПВП-гастропатии, как нами уже отмечалось выше, одним из патогенетических звеньев, усугубляющих ЦОГ-опосредованный механизм возникновения повреждения слизистой верхних отделов ЖКТ, является нарушение моторики.

Рис. 4. 24-часовая рН-грамма пациентки Г., 39 лет, с РА (индекс DeMeester 21,58)

Заключение

Для купирования клинической симптоматики и осуществления патогенетической коррекции определенной группе больных с клиническим «перекрестом» болевого и диспептического синдромов при НПВП-гастропатии симптоматически и патогенетически обосновано назначение не только антисекреторных, но и прокинетических препаратов.

Список литературы

1. Буеверов А.О., Лапина Т.Л. Дуоденогастроэзофагеальный рефлюкс как причина рефлюкс-эзофагита // Фарматека. - 2006. - № 1. - С. 1-5.

2. Ильченко А.А. Селезнева Э.Я. Компьютерная рН-метрия желудка и пищевода. Клиническое значение метода: Методические рекомендации № 15. - М.: Департамент здравоохранения Правительства Москвы, 2001. - 40 с.

3. Каратеев А.Е., Насонов Е.Л. НПВП-ассоциированная патология ЖКТ: реальное состояние дел в России // Рус. мед. журн. - 2006. - № 15. - С. 1073-1078.

4. Каратеев А.Е., Успенский Ю.П., Пахомова И.Г. и др. Прием НПВП и патология пищевода: связь с основными симптомами гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), частота развития и факторы риска эрозивного эзофагита // Эксперим. клин. гастроэнтерология. - 2008. - № 3. - С. 11-16.

5. Каратеев А.Е., Яхно Н.Н., Лазебник Л.Б. и др. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. - М.: ИМА пресс, 2009. - 167 с.

6. Ким В.А. НПВП-гастропатия и роль простагландинов в ее возникновении, профилактике и лечении // Эксперим. клин. гастроэнтерология. - 2008. - № 8. - С. 84-91.

7. Лапина Т.Л. Гастропатии, индуцированные нестероидными противовоспалительными препаратами: клиническое значение, лечение, профилактика // Consilium Medicum. - 2001. - Т. 3, № 9. - С. 438-442.

8. Маев И.В., Вьючнова Е.С., Лебедева Е.Г. Место ингибиторов протонной помпы в терапии гастропатий, индуцированных приемом нестероидных противовоспалительных препаратов // Клин. перспективы гастроэнтерол. гепатол. - 2006. - № 6. - С. 16-23.

9. Насонов Е.Л., Лазебник Л.Б., Мареев В.Ю. и др. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов: Клинические рекомендации. - М., 2006.

10. Насонова В.А. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний: Руководство для практических врачей / Под общ. ред. В.А. Насоновой, Е.Л. Насонова. - М.: Литтерра, 2003. - 507 с.

11. Новиков В.Е., Крюкова Н.О., Крикова А.В. НПВП-индуцированные гастропатии и их профилактика // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2008. - Т. 6, № 1. - С. 26-30.

12. Пахомова И.Г. НПВП-индуцированные поражения желудочно-кишечного тракта: проблемы, особенности и пути решения // Consilium Medicum. - 2009. - № 2. - С. 71-76.

13. Рапопорт С.И., Лакшин А.А., Ракитин Б.В. рН-метрия пищевода и желудка при заболеваниях верхних отделов пищеварительного тракта / Под ред. Ф.И. Комарова. - М., 2005. - 208 с.

14. Российская Гастроэнтерологическая Ассоциация. Диагностика и лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: Пособие для врачей. - М., 2010. - 20 с.

15. Российская Гастроэнтерологическая Ассоциация: Рекомендации по обследованию и лечению больных функциональной диспепсией, 2011.

16. Asako H., Kubes P., Wallace J. et al. Modulation of leukocyte adhesion in rat mesenteric venules by aspirin and salicylate // Gastroenterology. - 1992. - Vol. 103. - P. 146-152.

17. Asako H., Kubes P., Wallace J. et al. Indomethacin-induced leukocyte adhesion in mesenteric venules: role of lipoxygenase products // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. - 1992. - Vol. 262. - P. 903-908.

18. Baum C., Kennedy D.L., Forbes M.B. Utilization of nonsteroidal anti-inflammatory drugs // Arthritis Rheum. - 1985. - N 28. - P. 686-692.

19. Gurtis W.D., Griffin J.W. NSAID-induced gastro-duodenal injury // Ther. Recommendation. Aliment. Pharmacol. - 1991. - Vol. 5 (suppl. 1). - Р. 99-109.

20. Kitahora T., Guth P.H. Effect of aspirin plus hydrochloric acid on the gastric mucosal microcirculation // Gastroenterology. - 1987. - Vol. 93. - P. 810-817.

21. Lanza F.L. Endoscopic studies of gastric and duodenal injury after the use of ibuprofen, aspirin, and other nonsteroidal anti-inflammatory agents // Am. J. Med. - 1984. - N 77. - P. 19-24.

22. Mersereau W., Lehotay D.C., Hinchey E.J. Relative roles of acid and mucosal compression in ulcerogenesis in indomethacin-insulin-treated rat // Dig. Dis. Sci. - 1988. - Vol. 33. - P. 1454-1458.

23. Roth S.H. Non-steroidal anti-inflammatory drug gastropathy: We started in-can we step it? // Arch. Intern. Med. - 1986. - Vol. 146. - P. 1075-1076.

24. Scarpellini E., Vos R., Blondeau K. et al. The effects of itopride on oesophageal motility and lower oesophageal sphincter function in man // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2011. - Vol. 33, N 1. - P. 99-105.

25. Takeuchi K., Tanaka A., Hayashi Y. et al. COX inhibition and NSAID-inducedgastric damage-roles in various pathogenic events // Curr. Top. Med. Chem. - 2005. - Vol. 5, N 5. - P. 475-486.

26. Ueki S., Takeuchi K., Okabe S. Gastric motility is an important factor in the pathogenesis of indomethacin-induced gastric mucosal lesions in rats // Dig. Dis. Sci. - 1988. - Vol. 33. - P. 209-216.

27. Wallace J.L. Prostaglandins, NSAIDs, and gastric mucosal protection: why doesn't the stomach digest itself // Physiol. Rev. - 2008. - Vol. 88. - P. 1547-1565.

28. Wallace J.L., Arfors K.E., McKnight G.W. A monoclonal antibody against the CD18 leukocyte adhesion molecule prevents indomethacin-induced gastric damage in the rabbit // Gastroenterology. - 1991. - Vol. 100. - P. 878-883.

29. Wallace J.L., Keenan C.M., Granger D.N. Gastric ulceration induced by non-steroidal anti-inflammatory drugs is a neutrophil-dependent process // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. - 1990. - Vol. 259. - P. 462-467.

30. Wallace J.L., McKnight W., Miyasa-ka M. et al. Role of endothehial adhesion molecules in NSAID-induced gastric mucosah injury // Am. J. Physiol. Cell Physiol. - 1993. - Vol. 265. - P. 993-998.

Размещено на Allbest.ru