Альгинат-антацидный комплекс в патогенетической терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

Размещено на http://www.allbest.ru/

Альгинат-антацидный комплекс в патогенетической терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) -- распространенное заболевание в России. В первом многоцентровом исследовании в России в рамках программы ВОЗ MONICA было установлено, что симптом изжоги испытывали 61,7 % мужчин и 63,6 % женщин Новосибирска, 46 % опрошенных жителей Санкт-Петербурга, 46 % -- Красноярска, 37 % -- Республики Тыва.¹ Результаты многоцентрового исследования «МЭГРЕ» в 6 городах Российской Федерации (Казани, Кемерово, Красноярске, Рязани, Санкт-Петербурге и Саранске) свидетельствуют о распространенности симптома изжоги и/или кислой отрыжки на уровне 13,3 %.²

Известно, что развитие ГЭРБ связано с воздействием рефлюксного содержимого (рефлюксата), желудочного или желудочно-дуоденального происхождения, вызывающего симптомы и/или повреждение слизистой оболочки пищевода. В качестве факторов, обусловливающих развитие гастроэзофагеальных рефлюксов (ГЭР), традиционно рассматривают некомпетентность механизмов защиты: снижение давления нижнего пищеводного сфинктера (НПС), увеличение частоты преходящих расслаблений НПС, наличие грыжи пищеводного отверстия диафрагмы (ГПОД).³ Известно также, что кислый ГЭР -- распространенное явление в постпрандиальный период.⁴

Каково происхождение постпрандиального кислого рефлюксата? Долгое время этот феномен считался парадоксальным, и ответа на этот вопрос не существовало. Известно, что вследствие буферного эффекта пищи рН в желудке повышается и этот уровень сохраняется в течение всего постпрандиального периода. Развитие ГЭР в постпрандиальный период, несмотря на буферный эффект пищи, снижающий кислотность в желудке, было, по мнению большинства исследователей, непонятным фактом.⁵

Объяснение этого парадокса было получено в результате оригинальных исследований, проведенных в течение 10-12 лет. Fletcher et al.⁶ впервые обнаружили «озерцо» кислоты в области кардии желудка, не подвергшееся нейтрализации буферной емкостью пищи, «плавающее» на верхней границе зоны, которую занимает пищевое содержимое. Авторы назвали обнаруженный феномен желудочным «кислотным карманом» и высказали предположение, что эта незабуференная часть кислоты желудка в течение постпрандиального периода способна перемещаться по направлению к желудочно-пищеводному соединению (ЖПС). Таким образом, это небольшое по объему «озерцо» кислоты, возникающее после приема пищи, стало рассматриваться как вероятный источник кислых постпрандиальных ГЭР.⁶

В последующем исследовании Pandolf no et al. был получен ответ на вопрос, каким образом это «озерцо» кислоты попадает в просвет пищевода.⁷ Усовершенствовав методологию рН-метрии, используя в качестве маркеров эндоклипсы, авторы смогли точно определить точку изменения рН по отношению к ЖПС и НПС. В ходе этого исследования было выяснено, что у здоровых людей как натощак, так и в постпрандиальный период «кислотная пленка» (термин, предложенный авторами вместо «кислотного кармана») -- точка смещения уровня рН -- определяется дистальнее от уровня ЖПС. Напротив, у больных ГЭРБ уровень локализации «озерца» кислоты смещается в проксимальном направлении по отношению ЖПС и НПС, особенно в постпрандиальный период и при горизонтальном положении пациента. Феномен представлял интерес еще и потому, что такое смещение точки перехода рН выше уровня ЖПС происходило при сохранном уровне высокого давления, развивающегося в области ЖПС, что свидетельствует о закрытом состоянии НПС.

Таким образом, Pandolfino et al.⁷ были получены уникальные факты, подтверждающие наличие «кислотного кармана» («кислотной пленки») -- области незабуференной кислотности с минимальным объемом, «плавающей» выше уровня потребленной пищи и обнаруженной ранее Fletcher et al.⁶ Этот феномен был подтвержден и другими исследовательскими группами. Так, Clarke et al.⁸ установили, что у здоровых лиц в постпрандиальный период зона высокого давления, развиваемого НПС, укорачивается на 1,5 см в сравнении с периодом до принятия пищи. Обнаружение этого факта свидетельствовало об изменении структуры НПС, в частности о потере его дистального сегмента. Авторы описали также перемещение «кислотного кармана» в абдоминальный отрезок НПС, расслабляющегося после приема пищи.

Таким образом, удалось доказать, что «кислотный карман» (в среднем около 2 см протяженности) в постпрандиальный период у здоровых лиц располагается в непосредственной близости к зоне высокого давления, развиваемого НПС. Перемещение незабуференного «кислотного кармана» в абдоминальный отрезок НПС после принятия пищи помогло объяснить, почему изжога, несмотря на известный феномен буферного влияния съеденной пищи на желудочную секрецию, появляется сразу же после ее приема.

Clarke et al.⁸ установили три важных различия между больными ГЭРБ и здоровыми лицами. У больных ГЭРБ обнаружены более высокая частота этого феномена, больший объем содержимого «кислотного кармана» и более тесное его прилежание к зоне высокого давления НПС, чем у здоровых лиц. Поскольку у пациентов с ГЭРБ довольно часто выявлялась ГПОД, можно предположить, что после принятия пищи «озерцо» кислоты избегает нейтрализации вследствие буферного эффекта пищи, перемещаясь в грыжевой мешок. Находясь в грыжевом мешке «кислотный карман» может быть потенциальным источником ГЭР, способных вызывать повреждение слизистой оболочки пищевода. Это подтверждается работами Mittal et al.,⁹ впервые показавшими, что ГЭР у больных с наличием ГПОД происходят из грыжевого мешка.

Следует отметить, что полученные данные в полной мере подтверждают известную концепцию развития ГЭРБ: механическое разрушение ЖПС (развитие ГПОД) или же дисфункция НПС (увеличение спонтанно возникающих преходящих расслаблений НПС) предрасполагают, а перемещение «кислотного кармана» в грыжевой мешок реализует возможность открытого доступа кислотного содержимого в просвет пищевода.

Таким образом, процитированные результаты исследований позволили обосновать механизм развития ГЭРБ с теоретических позиций. Доказательства их реальности в клинической практике в полной мере были представлены исследовательской группой Beaumont et al.¹⁰ Следует отметить высокий уровень спланированного исследования, в который были включены здоровые лица и больные ГЭРБ. Во-первых, для визуализации ЖПС и диафрагмы были использованы специальные рентгеноконтрастные клипсы, установленные при проведении эндоскопического исследования. Во-вторых, для идентификации и динамического наблюдения за «кислотным карманом» применялась сцинтиграфия с ^99mTc-пертехнетатом, которую проводили в течение 2 ч в постпрандиальный период после внутривенного введения меченого соединения. Для подтверждения того, что c помощью сцинтиграфии определяли содержимое «кислотного кармана», а не кислотное содержимое желудка, авторы аспирировали содержимое «кислотного кармана» с последующим новым появлением этого феномена после повторного накопления кислоты в желудке. Пациенты с наличием ГЭРБ были разделены на две группы: первую составили больные с ГПОД > 3 см (длинная ГПОД, L-HH), вторую -- с ГПОД < 3 см (короткая ГПОД, S-HH). Авторами были получены уникальные данные, полностью подтвердившие предложенную ранее концепцию развития ГЭРБ у лиц с ГПОД. У больных с крупными ГПОД в 40 % случаев «кислотный карман» локализовался выше уровня диафрагмы, распространяясь значительно выше зоны ЖПС в постпрандиальный период в 90 % случаев.

Таким образом, эти уникальные данные позволили считать абсолютно доказанным риск развития ГЭР в зависимости от расположения «кислотного кармана» при наличии ГПОД. Так, в случае перемещения «кислотного кармана» выше диафрагмы перед спонтанной релаксацией НПС (80 % преходящих расслаблений НПС сопровождались ГЭР в группе L-HH в сравнении с 60 % в группе с S-HH и здоровых субъектов) у 74-85 % пациентов развиваются ГЭР.

Что же служит причиной появления «кислотного кармана»? Sauter et al.¹¹ показали, что «кислотный карман» образуется вследствие неудовлетворительного перемешивания пищи с вновь секретированной кислотой в проксимальном отделе желудка; это «озерцо» свободной кислоты может в такой ситуации стать содержимым ГЭР.

Таким образом, «кислотный карман» -- важный источник кислоты желудка в постпрандиальный период у больных ГЭРБ, а следовательно, уникальная терапевтическая мишень.¹²

Существующее лечение с использованием ингибиторов протонной помпы (ИПП) представляется эффективным терапевтическим подходом, обусловливающим исчезновение симптомов ГЭРБ и/ или значительное снижение их частоты у большинства пациентов. Однако ИПП не снижают частоты или выраженности слабокислотных ГЭР с рН 4,0-6,0, появляющихся после приема пищи.^13,14 Более того, у 19-44 % пациентов с ГЭРБ лечение ИПП не приводит к полной ликвидации симптомов,¹⁵ а основной причиной их сохранения служат слабокислотные ГЭР.¹⁶ Помимо кислоты повреждение пищевода и/или возникновение симптомов ГЭРБ вызывают пепсин и желчные кислоты (частые компоненты рефлюксата), которые сохраняют свое повреждающее действие в слабокислой окружающей среде.^17,18 При лечении ГЭРБ нередко используют высокие дозы ИПП при сохраняющихся ГЭР, но их воздействие ограничено в случае множественных эпизодов некислотных рефлюксов.¹⁹ Кроме изжоги больные ГЭРБ часто предъявляют жалобы на появление регургитации (ощущение ретроградного продвижения содержимого желудка в пищевод). Сохранение этого симптома у пациентов, получающих высокие дозы ИПП, служит основной причиной неполного ответа на терапию, и этот феномен также связан с персистенцией слабокислых ГЭР.²⁰ Кислотосупрессивная терапия в большей степени редуцирует изжогу, чем регургитацию, у больных ГЭРБ.²¹

Указанные выше проблемы терапии обусловили рост альтернативных подходов к супрессии ГЭР (кислотных и некислотных) в целях полного разрешения симптомов у больных ГЭРБ, в особенности в тех случаях, когда большинство эпизодов рефлюксов и регургитации содержимого желудка развивается после употребления значительного объема пищи.²²

Исследования показали, что и с теоретических, и с практических позиций ИПП не могут влиять на «кислотный карман», т.к. его быстрое перемещение во время постпрандиального периода в зону НПС или ГПОД мешает воздействию этих кислотосупрессивных средств.

Что может служить альтернативой ИПП при неудаче их применения у больных ГЭРБ?

В настоящее время получены убедительные доказательства, что альгинаты или их сочетанные с антацидами формы могут эффективно воздействовать на «кислотный карман» у больных ГЭРБ. Альгинаты, будучи натуральными полисахаридами, образуют гелеподобный барьер («плотину», или «плот») при контакте с кислотой (реакция преципитации). Преципитация альгинатов в вискозный гель низкой плотности с рН, приближенному к нейтральному значению, происходит в считанные секунды in vitro или за несколько минут in vivo.²³ При этом вследствие изменения рН натрия бикарбонат, содержащийся в альгинат-антацидной композиции, образует углекислый газ, который захватывается гелем альгината, обусловливая его всплытие на поверхность желудочного содержимого подобно «плоту».^23,24 Такой «плот» («плотина») выступает существенной преградой на пути ГЭР, тем самым смещая или элиминируя «кислотный карман», что было убедительно показано при использовании магнитно-резонансной техники.²⁵ Kviatek et al.²⁶ подтвердили высокую эффективность Гевискона (Gaviscon Double Action Liquid, Reckit Benckiser Healthcare, Халл, Великобритания) в лечении ГЭРБ. Гевискон, образуя своеобразное препятствие в форме плота, ликвидировал постпрандиальный «кислотный карман» посредством его вытеснения из ЖПС.

Установлено, что содержащие альгинат композиции с натрием бикарбонатом могут вызывать не только эффект плотины, но и немедленную нейтрализацию «кислотного кармана». Продолжительность этого двойного эффекта (действия) различна: «плот(ина)» альгината с оригинальным составом, удерживаясь на вершине содержимого желудка во время его постепенного опорожнения, сохраняется в желудке более 4 ч,²⁷ «кислотный карман» -- около 120 мин.^10,12 Возможно, нейтрализующее влияние Гевискона Двойное Действие на «кислотный карман» связано также с воздействием гидрокарбонат-анионов, которые высвобождаются из кальция карбоната.

Kviatek et al.²⁶ с помощью рН-метрии и специальных маркеров представили убедительные косвенные доказательства двойного механизма действия Гевискона: закупорка ЖПС, вытеснение «кислотного кармана», приводящие к уменьшению количества постпрандиальных ГЭР.

Rohof et al.²⁸ продемонстрировали прямое визуальное подтверждение пространственного расположения альгинат-антацидного комплекса и его связи с постпрандиальным «кислотным карманом». В рандомизированном клиническом исследовании одна группа больных ГЭРБ, имевшая симптомы, связанные с ГЭР, а также достаточно крупные ГПОД, получала альгинат-антацидный комплекс (Gaviscon Double Action Liquid), другая -- только антацид (Antagel) после приема стандартной пищи. Месторасположение «кислотного кармана» и альгинат-антацидного «плота» определяли с помощью сцинтиграфии в течение 2 ч (рис. 1), эпизоды ГЭР -- посредством высокоразрешающей манометрии и импеданс-рН-метрии. Авторы исследования представили убедительные доказательства вытеснения «кислотного кармана» из ЖПС и перемещения его под диафрагму у 71 % пациентов в результате действия альгинат-антацидного «плота» против 21 % пациентов, получавших антацид. В сравнении с больными, получавшими антацид, перемещение «кислотного кармана» под диафрагму сопровождалось достоверным снижением числа ГЭР, увеличением времени без рефлюксов у больных, получавших Gaviscon Double Action Liquid. Была отмечена обратная корреляция между поддиафрагмальным расположением «кислотного кармана» и количеством ГЭР (r = -0,76; p < 0,001). Эти исследования подтвердили значение «кислотного кармана» в патогенезе ГЭРБ и высокую эффективность альгинат-антацидного комплекса в терапии постпрандиальных ГЭР.

Рис. 1. Сцинтиграфическое изображение ^99mTc-пертехнетат-меченного «кислотного кармана» (A) и ^113mIn-меченного альгинат-антацидного комплекса (B), а также наложение двух сцинтиграфических изображений друг на друга (C). (A) После приема пищи ^99mTc-пертехнетат экскретируется париетальными клетками желудка, в результате чего визуализируется «кислотный карман» вблизи ЖПС. (B) Изображение ^113mIn-меченного альгинат-антацидного комплекса в проксимальном отделе желудка. (С) Альгинат-антацидный комплекс представлен на верхушке в тесном контакте с «кислотным карманом» в проксимальном отделе желудка. При видеозаписи этого процесса показано, что эффект наложения двух сцинтиграфических изображений (контакт «плота» c «кислотным карманом») сохраняется во время всего периода наблюдения28 (Рисунок используется с официального разрешения правообладателя ELSEVIER.)

Sweis и соавт.²⁹ с помощью магнитно-резонансного изображения показали, что альгинат-антацидный комплекс (Gaviscon Advance, Reckit Benckiser, Великобритания) локализуется в виде густой массы в ЖПС, в отличие от обычного антацида, не образующего «плотины» (Alucol, Wander Ltd, Швейцария), опустившегося в дистальный отдел желудка у здоровых людей (рис. 2). Оба препарата принимались пациентами после приема пиши (через 30 мин). Количество эпизодов ГЭР, измеренных с помощью высокоразрешающей манометрии, было статистически значимо меньшим у здоровых людей, принимавших Gaviscon Advance, чем у получавших Alucol [медиана 2 (0-5) vs 5 (1-11); p < 0,035].

Рис. 2. Трехмерная (3D) реконструкция магнитно-резонансных изображений желудка, полученных после употребления твердой пищи, показывает локализацию Gaviscon Advance (левые изображения) и Alucol (правые изображения) у здоровых добровольцев в положении на спине, наклоненных под углом 30° в правом боковом положении. Через 15 мин после приема альгината/антацида визуализируется масса альгината в ЖПС (А) и «тонущий» антацид, находящийся в дистальном отделе желудка (В). Альгинат-антацидный комплекс показан синим цветом, пищевод -- желтым, антацид -- коричневым²⁹

(Рисунок используется с официального разрешения правообладателя John Wiley and Sons., © 2013 Blackwell Publishing Ltd)

Таким образом, альгинат-антацидный комплекс Gaviscon Advance (Reckit Benckiser Healthcare, Халл, Великобритания) обладает всеми необходимыми свойствами, чтобы претендовать на роль протектора, защищающего пищевод от воздействия кислотных и некислотных ГЭР. К ним относится образование геля -- «плота», плавающего на поверхности жидкого содержимого желудка, нейтрализующего кислоту и формирующего структурный барьер для рефлюксов в течение как минимум 4 ч. Немаловажным качеством этого комплекса является идеальное позиционирование «плота», противодействующего «кислотному карману», служащего источником постпрандиальных ГЭР, в особенности у лиц с ГЭР. И наконец, успех терапии альгинат-антацидным комплексом может быть обусловлен связыванием пепсина и желчи гелем -- «плотом» -- с их последующим удалением из желудка.³⁰

Таким образом, использование Гевискона с двойным действием представляется альтернативой ИПП, назначаемым в значительном количестве случаев тем пациентам с ГЭРБ, у которых легкое течение заболевания может вполне контролироваться терапией «по требованию». Более того, у пациентов с феноменом резистентности к ИПП дополнительный прием Гевискона может предупредить необходимость постоянного использования этого класса препаратов в дозах, отличающихся от стандартных режимов.³¹ Гевискон оказался высокоэффективным и безопасным средством для купирования изжоги и ГЭР у беременных.³²

Литература

гастроэзофагеальный рефлюксный альгинаты гевискон

1. Курилович С.А., Решетников В.О. Эпидемиология заболеваний органов пищеварения в западной Сибири. Новосибирск, 2000. С. 165.

2. Лазебник Л.Б., Машарова А.А., Бордин Д.С. и др. Результаты многоцентрового исследования «Эпидемиология Гастроэзофагеальной РЕфлюксной болезни в России» («МЭГРЕ»). Тер. арх. 2011;1:45-50.

3. Boeckxstaens GE. Alterations conf ned to the gastro-oesophageal junction: the relationship between low LOSP, TLOSRs, hiatus hernia and acid pocket. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2010;24:821-829.

4. Pandolfino JE, Shi G, Curry J, et al. Esophagogastric junction distensibility: a factor contributing to sphincter incompetence. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2002;282:G1052e8.

5. Fletcher J, Wirz A, Henry E, et al. Studies of acid exposure immediately above the gastro-oesophageal squamocolumnar junction: evidence of short segment ref ux. Gut 2004;53:168-173.

6. Fletcher J, Wirz A, Young J, et al. Unbuf ered highly acidic gastric juice exists at the gastroesophageal junction after a meal. Gastroenterology 2001;121:775-783.

7. Pandolfino JE, Zhang Q, Ghosh SK, et al. Acidity surrounding the squamocolumnar junction in GERD patients: “acid pocket” versus “acid f lm”. Am J Gastroenterol 2007;102:2633-2641.

8. Clarke AT, Wirz AA, Manning JJ, et al. Severe ref ux disease is associated with an enlarged unbuf ered proximal gastric acid pocket. Gut 2008;57:292-297.

9. Mittal RK, Lange RC, McCallum RW. Identif cation and mechanism of delayed esophageal acid clearance in subjects with hiatus hernia. Gastroenterology 1987;92:130-135.

10. Beaumont H, Bennink RJ, de Jong J, Boeckxstaens GE. The position of the acid pocket as a major risk factor for acidic ref ux in healthy subjects and patients with GORD. Gut 2010;59(4):441-451.

11. Sauter M, Curcic J, Menne D, et al. Measuring the interaction of meal and gastric secretion: a combined quantitative magnetic resonance imaging and pharmacokinetic modeling approach. Neurogastroenterol Motil 2012;24:632-638.

12. Rohof WO, Bennink RJ, de Ruigh AA, et al. Effect of azithromycin on acid reflux, hiatus hernia and proximal acid pocket in the postprandial period. Gut 2012;61:1670-1677.

13. Emerenziani S, Zhang X, Blondeau K, et al. Gastric fullness, physical activity, and proximal extent of gastroesophageal reflux. Am J Gastroenterol 2005;100:1251-1256.

14. Vela MF, Camacho-Lobato L, Srinivasan R, et al. Simultaneous intraesophageal impedance and pH measurement of acid and nonacid gastroesophageal reflux: effect of omeprazole. Gastroenterology 2001;120:1599-1606.

15. Hungin A P, Hill C, Molloy-Bland M, et al. Systematic review: patterns of proton pump inhibitor use and adherence in gastroesophageal reflux disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2012;10:109-116.

16. Mainie I, Tutuian R, Shay S, et al. Acid and non-acid reflux in patients with persistent symptoms despite acid suppressive therapy: a multicentre study using combined ambulatory impedance pH monitoring. Gut 2006;55:1398-1402.

17. Bardhan KD, Strugala V, Dettmar PW. Reflux revisited: advancing the role of pepsin. Int J Otolaryngol 2012;2012:646-901.

18. McQuaid KR, Laine L, Fennerty MB, et al. Systematic review: the role of bile acids in the pathogenesis of gastrooesophageal reflux disease and related neoplasia. Aliment Pharmacol Ther 2011;34:146-165.

19. McCarthy DM. Adverse effects of proton pump inhibitor drugs: clues and conclusions. Curr Opin Gastroenterol 2010;26:624-631.

20. Zerbib F, Duriez A, Roman S, et al. Determinants of gastro-oesophageal reflux perception in patients with persistent symptoms despite proton pump inhibitors. Gut 2008;57:156-160.

21. Kahrilas PJ, Jonsson A, Denison H, et al. Regurgitation is less responsive to acid suppression than heartburn in patients with gastroesophageal reflux disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2012;10:612-619.

22. Bredenoord AJ, Weusten BL, Curvers WL, et al. Determinants of perception of heartburn and regurgitation. Gut 2006;55:313-318.

23. Mandel KG, Daggy B P, Brodie DA, Jacoby HI. Review article: alginate-raft formulations in the treatment of heartburn and acid ref ux. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:669-690.

24. Tytgat GN, Simoneau G. Clinical and laboratory studies of the antacid and raft-forming properties of Rennie alginate suspension. Aliment Pharmacol Ther 2006;23:759-765.

25. Fox M, Kant R, Kaufman E, et al. The mechanism of reflux suppression by alginates visualized by magnetic resonance imaging and manometry. Poster presentation. Digestive Disease Week, May 2011.

26. Kwiatek MA, Roman S, Fareeduddin A, et al. An alginate-antacid formulation (Gaviscon Double Action Liquid) can eliminate or displace the postprandial `acid pocket' in symptomatic GERD patients. Aliment Pharmacol Ther 2011;34(1):59-66.

27. Hampson FC, Jollif e IG, Bakhtyari A, et al. Alginate-antacid combinations: raft formation and gastric retention studies. Drug Dev Ind Pharm 2010;36:614-623.

28. Rohof WO, Bennink RJ, Smout AJ, Thomas E, Boeckxstaens GE. An alginate-antacid formulation localizes to the Acid pocket to reduce Acid reflux in patients with gastroesophageal reflux disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2013;11(12):1585-1591.

29. Sweis R, Kaufman E, Anggiansah A, et al. Post-prandial reflux suppression by a raft-forming alginate (Gaviscon Advance) compared to a simple antacid documented by magnetic resonance imaging and pH-impedance monitoring: mechanistic assessment in healthy volunteers and randomised, controlled, double-blind study in reflux patients. Aliment Pharmacol Ther 2013;37(11):1093-1102.

30. Strugala V, Avis J, Jolliffe IG, et al. The role of an alginate suspension on pepsin and bile acids -- key aggressors in the gastric refluxate. Does this have implications for the treatment of gastro-oesophageal reflux disease? J Pharm Pharmacol 2009;61:1021-1028.

31. Fass R. Alternative therapeutic approaches to chronic proton pump inhibitor treatment. Clin Gastroenterol Hepatol 2012;10(4):338-345.

32. Strugala V, Bassin J, Swales VS, et al. Assessment of the Safety and Ef cacy of a Raft-Forming Alginate Ref ux Suppressant (Liquid Gaviscon) for the Treatment of Heartburn during Pregnancy. Obstet Gynecol 2012;2012: Article ID481870/ doi:10.5402/2012/481870.

Размещено на Allbest.ru