Новая парадигма ГЭРБ и длительная терапия ингибиторами протонного насоса

Размещено на http://www.allbest.ru/

Новая парадигма ГЭРБ и длительная терапия ингибиторами протонного насоса

гастроэзофагеальный рефлюксный болезнь

В.А. Исаков 

В последние годы на страницах научных журналов развернулась дискуссия о патогенезе гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), суть которой можно свести к одному вопросу: являются ли три известные клинические формы заболевания (неэрозивная ГЭРБ - НЭРБ, эрозивная ГЭРБ - ЭРБ и пищевод Барретта - ПБ) стадиями одной болезни или разными заболеваниями, в принципе? В постановке этого вопроса есть один неверный элемент, который легко сводит дискуссию в весьма примитивную плоскость рассуждения о трех клинических формах ГЭРБ как неких осложнениях друг друга. Предполагается, что существует некий "патогенетический континуум", при котором заболевание начинается с НЭРБ, затем переходящей в ЭРБ, из которой потом берется пищевод Барретта. А поскольку на самом деле в жизни ничего подобного не происходит или происходит чрезвычайно редко, ретивые дискуссанты приходят к фантастическому выводу: раз одно в другое не переходит, значит и болезни это разные и патогенез у них различен [13]. Назовем эту теорию диверсификационной. НЭРБ при этом оказывается формой функциональной диспепсии, а пищевод Барретта - спорадическим генетическим феноменом. При этом речь, естественно, идет и о том, что кислотно-пептический фактор имеет различное значение для каждой из этих болезней, а значит и подавление желудочной секреции для некоторых из них не так уж и важно. Другие, менее радикальные в суждениях, исследователи полагают, что все и так ясно, и любые новации в этой области принесут лишь вред [21]. Следует заметить, что, несмотря на примитивность и скандальный характер данной дискуссии, сам факт ее возникновения свидетельствует о том, что в понимании патогенеза, принципов диагностики и лечения ГЭРБ существует некий кризис, который следует разрешить. Решение такого рода проблем всегда сопряжено прежде всего с пересмотром основной парадигмы болезни. Прежде всего остановимся на злосчастном "патогенетическом континууме", с которого, собственно, и началась дискуссия. В качестве примера можно привести ряд заболеваний, таких как ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет, бронхиальная астма и т.д., которые существуют в виде нескольких клинических форм, не переходящих одна в другую, и это совершенно не приводит к выводу о том, что они имеют разную этиологию и патогенез. В настоящее время принято считать, что этиология ГЭРБ неизвестна. Известно лишь, что при всех клинических формах ГЭРБ наблюдаются комплексные нарушения моторики пищевода, среди которых обязательными компонентами являются увеличение числа и продолжительности транзиторных расслаблений нижнего пищеводного сфинктера, уменьшение пропульсивной активности, приводящее к уменьшению клиренса пищевода. Что может служить причиной таких нарушений моторики? Предположения на этот счет делаются самые разные. Это может быть и изменение концентрации NО в области пищеводно-желудочного перехода, и влияние определенных компонентов пиши на еще пока не изученные хеморецепторы, и даже некие вирусы, избирательно влияющие на ганглии в нервном сплетении пищевода. Однако все они пока остаются лишь гипотезами. Что известно точно, так это то, что степень закисления пищевода вследствие рефлюкса является важнейшим фактором [5], определяющим формирование той или иной клинической формы ГЭРБ (рис. 1).

Рисунок 1. Число гастроэзофагеальных рефлюксов и степень закисления пищевода (% времени с рН < 4 в течение суток) у больных с неэрозивной формой ГЭРБ, пищеводом Барретта и тяжжелой дисплазией эпителия пищевода, или аденокарциномой (АДК) [5]

Одним из основных аргументов сторонников, или, вернее, сторонника (поскольку пока в этом качестве выступает лишь R. Fass и сотрудники руководимой им лаборатории) диверсификационной теории является тот факт, что при НЭРБ у значительного числа пациентов наблюдаются нормальные показатели закисления пищевода [11,13]. Соответственно, это не ГЭРБ, а вид функциональной диспепсии, поскольку изжогу, на которую они жалуются, нельзя объяснить рефлюксом кислого желудочного содержимого. Здесь существует несколько проблем, и основная из них - методическая, не имеющая к ГЭРБ как таковой никакого отношения. Норма зикисления пищевода (над этим термином следует задуматься!) по сути является процентом времени суток с рН < 4 в нижней трети пищевода, определяемым с помощью суточной рН-метрии. С ее помощью мы также определяем число рефлюксов в сутки, их продолжительность и т.д. Рефлюкс же определяется как промежуток времени, в течение которого рН будет равно или ниже 4. То есть если в пищеводе рН будет суммарно удерживаться на уровне 4,1 более 20 ч, это не будет считаться рефлюксом! Связано это с тем, что существует довольно старая концепция возникновения изжоги и повреждения пищевода, согласно которой лишь только когда в рефлюксате находится активированный пепсин (а это происходит при значениях рН = 4 и ниже), тогда разрушаются межклеточные контакты в эпителии пищевода и агрессивное содержимое может проникнуть к рецепторам, находящимся под многослойным плоским эпителием, возбудить их, и тогда возникнет изжога. Сомнения в абсолютности данной концепции возникновения изжоги существовали всегда, однако уж больно красивой и понятной она была. Более того, в период создания и введения на рынок мощных антисекреторных препаратов она оказалась весьма кстати, чем не преминули воспользоваться фармацевтические компании, доведя ее до сознания каждого врача и пациента, страдающего ГЭРБ. На самом деле все не так просто, как кажется. При проведении традиционной рН-метрии крайне редко можно зафиксировать совпадение рефлюкса (значения рН ниже 4 в пищеводе) и возникновения у больного изжоги, чаще возникает следующая картина: изжога возникает после начала эпизода рефлюкса или приступ изжоги длится определенное время, за которое происходит несколько коротких рефлюксов. В опытах на добровольцах показано, что изжогу можно вызвать самыми различными воздействиями на стенку пищевода: инстилляцией кислого раствора, не содержащего пепсин вообще, изменением температуры нейтрального раствора, вводимого в пищевод, раздуванием в пищеводе баллона, имитирующего пищевой комок и т.д. Следовательно, приводящих к изжоге факторов достаточно много, и активированный пепсин в пищеводе - не всегда обязательный компонент рефлюкса, приводящего к изжоге. Интересно, что инстилляция в пищевод даже слабокислых растворов, как было показано в опытах на животных, приводит к выраженному нарушению моторики пищевода, так что вполне возможно, что изжога в большей степени обусловлена двигательными нарушениями, рефлекторно возникающими в ответ на различные воздействия, а не только на прямое возбуждение хеморецепторов под толщей многослойного плоского эпителия пищевода после кислотно-пептической атаки. Интересно, что расширенные межклеточные контакты в эпителии пищевода уменьшаются только спустя значительный промежуток времени после непрерывной антисекреторной терапии омепразолом [7]. Все эти факты вместе с появившимися новыми данными, полученными в результате применения технологии мультиканального импеданса пищевода, который позволяет фиксировать любые рефлюксы из желудка в пищевод независимо от рН, привели к убеждению, что вся концепция инструментальной диагностики ГЭРБ должна быть пересмотрена. Прежде всего была предложена новая классификация желудочно-пищеводных рефлюксов. Упрощая ее достаточно сложный алгоритм, оказывается, что все желудочно-пищеводные рефлюксы делятся на:

· кислые;

· слабо кислые (диапазон рН выше 4, но меньше 7);

· щелочные (рН > 8,5), которые эксквизитны!

· желчные (патогенетическая сущность не доказана, так как они определяются на основе концентрации билирубина в рефлюксате);

· газовые рефлюксы (воздух с влажностью 100%).

Учет этой концепции, особенно слабо кислых рефлюксов, сразу показал, что у больных НЭРБ, у которых отсутствуют кислые рефлюксы, имеется значительно большее, по сравнению со здоровыми, число слабо кислых рефлюксов. Более важными представляются в данном случае предложенные интегральные методы оценки кислотности, так называемые индексы кислотности, которые учитывая логарифмический характер шкалы рН отражают общую кислотность, включая все диапазоны определения рН. Такие индексы были предложены для желудка группами D. Castell [25] и J. Gardner [15], а для пищевода - нами [4,20]. Важность этих показателей соответствует новой концепции понимания нормы кислотности для пищевода: в норме в пищеводе среда должна быть нейтральной или, вернее сказать, всегда в кратчайшие сроки становиться нейтральной, так как функция пищевода заключается в транспорте самых различных веществ (в том числе и кислых, и щелочных) в желудок. Использование какого-либо из кислых значений рН, будь то 4 или 5 или 5,2 в качестве разграничивающего норму и патологию не имеет физиологического смысла для пищевода. Значение имеет время экспозиции кислого содержимого на эпителий пищевода. Вероятно, что оно будет различным для растворов с рН = 3, 4 и 5,5, чтобы вызвать у одного и того же индивидуума изжогу. Следовательно, важны интегральные показатели - индексы, учитывающие общее воздействие за сутки на слизистую пищевода всех водородных ионов, то есть во всем диапазоне кислых значений рН. Потому что так или иначе, но основные клинические проявления ГЭРБ связаны с длительностью экспозиции кислого желудочного содержимого на слизистую оболочку пищевода. На роль кислотно-пептического фактора при ГЭРБ следует взглянуть еще с одной стороны. Понятно, что возникновение у конкретного пациента той или иной формы ГЭРБ обусловлено взаимодействием двух важнейших составляющих: нарушений моторики пищевода и степени закисления пищевода, причем последнему может принадлежать ведущее значение. Если мы обратим внимание на эпидемиологию различных форм ГЭРБ, то в экономически развитых странах почти половину составляют эрозивные формы и процент среди них тяжелых стадий (С и D) достаточно велик, в то же время в развивающихся странах преобладает НЭРБ, эрозивные формы встречаются значительно реже, а тяжелые стадии вообще представляют собой большую редкость. Полагают, что это в определенной мере связано с процессом акселерации, который в развитых странах прошел еще в первой половине XX века. Как это связано с кислотностью? Еще в конце 1960-х годов было выяснено, что масса тела за вычетом массы жировой ткани (на самом деле эта эффективная масса тела является суррогатным маркером роста) хорошо коррелирует с величиной кислотной продукции [6]. Иными словами, человек с эффективной массой 40 кг мог обеспечить только треть максимальной кислотной продукции человека массой 60 кг (10 против 30 ммоль/ч). Эти данные были подтверждены другими исследователями [12,17]. В большинстве развитых стран рост коренных жителей повышался в течение последнего века с темпами около 1 см каждые 10 лет [9,16], и этот факт может объяснить увеличение распространенности и заболеваемости ГЭРБ в развитых странах, и, что особенно важно, их тяжелых эрозивных форм за счет повышения кислотной продукции. Интересно, однако, то, что не только рост взрослых, но и детей также увеличился. Хорошей иллюстрацией служат также данные о том, что рост тайваньских подростков не уступает росту подростков США и стран ЕС [14]. Еще больше впечатляет то, что за последние 10 лет у детей наблюдается увеличение среднего роста на 3,9% (в среднем на 5,1 см!) [22]. Неудивительно, что Тайвань среди стран Юго-Восточной Азии держит пальму первенства по распространенности и заболеваемости ГЭРБ. Учитывая глобальный характер процесса акселерации, особенно бурно протекающего в развивающихся странах, следует думать, что в перспективе число больных ГЭРБ будет только увеличиваться, и что она действительно станет заболеванием органов пищеварения № 1 в XXI веке. Таким образом, ГЭРБ во всем многообразии ее клинических форм остается, безусловно, кислотозависимым заболеванием, и хотя этиология ее неизвестна, кстати, как и у большинства "болезней цивилизации", ее патогенез изучен достаточно подробно, а кислотно-пептический фактор играет в ее возникновении и хронизации ведущую роль. Однако говоря о новой парадигме ГЭРБ, как должен измениться наш подход к ее лечению? Прежде всего, если обратиться к результатам лечения различных клинических форм ГЭРБ, то в настоящее время складывается следующая картина. При лечении ЭРБ использование ингибиторов протонного насоса (ИПН) в стандартных терапевтических или, если это необходимо, удвоенных дозах позволяет добиваться заживления эрозий и язв в пищеводе практически у всех пациентов в течение 4-8 нед. В дальнейшем поддерживающая терапия с ежедневным приемом стандартной (или половинной) дозы ИПН обеспечивает ремиссию более чем у 80% пациентов в течение года независимо от исходной тяжести эзофагита. Характерно, что блокаторы Н2-рецепторов гистамина оказываются слишком слабыми антисекреторными препаратами по сравнению с ИПН, так как в контрольные сроки приводят к заживлению язв и эрозий в пищеводе в среднем в два раза реже [23,26]. В связи с этим они .в настоящее время вообще не используются для лечения ЭРБ. Основные задачи, которые необходимо было решить в лечении ЭРБ, сводились к тому, чтобы упростить процесс поддерживающей терапии, сделав его более привлекательным для пациентов. В связи с появлением новых более мощных препаратов из группы ИПН, в частности их изомеров, была сделана попытка применить для поддержания ремиссии эзофагита терапию "по требованию", в расчете на больший и более длительный антисекреторный эффект препарата. Однако оказалось, что через 6 месяцев ремиссия ЭРБ сохранялась лишь у половины пациентов, получавших терапию «по требованию», в то время как при обычной поддерживающей терапии ее удавалось сохранить более чем у 80% пациентов [24]. Все это свидетельствует о том, что нужны ИПН с еще большей длительностью действия и, возможно, что их следует применять в более высоких дозировках, чтобы добиться поддержания ремиссии при приеме препарата "по требованию". Так или иначе, но речь идет о более надежном контроле за желудочной секрецией. С НЭРБ ситуация оказывается более сложной. С одной стороны, примерно у 1/3 пациентов оказались вполне эффективными блокаторы Н2-рецепторов гистамина в стандартных дозировках, однако у оставшихся пациентов клинический эффект (исчезновение симптомов) даже при двукратном увеличении суточной дозы не достигался при использовании ее в течение 8 недель [18]. Из оставшихся пациентов значительная часть хорошо отвечает на терапию стандартными дозами ИПН, также у них возможна и эффективна терапия ИПН в режиме "по требованию" [1]. Тем не менее определенная часть больных НЭРБ не отвечает на терапию стандартными дозами ИПН. Парадоксально, что нередко это больные, у которых закисление пищевода по данным суточной рН-метрии не расценивается как патологическое, иными словами процент времени суток с рН < 4 у них не отличается от нормы. Той самой "нормы", которая была определена десятки лет назад и которая сегодня уже не удовлетворяет нашим представлениям о патогенезе ГЭРБ. Эти пациенты попадают в категорию лиц, у которых преимущественно имеются слабокислые (если следовать новой классификации) рефлюксы. Самое важное, что сегодня нам понятно, почему у них возникает изжога. Оказалось, что у них расширение межклеточных пространств в эпителии пищевода (а это один из важнейших морфологических признаков ГЭРБ) не отличается от такового у больных НЭРБ с патологическим кислым рефлюксом и достоверно больше, чем у практически здоровых лиц [8]. Иными словами, у определенной категории больных НЭРБ достаточно "физиологического" (согласно прежним представлениям) закисления пищевода, чтобы вызвать расширение межклеточных пространств и привести к появлению изжоги. В современном представлении это звучит по другому - слабокислые рефлюксы способны быть причиной НЭРБ. Однако как это связано с резистентностью к лечению антисекреторными препаратами и почему больные НЭРБ нередко к ним резистентны? Здесь следует вспомнить, что шкала рН - это логарифмическая обратная шкала (рН = -lg(H+)) [2], иными словами, чтобы изменить рН с 2 до 3 нужно одно подавление желудочной секреции, а если изменить его с 4 до 5 - уже совершенно другое, гораздо большее. При этом данное изменение нужно удерживать на протяжении значительного промежутка времени. Поэтому не удивительно, что с первым заданием применительно к рН желудка легко справляются блокаторы Н2-рецепторов гистамина, а второе не всегда удается даже при использовании стандартных доз ИПН. Если говорить о рН = 7, удерживаемой в желудке на протяжение хотя бы 12 ч, то на сегодняшний день это не достижимо с помощью фармакологических средств. Отсюда следует на первый взгляд парадоксальный вывод, что осуществить контроль за симптомами ГЭРБ и добиться ремиссии гораздо легче у больных ЭРБ, нежели НЭРБ, однако именно это подтверждается и клинической практикой, и контролируемыми исследованиями. Кроме вышеназванной объективной причины есть еще и субъективная. Если при ЭРБ врач стремится назначать наиболее высокую из разрешенных доз ИПН с целью добиться заживления язв и эрозий в кратчайшие сроки, то при НЭРБ действует совершенно иной принцип - и врач, и пациент расценивают эту форму ГЭРБ как легкую и начинают ее лечить, напротив, наименьшими возможными дозами ИПН или блокаторами Н2-рецепторов гистамина. Другим немаловажным фактором, влияющим на субоптимальный характер лечения НЭРБ ИПН является тот факт, что значительное число пациентов определяет характер терапии ИПН как достаточный, то есть они продолжают испытывать симптомы ГЭРБ, но расценивают свое качество жизни как приемлемое [10]. Интересно, что этот феномен в большей степени опять же свойственен больным НЭРБ, нежели ЭРБ. То есть полного, адекватного контроля за симптомами, а значит и за закислением пищевода нет. В уже процитированной ранее работе уменьшение межклеточных пространств в эпителии пищевода до нормальных значений наступило у всех пациентов с НЭРБ, у которых был достигнут полный контроль за симптомами. Характерно, что использовался омепразол в дозе 40 мг в сутки, а минимальный срок, при котором наступила такая "клинико-морфологическая" ремиссия, составил 3 месяца. Части больных потребовалось непрерывное лечение в течение 6 и более месяцев [7]. Таким образом, для достижения ремиссии заболевания у части больных НЭРБ, очевидно, требуется не менее агрессивная антисекреторная терапия, нежели для больных ЭРБ, а в ряде случаев - и более интенсивная и длительная. Почему этот полный контроль за симптомами так необходим? Разгадка кроется в том, что от выраженности симптомов и от их наличия на протяжении длительного времени зависит риск развития аденокарциномы пищевода (рис.2) [19], заболеваемость которой увеличивается высокими темпами в последние 20-30 лет в экономически развитых странах.

Рисунок 2. Связь частоты изжоги у больных ГЭРБ и риска возникновения аденокарциномы пищевода [19]

Концепция полного контроля за закислением пищевода сродни современной терапии гипертонической болезни, лечение которой направлено не на купирование симптомов, сопровождающих гипертонический криз - головную боль, тошноту и т.п., а на достижение и поддержание "безопасного" уровня артериального давления, исключающего вероятность подобных кризов, так как именно это уменьшает число фатальных осложнений и в итоге увеличивает продолжительность жизни. Такие "безопасные" показатели рН в пищеводе еще не определены, так как гастроэнтерология только-только подходит к формированию взгляда на ГЭРБ как на потенциально опасное заболевание, требующее пожизненной фармакологической терапии, и новая парадигма ГЭРБ только формируется. Однако уже сейчас понятно, что если с помощью терапии удается полностью купировать симптомы заболевания и поддерживать это состояние, то она обеспечивает высокое качество жизни пациентов и минимальный риск развития аденокарциномы пищевода, сравнимый с таковым у здоровых лиц. Что ожидает нас в связи с меняющейся парадигмой ГЭРБ в ближайшие годы? Прежде всего, это тотальный пересмотр всей инструментальной диагностики ГЭРБ, в частности, "нормальных" показателей закисления пищевода, полноправной оценки слабокислых рефлюксов как патологических. Широкое применение комбинированных методов исследования, таких как 24-часовой мультиканальный импеданс пищевода и рН-метрия, импеданс и манометрия, причем в портативном исполнении аппаратных комплексов. Безусловно, большое значение будут иметь беспроводные методики, позволяющие изучать рН в условиях, максимально приближенных к физиологическим и в течение 48, а не 24 ч [3]. Будет существенно пересмотрен взгляд на патогенез НЭРБ: уменьшится количество бесплодных рассуждений о "функциональной изжоге", "гиперчувствительном пищеводе", учет слабокислых рефлюксов станет основным в диагностике этой формы заболевания и мониторировании результатов ее лечения с помощью антисекреторных препаратов. Все это приведет к использованию у определенной категории пациентов с НЭРБ более интенсивной и длительной антисекреторной терапии. Создание лекарственных препаратов пойдет, с одной стороны, по регистрации и более активному применению более высоких доз уже известных ИПН, например 40 мг омепразола уже стала его разовой терапевтической дозой, проводятся клинические испытания 60 и 90 мг лансопразола. В России на фармацевтическом рынке зарегистрирован во всех трех дозировках (10, 20, 40 мг) препарат ультоп (омепразол) производства компании КРКА (Словения), который при высоком качестве, с одной стороны, и широком спектре дозировок, с другой, позволяет уже сегодня индивидуально подбирать эффективную дозу ИПН для больных с различными клиническими формами ГЭРБ, в том числе для поддерживающей терапии и терапии по требованию. Однако главную задачу предстоит решить клиницистам - воспринять самим и объяснить пациентам новую парадигму ГЭРБ как кислотозависимого заболевания, существующего в виде нескольких клинических форм, требующего длительной, пожизненной терапии с адекватным контролем за ней и значительной приверженностью пациентов к такому лечению. Аналогичная задача была решена современной кардиологией за какие-нибудь 10-15 лет в отношении ишемической болезни сердца и гипертонической болезни, и сегодня результат ее очевиден.

Литература

1. Исаков, В.А. Терапия "по требованию" гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: проблемы и перспективы / В.А. Исаков // Клин, фармакол. и терапия. 2005. № 14 (1). Р. 16-21.

2. Кузнецов, В.В. Определение рН / Кузнецов В.В. // Соросовский образовательный журн. 2001. № 7 (4). Р. 44-51.

3. Морозов, С.В. Беспроводная рН-метрия: первый российский опыт / СВ. Морозов, В.А. Исаков, Л.В. Гибадуллина и др. // Тезисы VI съезда Научного общества гастроэнтерологов России, 1-3 февраля 2006, Москва. - М.: Анахарсис, 2006. С. 15.

4. Морозов, С.В. Влияние стандартных разовых терапевтических доз эзомепразола и рабепразола на индекс кислотности пищевода у больных ГЭРБ / С.В. Морозов, О.М. Цодикова, В.А. Исаков // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. 2005. № 1-2. М94.

5. Avidan, В. Hiatal hernia size, Barrett's length, and severity of acid reflux are all risk factors for esophageal adenocarcinoma / B. Avidan, A. Sonnenberg, T.G. Schnell et al. // Am. J. Gastroenterol. 2002. Vol. 97 (8). P. 1930-1936.

6. Baron, J.Н. Lean body mass, gastric acid, and peptic ulcer / J.H. Baron // Gut. 1969. Vol. 10 № 8. P. 637-642.

7. Calabrese, С Reversibility of GERD ultrastructural alterations and relief of symptoms after omeprazole treatment / С Calabrese, M. Bortolotti, A. Fabbri et al. // Am. J. Gastroenterol. 2005. Vol. 100 № 3. P. 537-542.

8. Caviglia, R. Dilated intercellular spaces of esophageal epithelium in nonerosive reflux disease patients with physiological esophageal acid exposure / R. Caviglia, M. Ribolsi, N. Maggiano et al. // Am. J. Gastroenterol. 2005. Vol. 100 № 3. P. 543-548.

9. Cole, T.J. Secular trends in growth / T.J. Cole // Proc. Nutr. Soc. 2000. Vol. 59 № 2. P. 317-324.

10. Dean, B.B. Effectiveness of proton pump inhibitors in nonerosive reflux disease / B.B. Dean, A.D. Gano Jr., K. Knight et al. // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2004. Vol. 2 № 8. P. 656-664.

11. Dickman, R. Functional heartburn / R. Dickman, R Fass // Curr. Treat. Options Gastroenterol. 2005. Vol. 8 № 4. P. 285-291.

12. Elder, LB. Gastric-acid output, pepsin output, and lean body mass in normal and duodenal-ulcer subjects / J.B. Elder, I.S. Smith // Lancet. 1975. Vol. 1 № 7914. P. 100-103.

13. Fass, R. Distinct phenotypic presentations of gastroesophageal reflux disease: a new view of the natural history / R. Fass // Dig. Dis. 2004. Vol. 22 № 2. P. 100-107.

14. Floyd, B. Can socioeconomic factors account for "atypical" correlations between timing, peak velocity, and intensity of adolescent growth in Taiwanese girls? / B. Floyd // Am. J. Human Biol. 2000. Vol. 12 № 1. P. 102-117.

15. Gardner, J.D. Integrated acidity and the pathophysiology of gastroesophageal reflux disease / J.D. Gardner, S. Rodriguez-Stanley, M. Robinson // Am. J. Gastroenterol. 2001. Vol. 96 № 5. P. 1363-1370.

16. Hauspie, R.C Secular changes in growth / R.C. Hauspie, M. Vercauteren, С Susanne // Horm. Res. 1996. Vol. 45. Suppl. 2. P. 8-17.

17. Hume, R. Relation between maximal acid output of stomach and lean body mass / R. Hume, A.G. Melrose // Br. Med. J. 1967. Vol. 2 № 543. P. 30-31.

18. Kahrilas, P.J. High-versus standard-dose ranitidine for control of heartburn in poorly responsive acid reflux disease: a prospective, controlled trial / P.J. Kahrilas, M.B. Fennerty, B. Joelsson // Am. J. Gastroenterol. 1999. Vol. 94 № 1. P. 92-97.

19. Lagergren, J. Symptomatic gastroesophageal reflux as a risk factor for esophageal adenocarcinoma / J. Lagergren, R. Bergstrom, A. Lindgren et al. // New Engl. J. Med. 1999. Vol. 340 № 11. P. 825-831.

20. Morozov, S.V. Using of acidity index for the evaluation of antisecretory effect of esomeprazole and rabeprazole in GERD patients / S.V. Morozov, O.M. Tsodikova, D.S. Fedulov et al. // Gut. 2004. Vol. 53. Suppl. A115.

21. Pace, F. Gastroesophageal reflux disease: a typical spectrum disease (a new conceptual framework is not needed) / F. Pace, G.B. Porro // Am. J. Gastroenterol. 2004. Vol. 99 № 5. P. 946-949.

22. Peng, С.J. Analysis of anthropometric growth trends and prevalence of abnormal body status in Tainan elementary-school children / C.J. Peng, CM. Chang, S.E. Kuo et al. // Acta Paediatr. Taiwan. 1999. Vol. 40 № 6. P. 406-413.

23. Sandmark, S. Omeprazole or ranitidine in the treatment of reflux esophagitis. Results of a double-blind, randomized, Scandinavian multicenter study / S. Sandmark, R Carlsson, O. Fausa et al. // Scand. J. Gastroenterol. 1988. Vol. 23 № 5. P. 625-632.

24. Sjostedt, S. Daily treatment with esomeprazole is superior to that taken on-demand for maintenance of healed erosive oesophagitis / S. Sjostedt, R. Befrits, A. Sylvan et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. 2005. Vol. 22 № 3. P. 183-191.

25. Tutuian, R. The acidity index: a simple approach to the measurement of gastric acidity / R. Tutuian, D.O. Castell, S. Xue et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. 2004. Vol. 19 № 4. p. 443-448.

26. Zeitoun, P. Omeprazole (20 mg daily) compared to ranitidine (150 mg twice daily) in the treatment of esophagitis caused by reflux. Results of a double-blind randomized multicenter trial in France and Belgium / P. Zeitoun, P. Rampal, P. Barbier et al. // Gastroenterol. Clin. Biol. 1989. Vol. 13 № 5. P. 457-462.

Размещено на Allbest.ru