"Кислотный карман" как патогенетическая основа и терапевтическая мишень при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

Размещено на http://www.allbest.ru

Размещено на http://www.allbest.ru

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) - это состояние, развивающееся, когда рефлюкс содержимого желудка вызывает появление беспокоящих пациента симптомов и/или развитие осложнений. ГЭРБ проявляется широким спектром пищеводных (прежде всего, изжогой и регургитацией) и внепищеводных симптомов (ассоциированные с рефлюксом бронхиальная астма, кашель, ларингит и др.). Осложнениями ГЭРБ являются рефлюкс-эзофагит, стриктуры, пищевод Барретта, аденокарцинома пищевода [1].

Распространенность ГЭРБ в Москве составляет 23,6%, в городах России, по данным исследования «МЭГРЕ», 11,3-14,3% [2]. В странах Западной Европы она колеблется от 10% в Испании и Великобритании до 17% в Швеции, в США - от 13 до 29% [3].

В основе патогенеза заболевания лежат моторные нарушения, ведущие к дисфункции антирефлюксных механизмов и возникновению патологического гастроэзофагеального рефлюкса (ГЭР). Развитию ГЭР способствует градиент давления, направленный из желудка в пищевод, обусловленный тем, что внутрибрюшное (внутрижелудочное) давление выше внутригрудного. Препятствует ГЭР зона высокого давления между желудком и пищеводом, представленная двумя компонентами: сфинктерным (внутренним), определяемым тонусом нижнего пищеводного сфинктера (НПС), и внесфинктерным (наружным). Последний формируется из ножек диафрагмы (диафрагмально-пищеводной связки), острого угла Гиса (угол между стенками пищевода и желудка), круговых мышечных волокон кардиального отдела желудка, розетка кардии. Существенную роль играют длина абдоминального сегмента пищевода и расположение НПС в брюшной полости [4].

Факторами, способствующими возникновению ГЭР, являются абдоминальное ожирение, запор, метеоризм, беременность, ведущие к повышению внутрибрюшного давления; нарушение опорожнения желудка, функциональной или органической природы желудочный или дуоденальный стаз, при которых возрастает внутрижелудочное давление.

Несостоятельность НПС связывают со снижением давления покоя и увеличением частоты и продолжительности эпизодов его транзиторных расслаблений (ТР НПС) [5]. Давление покоя НПС чрезвычайно вариабельно. В его регуляции принимают участие нервные и гуморальные механизмы. Мышцы НПС сокращаются в ответ на холинэргические воздействия и стимуляцию б-адренорецепторов. Напротив, стимуляция в-рецепторов расслабляет данный сфинктер [6]. Тонус НПС снижается при глотании, а также в результате вагусных влияний через преганглионарные холинэргические волокна и постганглионарные неадренэргические и нехолинэргические нервные волокна [7]. При этом снижение тонуса НПС происходит под влиянием вазоактивного интестинального полипептида и оксида азота, являющихся нейротрансмиттерами нехолинэргических нервных волокон [8].

Тонус НПС может резко снижаться под действием ряда стимулов, таких как курение, употребление жиров, алкоголя, приема ряда лекарственных препаратов (нитраты, антагонисты кальция, м-холиномиметики, антихолинергические, бензодиазепины, эстрогены и др.). В качестве одной из причин прогрессирующего увеличения числа больных ГЭРБ называют рост потребления продуктов, содержащих большие концентрации нитратов и пищевых консервантов, что может потенцировать чрезмерное расслабление НПС [9]. Снижение тонуса НПС прогрессирует с возрастом, при развитии мышечной атрофии.

ТР НПС необходимы для выпускания проглоченного с пищей воздуха. Их стимулирует растяжение верхней части желудка воздухом или пищей [10]. Однако у больных ГЭРБ наблюдается больше эпизодов ТР НПС, чем у здоровых. При этом увеличивается не только абсолютное количество, но и доля ТР НПС, ассоциированная с рефлюксом. Кроме того, у здоровых ГЭР, возникающий при ТР НПС, сопровождается усилением вторичной перистальтики, обеспечивающей удаление рефлюксата из пищевода (клиренс пищевода). Напротив, у больных ГЭРБ регистрируется снижение перистальтической активности пищевода [11].

Важным фактором, способствующим возникновению и отягощающим течение ГЭРБ, является грыжа пищеводного отверстия диафрагмы (ГПОД). При формировании ГПОД НПС перемещается из зоны высокого внутрибрюшного в зону низкого внутригрудного давления, происходит разобщение внутреннего и наружного компонентов антирефлюксного барьера, что нарушает его нормальное функционирование. При ГПОД страдает пищеводный клиренс и увеличивается частота ТР НПС [12].

Избыточный вес рассматривается как фактор, который повышает риск возникновения или учащения ГЭР как за счет увеличения внутрибрюшного давления, так и вследствие повышения риска возникновения ГПОД. Провоцируют ГЭР длительные наклоны туловища вперед и горизонтальное положение тела.

Большинство эпизодов кислого рефлюкса и изжоги наиболее часто наблюдаются после приема пищи, что отчасти объясняется стимуляцией кислотопродукции желудка. Вместе с тем, буферный эффект пищи обеспечивает повышение внутрижелудочного pH с 1,0-2,0 до 2,5 и выше [13]. При превышении порога pH 2,5 кислота, поступающая в пищевод, редко вызывает симптомы [14]. Следовательно, появление обусловленных рефлюксом симптомов после приема пищи выглядит парадоксально [15] .

Этот парадокс побудил J. Fletcher и соавт. провести серию экспериментов, в которых было показано, что натощак среднее внутрижелудочное значение рН составляет 1,4. После еды рН увеличивается до 4,4, но в области, прилегающей к пищеводно-желудочному переходу (ПЖП), остается равным 1,6. Следовательно, после приема пищи на поверхности содержимого желудка образуется слой небуферизованной кислоты, названный «кислотным карманом» [16]. Он и является источником кислоты, поступающей в дистальный отдел пищевода.

Формированию «кислотного кармана» способствует плохое смешивание кислоты и стимулирующей ее секрецию пищи в проксимальном отделе желудка. Его относительная неподвижность необходима для выполнения накопительной функции, в то время как интенсивные перистальтические сокращения, обеспечивающие эффективное перемешивание секрета с пищей, наблюдаются ниже, в более дистальных отделах желудка [17], [18].

Наличие «кислотного кармана» подтверждено многочисленными исследованиями, с использованием разных методов, включая измерение рН с помощью перемещения электрода и нескольких стационарных электродов, однофотонную эмиссионную компьютерную томографию после введения технеция пертехнетата, и магнитно-резонансную томографию [19], [20].

Представление о «кислотном кармане» как источнике ГЭР подтверждает хорошая корреляция значений рН в «кислотном кармане» и самым низким значением рН рефлюксата [21]. A.T. Clarke и соавт. провели регистрацию значений рН в просвете желудка натощак и после еды в режиме реального времени посредством блока из 12 рН электродов. Были зафиксированы парадоксальные изменения рН в кардиальном отделе желудка после еды, которые снижались (становились более кислыми), в то время как в остальных отделах желудка наблюдался подъем рН. В опубликованном ими клиническом примере «кислотный карман» появился через 17 минут после приема пищи, постепенно расширяясь и становясь более кислым до 44 минуты (Рис. 1). На 48 минуте был зафиксирован эпизод кислого ГЭР, источником которого мог быть только «кислотный карман» [22].

Формирование «кислотного кармана» после приема пищи происходит и у здоровых, и у больных ГЭРБ. Однако источником кислотного рефлюкса он становится при определенном положении относительно пищеводно-желудочного перехода. Было показано, что при расположении проксимального края «кислотного кармана» выше или на одном уровне с диафрагмой кислотными были 74-85% всех эпизодов ГЭР, в то время как при его положении ниже диафрагмы - лишь 7-20% [23]. Следовательно, отличительной чертой ГЭРБ является миграция верхней границы «кислотного кармана» через ПЖП. При этом «кислотный карман» становится двухкомпонентным: дистально от ПЖП расположен объемный резервуар, возникающий после приема пищи; проксимально - зона подкисления слизистой оболочки пищевода, названная J.E. Pandolfino «кислотная пленка» [24].

С феноменом «кислотной пленки» связывают высокую распространенность повреждения слизистой оболочки пищевода вблизи ПЖП. При проведении рН-мониторинга рН-электрод в пищеводе располагают на 5 см проксимальнее верхнего края НПС. Именно здесь принято фиксировать эпизоды ГЭР. Вместе с тем, эрозии и метаплазию часто выявляют в непосредственной близости к Z-линии (ПЖП). Во многом это объясняют данные, полученные J. Fletcher и соавт. при 24-часовом рН-мониторинге пищевода на расстоянии 0,5 см и 5,5 см от НПС. Оказалось, в первой точке время с pH<4, отражающее продолжительность воздействия кислоты на пищевод, было примерно в шесть раз выше, чем во второй (11,7% против 1,8%, р <0,001) [25]. Рефлюксы короткого сегмента с меньшей вероятностью, чем обычные, сопровождаются симптомами, но с ними может быть связано развитие метаплазии и неоплазии в области пищеводно-желудочного перехода. Эта концепция позволяет объяснить, почему короткосегментный пищевод Барретта встречается в несколько раз чаще, чем длинносегментный [26].

Результат воздействия ГЭР на слизистую оболочку пищевода определяется составом, длительностью воздействия (определяемого адекватностью пищеводного клиренса) и собственной резистентностью слизистой оболочки пищевода. Прослеживается выраженная связь между вероятностью развития рефлюкс-эзофагита и длительностью закисления пищевода. Апикальная мембрана многослойного эпителия пищевода является кислотоустойчивой, поэтому принципиально важным является поступление в просвет пищевода активированного соляной кислотой пепсина. В экспериментальных исследованиях было показано, что добавление к соляной кислоте пепсина сопровождается более значительным повреждением пищевода, чем при воздействии только соляной кислоты [27]. Клиническую симптоматику и воспаление могут вызывать компоненты дуоденального содержимого. Желчным кислотам придается существенное значение в патогенезе пищевода Барретта [28]. Следует отметить, что желчные кислоты обнаруживаются в «кислотном кармане» [29].

Выше было показано, что грыжа пищеводного отверстия диафрагмы ухудшает функцию НПС и клиренс пищевода. Помимо этого, ГПОД оказывает влияние на размер и расположение «кислотного кармана» [22]. Все эти факторы способствуют увеличению времени воздействия кислоты на пищевод. С помощью многомерного регрессионного анализа было показано, что наличие ГПОД и расположение «кислотного кармана» над диафрагмой являются значительными независимыми факторами риска кислотного рефлюкса во время ТР НПС [23]. Непрерывный мониторинг расположения ПЖП у здоровых добровольцев после приема пищи подтвердил, что при ТР НПС происходит выраженное проксимальное смещение пищеводно-желудочного перехода в среднем на 4,3 см, что сопоставимо со значительным грыжеобразованием [30]. Пространственное разобщение НПС и ножек диафрагмы изменяя положение «кислотного кармана», становится важным фактором, способствующим усилению кислотного рефлюкса. Этим объясняется связь размера ГПОД с эпизодами повышенной кислотности и повреждением пищевода [31]. Уменьшение размера ГПОД снижает риск развития кислотного рефлюкса в 2-4 раза [32], что связано с перемещением «кислотного кармана» в дистальном направлении. Таким образом, положение «кислотного кармана» и размер ГПОД тесно связаны друг с другом и являются основными факторами риска развития кислотного рефлюкса и ГЭРБ.

Для лечения ГЭРБ применяют ингибиторы протонной помпы (ИПП), прокинетики, антациды и альгинаты. Мета-анализ клинических исследований, посвященных медикаментозному лечению изжоги показал, что вероятность ее устранения возрастает по мере угнетения секреции кислоты (относительный риск изжоги при назначении прокинетиков составил 0,86; блокаторов Н2-рецепторов - 0,77; ИПП - 0,37) [33].

При приеме ИПП значительных изменений в расположении «кислотного кармана» не происходит, однако наблюдается уменьшение его размеров и увеличение рН с 1 до 4 [21]. Отмечена четкая корреляция между значениями рН «кислотного кармана» и рН рефлюксата. Следовательно, эффективность ИПП в лечении ГЭРБ определяется выраженностью повышения рН «кислотного кармана».

Эффект прокинетиков связан с повышением тонуса НПС, ускорением опорожнения желудка, и, как следствие, с воздействием на «кислотный карман». Так, обладающий прокинетической активностью эритромицин подавляет «кислотный карман» [34]. Было показано, что у больных ГЭРБ с малыми ГПОД (<3 см) прием азитромицина уменьшает размер грыжи, увеличивает период ее стабилизации и способствует перемещению «кислотного кармана» в более дистальное положение по сравнению с плацебо. При этом наблюдалось снижение интенсивность кислотного рефлюкса (с 38% до 17%), тогда как общее количество рефлюксов не изменилось. У больных с большими грыжами (? 3 см) эти эффекты не наблюдались [35].

Альгинаты при приеме внутрь реагирует с кислотой в просвете желудка, в результате чего формируется невсасывающийся альгинатный гелевый барьер. Образование «альгинатного плота» происходит между пищеводно-желудочным соединением и твердой пищей, именно там, где располагался бы «кислотный карман». Плавая на поверхности содержимого желудка, «плот» физически препятствует возникновению ГЭР. Дополнительными эффектами комбинации альгината и антацида является нейтрализация «кислотного кармана» и/или его перемещение в дистальном направлении от пищеводно-желудочного перехода (рис. 2) [36].

Исходя из концепции «кислотного кармана», становится понятно, что одной из причин неэффективности ИПП является сохранение объема его содержимого, достаточного для заброса в пищевод, то есть роль слабо кислого и щелочного (дуоденогастрального / желчного) рефлюксов.

Преодоление неэффективности лечения ИПП у таких больных может быть обеспечено увеличением дозы препарата или его заменой на другой ИПП. На удвоенные дозы ИПП отвечает лишь около 60-70% больных [37]. Кроме того, долгосрочная терапия и использование высоких доз ИПП потенциально ассоциированы с рядом побочных эффектов, к числу которых относят кишечные инфекции, внебольничную пневмонию, перелом бедренной кости и другие [38]. Комбинация ИПП с альгинатом, позволяет получить клинический эффект без увеличения дозы ИПП.

При сопоставивлении эффективности комбинированной терапии (ИПП и альгинат) и монотерапии ИПП у больных неэрозивной ГЭРБ показало, что полное купирование симптомов с отсутствием изжоги 7 дней подряд и более, достоверно чаще наблюдалось в первой группе (56,7% против 25,7%) [39]. Важен факт отсутствия фармакокинетического взаимодействия альгинатов и ИПП [40].

Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, проведенных с 1972 по 2005 г., оценивавших эффективность безрецептурных препаратов, применяемых для лечения ГЭРБ, свидетельствует, что по сравнению с плацебо-эффектом относительная выгода применения Н2-блокаторов достигает 41%, комбинаций альгината и антацида 60%, и лишь 11% - для антацида [41].

Монотерапия альгинатами рекомендована при эндоскопически негативной форме ГЭРБ [42]. При курсовом лечении 148 больных ГЭРБ было показало, что к 7 дню лечения изжога была стойко купирована у 48,6%, регургитация - у 64,6% больных. При продолжении приема альгината наблюдался прирост эффективности: к 14 дню изжога была стойко устранена у 84,2%, регургитация у 88,5% больных, что нашло отражение в значимом улучшении всех тестируемых показателей самочувствия и качества жизни больных [43]. В опубликованных ранее работах значительное облегчение симптомов рефлюкса при приеме Гевискона было отмечено у 74 - 81% больных [44].

Логично полагать, что прекращение симптома после приема препарата, обладающего антирефлюксным действием, служит доказательством связи симптома и ГЭР. Исходя из этого, в качестве скринингового метода диагностики ГЭРБ предложен альгинатный тест (чувствительность 96,7%, специфичность 87,7%): оценка эффективности однократного приема 20 мл суспензии Гевискона при изжоге . Быстрое устранение изжоги дает основание врачу поставить диагноз ГЭРБ. Сохранение или неполное купирование изжоги является поводом для углубленного инструментального обследования больного.

В основе патогенеза ГЭРБ лежит гастроэзофагеальный рефлюкс. Его возникновение обусловлено рядом механизмов, но источником является «кислотный карман», образующийся после приема пищи. Эффективность используемых при лечении ГЭРБ препаратов во многом обусловлена влиянием на размер, расположение или значение рН «кислотного кармана». Ингибиторы протонной помпы уменьшают объем и повышают рН «кислотного кармана» путем воздействия на кислотопродукцию желудка. Прокинетики способны перемещать «кислотный карман» от пищеводно-желудочного перехода. Альгинаты физически препятствуют гастроэзофагеальному рефлюксу, то есть обладают антирефлюксным эффектом, что позволяет их использовать как для быстрого устранения, так и для контроля симптомов ГЭРБ в виде монотерапии или в комбинации с ИПП. Купирование изжоги при однократном приеме альгината (альгинатный тест) является дополнительным критерием диагноза ГЭРБ. Эффективность лекарственной формы, содержащей альгинат и антацид, объясняется сочетанием физического антирефлюксного эффекта первого и нейтрализации «кислотного кармана» вторым.

Рисунок 1. Характеристика кислотности в дистальной части пищевода и проксимальном отделе желудка натощак и в ответ на прием большой порции пищи по данным рН-метрии высокого разрешения у здорового добровольца

Электроды 1-3 двенадцатиэлектродного рН-катетера расположены выше пищеводножелудочного перехода (ПЖП). Катетер крепился к ПЖП с помощью эндоклипа на уровне между электродами 4 и 5. Электроды 6-12 расположены в желудке.

Данные рН-метрии высокого разрешения: а) натощак: рН в желудке <2, в области ПЖП около 6, в пищеводе около 8; (b) через 3 минуты после приема пищи: отмечен ее буферный эффект - повышение внутрижелудочного рН до 4-6; (c) через 17 минут после приема пищи: наблюдается появление «кислотного кармана» в области ПЖП; (d) через 43,5 минуты после приема пищи: увеличивается протяженность и снижается рН «кислотного кармана»; (e) через 47,5 минут после приема пищи: эпизод кислотного гастроэзофагеального рефлюкса (ГЭР) из «кислотного кармана» (в кружке), дистальнее которого сохраняется буферный эффект пищи; (f) через 73,5 минуты после приема пищи: одновременная запись «кислотного кармана» и кислоты в дистальных отделах желудка.

Рисунок 2. Примеры определения уровней рН в проксимальном отделе желудка, зоне ПЖП (серая полоса) и в дистальном отделе пищевода у двух больных ГЭРБ, принимавших комбинацию альгината и антацида [36]. На оси Х отмечено положение точки измерения рН относительно ноздрей. На оси Y - уровень рН. Черным кружком обозначено положение проксимальной точки перехода от рН<4 к рН>4, белым - дистальной точки перехода от рН>4 к рН<4

До приема пищи (верхние графики), окисленный сегмент в виде «кислотной пленки» выявлен в проксимальном отделе желудка на нижней границе ПЖП (больной А) или в дистальном отделе пищевода (больной Б).

После приема пищи (графики посередине) положение проксимальной точки перехода pH оставалось неизменным, при этом появлялась дистальная точка перехода pH в желудке (больной А) или в пищеводе (больной Б). Между точками перехода pH появился «кислотный карман», расположенный на поверхности содержимого желудка. В проксимальном отделе желудка (49-55 см от ноздрей) больного А отмечено повышение рН выше 6, отражающее буферный эффект пищи.

После приема Гевискона (нижние графики) окисленный сегмент у больного А не обнаруживался у больного А и был двинут дистально у больного В.

Литература

гастроэзофагеальный рефлюксный пищеводный

1. Vakil N., van Zanden S.V., Kahrilas P., et al. The Monreal Definition and Classification of Gastroesophageal Reflux Disease: A Global Evidence-Based Consensus. Am J Gastroenterol 2006; 101:1900-1920.

2. Лазебник Л.Б., Машарова А.А., Бордин Д.С., Васильев Ю.В., Ткаченко Е.И., Абдулхаков Р.А., Бутов М.А., Еремина Е.Ю., Зинчук Л.И., Цуканов В.В. результаты многоцентрового исследования «Эпидемиология Гастроэзофагеальной РЕфлюксной болезни в России» («МЭГРЕ»). Терапевтический архив 2011;1:45-50.

3. Dent J., El-Serag H.B., Wallander M.A., et al. Epidemiology of gastro-oesophageal reflux disease: A systematic review. Gut 2005;54:710-7.

4. Fass R. Epidemiology and pathophysiology of symptomatic gastroesophageal reflux disease / Am. J. Gastroenterol. 2003;98(3):2-7.

5. Pandolfino J.E., Zhang Q.G., Ghosh S.K. et al. Transient lower esophageal sphincter relaxations and reflux: mechanistic analysis using concurrent fluoroscopy and high-resolution manometry. Gastroenterology 2006;131:1725-1733.

6. Dickman R. The pathophysiology of GERD. In: Grranderath F.A., Kamolz T., Pointher R. (Eds.) Gastroesophageal reflux disease. principles of disease, diagnosis, and treatment / R. Dickman, R. Fass. - Wien-NewYork: Springer, 2006. - P. 13-22.

7. Bremner R.M., Hoeft S.F., Costantini M., et al. Pharyngeal swallowing. The major factor in clearance of esophageal reflux episodes. Ann. Surg. 1993;218:364-369.

8. Ивашкин В.Т., Трухманов А.С. Эволюция представлений о роли нарушений двигательной функции пищевода в патогенезе гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2010;2:13-19.

9. Iijima K., Henry E., Moriya A., Wirz A., Kelman A.W., McColl K.E. Dietary nitrate generates potentially mutagenic concentrations of nitric oxide at the gastroesophageal junction. Gastroenterology 2002;122(5):1248-1257.

10. Pandolfino J.E., Ghosh S.K., Zhang Q. et al. Upper sphincter function during transient lower oesophageal sphincter relaxation (tLOSR); it is mainly about microburps. Neurogastroenterol. Motil. 2007;19:203-210.

11. Sifrim D., Holloway R. Transient lower esophageal sphincter relaxations: how many or how harmful? Am J Gastroenterol. 2001;96:2529-2532.

12. Kahrilas P.J., Shi G., Manka M., Joehl R.J. Increased frequency of transient lower esophageal sphincter relaxation induced by gastric distention in reflux patients with hiatal hernia. Gastroenterology 2000;118 (4):688-695.

13. McLaughlan G., Fullarton G.M., Crean G.P., McColl K.E. Comparison of gastric body and antral pH: a 24 hour ambulatory study in healthy voluteers. Gut 1989; 30:573-578.

14. Smith J.L., Opekun A.R., Larkai E., Graham D.Y. Sensitivity of the esophageal mucosa to pH in gastroesophageal reflux disease. Gastroenterology 1989; 96:683-689.

15. Kahrilas P.J. GERD pathogenesis, pathophysiology, and clinical manifestations. Cleve Clin J Med 2003 ; 70 (Suppl 5) : S4 - S19.

16. Fletcher J., Wirz A., Young J., Vallance R., McColl K.E. Unbuffered highly acidic gastric juice exists at the gastroesophageal junction after a meal. Gastroenterology. 2001;121(4):775-783.

17. Goetze O., Treier R., Fox M. et al. The effect of gastric secretion on gastric physiology and emptying in the fasted and fed state assessed by magnetic resonance imaging . Neurogastroenterol Motil 2009;21: 725-742.

18. Kwiatek M.A., Fox M.R., Steingoetter A. et al. Effects of clonidine and sumatriptan on postprandial gastric volume response, antral contraction waves and emptying: an MRI study . Neurogastroenterol Motil 2009;21:928- 971.

19. Kahrilas P.J., McColl K., Fox M., O'Rourke L., Sifrim D., Smout A.J., Boeckxstaens G. The acid pocket: a target for treatment in reflux disease? Am J Gastroenterol. 2013;108(7):1058-1064.

20. Clarke A.T., Wirz A.A., Manning J.J. et al. Severe reflux disease is associated with an enlarged unbuffered proximal gastric acid pocket. Gut 2008;57:292 - 297.

21. Rohof W., Bennink R., Boeckxstaens G. Effect of PPIs on the size, position and acidity of the postprandial acid pocket. Gastroenterology 2012; 142:S-92.

22. Clarke A.T., Wirz A.A., Seenan J.P. et al. Paradox of gastric cardia: it becomes more acidic following meals while the rest of stomach becomes less acidic. Gut 2009;58:904 - 909.

23. Beaumont H., Bennink R.J., de Jong J., et al. The position of the acid pocket as a major risk factor for acidic re?ux in healthy subjects and patients with GORD. Gut 2010;59:441-451.

24. Pandolfino J.E., Zhang Q., Ghosh S.K. et al. Acidity surrounding the squamocolumnar junction in GERD patients: “acid pocket” versus “acid film”. Am J Gastroenterol 2007;102:2633 - 2641.

25. Fletcher J., Wirz A., Henry E., McColl K.E. Studies of acid exposure immediately above the gastro-esophageal squamocolumnar junction: evidence of short segment reflux. Gut 2004;53:168 - 173.

26. Hirota W.K., Loughney T.M., Lazas D.J. et al. Specialized intestinal metaplasia, dysplasia, and cancer of the esophagus and esophagogastric junction: prevalence and clinical data. Gastroenterology 1999;116:277-285.

27. Namiot Z., Sarosiek J., Rourk R.M., McCallum R.W. Human esophageal secretion: mucosal response to luminal acid and pepsin. Gastroenterology 1994;106:973-981.

28. McQuaid K.R., Laine L., Fennerty M.B. et al. Systematic review: the role of bile acids in the pathogenesis of gastro-esophageal reflux disease and related neoplasia. Aliment. Pharmacol. Ther. 2011;34:146-165.

29. Bisschops R., Sifrim D., De Greef T. A study of bile exposure immediately above the gastroesophageal junction in GERD patients. Gastroenterology 2006; 130(4, Suppl. 2): A15.

30. Lee Y.Y., Whiting J.G., Robertson E.V. e t al. Kinetics of transient hiatus hernia during transient lower esophageal sphincter relaxations and swallows in healthy subjects. Neurogastroenterol. Motil. 2012; 24:990-e539.

31. Sgouros S.N., Mpakos D., Rodias M., et al. Prevalence and axial length of hiatus hernia in patients, with nonerosive re?ux disease: a prospective study. J Clin Gastroenterol 2007;41:814-818.

32. Scheffer R.C., Bredenoord A.J., Hebbard G.S., et al. Effect of proximal gastric volume on hiatal hernia. Neurogastroenterol Motil 2010;22:552-556.

33. Van Pinxteren B, Numan ME, Bonis PA, et al. Shortterm treatment with proton pump inhibitors, H2-receptor antagonists and prokinetics for gastro-oesophageal reflux disease-like symptoms and endoscopy negative reflux disease. Cochrane Database Syst. Rev. 2004;(4):CD002095.

34. Boecxstaens V., Bisschops R., Blondeau K. et al. Modulation of the postprandial acid and bile pockets at the gastro-esophageal junction by drugs that affect gastric motility . Aliment. Pharmacol. Ther. 2011;33:1370 - 1377.

35. Rohof W.O., Bennink R.J., de Ruigh A.A. et al. Effect of azithromycin on acid reflux, hiatus hernia and proximal acid pocket in the postprandial period. Gut 2012;61:1670 - 1677.

36. Kwiatek M.A., Roman S., Fareeduddin A. et al. An alginate-antacid formulation (Gaviscon Double Action Liquid) can eliminate or displace the postprandial `acid pocket' in symptomatic GERD patients . Aliment. Pharmacol. Ther 2011;34:59 - 66.

37. Исаков В.А. НЭРБ и ЭРБ: две стороны одной медали? Клиническая гастроэнтерология и гепатология. Русское издание. - 2008. - № 3. - С. 166-168.

38. Лазебник Л.Б., Бордин Д.С., Машарова А.А. Длительная терапия ингибиторами протонной помпы: баланс пользы и рисков. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2010;9:3-8.

39. Manabe N., Haruma K., Ito M., Takahashi N., Takasugi H., Wada Y., Nakata H., Katoh T., Miyamoto M., Tanaka S. Efficacy of adding sodium alginate to omeprazole in patients with nonerosive reflux disease: a randomized clinical trial. Dis Esophagus. 2012;25(5):373-380.

40. Dettmar PW, Hampson FC, Jain A, Choubey S, Little SL, Baxter T. Administration of an alginate based gastric reflux suppressant on the bioavailability of omeprazole. Indian J Med Res. 2006;123(4):517-524.

41. Tran T., Lowry A.M., El-Serag H.B. Meta-analysis: the efficacy of over-the-counter gastro-oesophageal reflux disease therapies. Aliment Pharmacol Ther. 2007;25(2):143-153.

42. Kapadia C.J., Mane V.B. Raft-forming agents: antireflux formulations. Drug Dev Ind Pharm. 2007;33(12):1350-1361.

43. Лазебник Л.Б., Бордин Д.С., Машарова А.А., Джулай Г.С., Бутов М.А., Абдулхаков Р.А., Еремина Е.Ю., Тарасова Л.В., Сафонова О.В., Фирсова Л.Д., Кожурина Т.С. «Восстановление качества жизни устранением и предотвращением изжоги альгинатом»: результаты многоцентрового исследования «ВИА АПИА». Эксперим. и клин. гастроэнтерол. 2010;6:70-76.

44. Mandel K.G., Daggy B. P., Brodie D. A., Jacoby H. I. Review article: alginate-raft formulations in the treatment of heartburn and acid reflux. Aliment. Pharmacol. Ther. 2000; 14: 669-690.

45. Бордин Д.С., Машарова А.А., Дроздов В.Н., Фирсова Л.Д., Кожурина Т.С. Диагностическое значение альгинатного теста при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Эксперим. и клин. гастроэнтерол. 2010;12:102-107.

Размещено на Allbest.ru