Семейный случай ахалазии кардии

Размещено на http://www.allbest.ru/

Семейный случай ахалазии кардии

(Описание собственного наблюдения и обзор литературы)

Ю.В. Евсютина, А.С. Трухманов, В.Т. Ивашкин

ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Российская Федерация

Цель обзора. Представить современные данные о генетической теории развития ахалазии кардии и привести собственное клиническое наблюдение пациентки с вертикальным типом наследования ахалазии.

Основные положения. Ахалазия кардии представляет собой идиопатическое заболевание, причиной развития которого выступают воспаление и дегенерация межмышечных сплетений, приводящие к потере постганглионарных тормозящих нейронов, необходимых для расслабления нижнего пищеводного сфинктера и перистальтических сокращений пищевода. Основными симптомами ахалазии служат: дисфагия, регургитация, боль в грудной клетке и похудание. На настоящий момент рассматриваются три основные этиологические гипотезы в развитии ахалазии кардии -- генетическая, инфекционная и аутоиммунная. Одной из наиболее широко обсуждаемых выступает генетическая теория.

Заключение. Приведенный клинический случай иллюстрирует именно генетическую теорию развития ахалазии кардии у матери 81 года и дочери 58 лет. Генетический анализ, который широко проводится в последнее время у пациентов с ахалазией, позволил приблизиться к разгадке этиологии данного заболевания, однако требуются дополнительные исследования в этой области.

Ключевые слова: ахалазия кардии, дисфагия, регургитация, полиморфизм генов, гастростома.

The aim of review. To present modern data on the genetic theory of development of cardiac achalasia and data of original clinical case of the patient with vertical type of achalasia inheritance.

Key points. Cardiac achalasia is idiopathic disease, caused by inflammation and degeneration of myenteric plexus resulting in loss of postganglionic inhibitory neurons, essential for relaxation of the lower esophageal sphincter and peristaltic contractions of the esophagus. Main symptoms of achalasia are: dysphagia, regurgitation, chest pain and weight loss. Nowadays there are three main etiological hypotheses in cardiac achalasia development -- genetic, infectious and autoimmune. Genetic theory is one of most widely discussed concepts.

Conclusion. Presented clinical case illustrates genetic theory of cardiac achalasia development in 81 year-old mother and 58 year-old daughter. Genetic analysis which is broadly applied for patients with achalasia, has allowed to come around to disease etiology, anyhow additional investigations in this area are necessary.

Key words: cardiac achalasia, dysphagia, regurgitation, genetic polymorphism, gastric fistula.

ахалазия кардия генетическая симптомы

Ахалазия кардии представляет собой первичное двигательное заболевание пищевода, при котором происходит поражение ауэрбахова межмышечного сплетения [14]. Ахалазия кардии считается редким заболеванием, его распространенность составляет 10 случаев на 100 000 населения [4, 5, 17]. У взрослых заболевание чаще всего диагностируют в возрастной группе от 25 до 60 лет [2]. Первый случай ахалазии кардии был описан в 1674 г. английским врачом Thomas Williams [3, 22], но ее этиология по сей день остается неизвестной [1]. В качестве одной из возможных теорий развития заболевания выступает генетическая. Мы представляем семейный случай длительно не диагностированной ахалазии кардии у матери и дочери.

В марте 2013 г. в клинику пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии УКБ № 2 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова поступила пациентка А. 58 лет с жалобами на: затрудненное прохождение пищи по пищеводу (твердой и жидкой), боли в грудной клетке при проглатывании, срыгивание съеденным, ночной кашель.

Из анамнеза известно, что пациентка считает себя больной с 23 лет, когда впервые отметила нарушения прохождения твердой и жидкой пиши по пищеводу, которые беспокоили примерно 1 раз в 2 месяца. Так продолжалось вплоть до 31 года, когда приступы дисфагии участились и стали возникать 1-2 раза в неделю. При рентгенологическом исследовании с контрастированием выявлены сужение кардиальной части пищевода до 1,5 см, супрастенотическое расширение пищевода до 4 см, замедление эвакуации бариевой взвеси из пищевода и отсутствие газового пузыря желудка. Поставлен диагноз - ахалазия кардии. От предложенного лечения пациентка отказалась и до 2003 г. самочувствие оставалось удовлетворительным, пока вновь не появились жалобы на давящие боли за грудиной, возникающие во время еды, срыгивания и ночной кашель. С 2012 г. прохождение твердой и жидкой пищи по пищеводу стало затруднительным при каждом ее приеме: отмечалось нарушение прохождения первого глотка, тогда как последующие проходили свободно (табл. 1).

Таблица 1. Жалобы пациентки А., 58 лет, до лечения (модифицированная шкала Eckardt)

При поступлении в клинику общее состояние относительно удовлетворительное. ИМТ - 30,4 кг/м² (ожирение 1-й степени). Кожный покров и видимые слизистые - физиологической окраски. Над легкими дыхание жесткое, побочные дыхательные шумы не выслушиваются. Тоны сердца ритмичные, приглушены. Число сердечных сокращений 70 в минуту. АД 130 и 70 мм рт. ст. Живот при пальпации мягкий, безболезненный во всех отделах. Печень у края правой реберной дуги. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон.

В ходе обследования выявлено следующее. В общем анализе крови: гемоглобин 138 г/л, эритроциты 4,3Ч10¹², лейкоциты 4,5Ч10⁹, тромбоциты 269,2Ч10⁹, СОЭ 5 мм/ч. Биохимический анализ крови: общий белок 8,0 г/дл, альбумин 4,2 г/дл, креатинин 1,0 мг/дл. Общий анализ мочи - все показатели в норме. По данным эзфагогастродуоденоскопии (ЭГДС): пищевод проходим, стенки его эластичные, просвет расширен до 4 см, в нем видна пенистая слизь, слизистая гиперемирована в нижней трети с серовато-жемчужным оттенком. Кардия смыкается. В желудке умеренное количество желчи, складки слизистой высокие, продольно-извитые. Слизистая желудка истончена и гиперемирована в антральном отделе. При приеме бариевой взвеси во время рентгенологического исследования акт глотания не нарушен, натощак определяется уровень жидкости в проекции Th8. Пищевод шириной до 4 см, выходной отдел до 0,8 см (рис. 1А). Отмечаются третичные сокращения его стенки (рис. 1Б). Пищевод периодически опорожняется мелкими порциями, через 20 мин от начала исследования в нем определяется % контрастного вещества (рис. 1В).

Рис. 1. Рентгенологическое исследование пищевода с контрастированием: А - тело пищевода расширено до 4 см (стрелка), кардиальный отдел сужен до 0,8 см (стрелка); Б - определяются третичные сокращения стенки (стрелка); В - через 20 мин после начала исследования в пищеводе обнаруживается % контрастного вещества

По данным манометрии высокого разрешения (high resolution manometry - HRM), обращало на себя внимание повышение давления покоя - resting pressure нижнего пищеводного сфинктера (НПС) до 37 мм рт. ст., увеличение суммарного давления расслабления (integrated relaxation pressure - IRP4) до 20 мм рт. ст., отсутствие нормальных перистальтических сокращений пищевода в ответ на влажные глотки (рис. 2).

Рис. 2. При HRM-манометрии выявлен II тип ахалазии кардии по Чикагской классификации: давление покоя НПС 37 мм рт. ст., суммарное давление расслабления (IRP4) 20 мм рт. ст., отсутствие нормальных перистальтических сокращений пищевода в ответ на влажные глотки (стрелка)

В клинике на первом этапе лечения был проведен курс терапии спазмолитическими и антацидными препаратами. На втором этапе, учитывая II тип ахалазии кардии, проведены 3 сеанса пневмокардиодилатации с использованием баллона диаметром 3,5 см. Создавалось давление 140-230 мм рт. ст. Время процедуры (60 с) пациентка перенесла удовлетворительно, осложнений не наблюдалось. После кардиодилатации самочувствие больной улучшилось: исчезла дисфагия при приеме твердой и жидкой пищи, отсутствовали пассивная и активная регургитация и боль в грудной клетке, уменьшились приступы ночного кашля до 1 раза в неделю.

Через 2 мес после проведенного лечения вновь оценены предъявляемые жалобы (табл. 2) - сумма баллов с 14 снизилась до 3, что говорит об эффективности проведенной терапии.

Таблица 2. Жалобы пациентки А., 58 лет, через 2 мес после лечения (модифицированная шкала Eckardt)

Мать пациентки, которой на данный момент 81 год, также страдает ахалазией кардии. В детстве ей был установлен диагноз - врожденное удлинение пищевода. С 25 лет стала отмечать дисфагию при приеме твердой пищи, возникавшую очень редко, примерно 1-2 раза в месяц, поэтому за медицинской помощью не обращалась. В 55 лет появились боли в грудной клетке при проглатывании пищи. С 78 лет отметила значительную перемену самочувствия: ухудшилось прохождение твердой пищи по пищеводу, которое стало беспокоить при каждом ее приеме, присоединилась рвота только что съеденным. Проведено рентгенологическое исследование, по результатам которого выявлены выраженное расширение пищевода в нижней трети до 10 см, грубая деформация с множественными перегибами в виде «каскада» и поставлен диагноз ахалазии кардии.

Однако пациентке не было предложено лечение, ее самочувствие продолжало прогрессивно ухудшаться, к вышеперечисленным жалобам присоединилась дисфагия при проглатывании жидкой пищи, похудела за 1 год на 15 кг (табл. 3). В 2011 г. она была экстренно госпитализирована в хирургический стационар, где проведено обследование и по данным ЭГДС выявлены сужение нижней трети пищевода до ? просвета, атрофический гастрит с геморрагическим компонентом. При рентгенологическом исследовании обнаружены значительное расширение пищевода до 11 см, грубая деформация с множественными перегибами в виде «каскада» (рис. 3).

Таблица 3.

Жалобы пациентки П., 79 лет (модифицированная шкала Eckardt)

Рис. 3. Рентгенологическое исследование пищевода с контрастированием: А - значительное расширение тела пищевода до 11 см, грубая деформация с множественными перегибами в виде «каскада» (стрелка); Б - боковая проекция: выраженное расширение и деформация пищевода, уровень жидкости в просвете (стрелка)

В том же году было проведено оперативное лечение - установлен стент через сужение пищевода в желудок, однако оно оказалось неэффективным и в послеоперациооном периоде сохранялись рвота только что съеденной пищей и нарушение прохождения жидкой пищи по пищеводу. Спустя неделю была установлена гастростома, питание через которую продолжается по настоящий момент.

Данное клиническое наблюдение демонстрирует вертикальный тип наследования ахалазии кардии (рис. 4). При расспросе также выяснилось, что и бабушка нашей пациентки при жизни в течение 20 лет страдала дисфагией при прохождении твердой и жидкой пиши по пищеводу (умерла в возрасте 60 лет от инсульта и каких либо исследований пищевода ей не проводилось).

Рис. 4. Вертикальное наследование ахалазии кардии - у бабушки, дочки (81 год) и внучки (58 лет)

Обращает внимание, что заболевание манифестировало дисфагией как у матери, так и у дочери в достаточно молодом возрасте (23-25 лет), однако эпизоды дисфагии были редкими и полная клиническая картина (нарушение прохождения твердой и жидкой пищи по пищеводу, пассивная и активная регургитация, боль в грудной клетке) развернулась лишь через много лет. Также необходимо отметить, что у обеих пациенток был ночной кашель, а у матери и ночная одышка, что говорит о декомпенсации ахалазии кардии и служит абсолютным показанием к проведению терапии.

Представляет большой интерес способ лечения ахалазии кардии у матери пациентки, а именно установление стента через сужение пищевода в желудок, что обычно применяют как паллиативный метод при опухолях пищевода. Этим объясняется и неблагоприятно протекавший послеоперационный период с сохранением дисфагии и рвоты, так как функционирующий НПС не дает раскрыться установленному стенту. Учитывая длительно текущее течение заболевания и грубую деформацию пищевода, пациентке с целью обеспечения питания установлена гастростома, с которой она продолжает жить по настоящее время. Это хирургическое вмешательство сильно ограничивает социальную жизнь больной и приводит к постоянную воспалению кожи вокруг гастростомы.

Говоря о генетической теории, прежде всего необходимо упомянуть о генетических синдромах, которые встречаются в педиатрической практике и сопровождаются формированием ахалазии кардии. У детей самой частой причиной последней является мутация гена ALADIN 12q13, что в приводит к развитию аутосомно-рецессивного заболевания, так называемого синдрома Allgrove, или синдрома ААА, характеризующегося развитием ахалазии, алакримии и болезни Аддисона [18].

Риск ахалазии повышен и у детей с болезнью Дауна. Примерно 75% детей с трисомией 21 имеют заболевания желудочно-кишечного тракта и у 2% развивается ахалазия [10]. Риск ахалазии у детей с синдромом Дауна выше в 200 раз, чем в обшей популяции [23]. Помимо синдрома Дауна ахалазия кардии достоверно чаще встречается при синдроме Пьера Робина.

Во взрослой популяции немаловажную роль в развитии ахалазии кардии играет полиморфизм некоторых генов. Доказательством этому служит теория о полиморфизме гена IL23R, локализованного в хромосоме Ip31. Это находит подтверждение в исследовании, проведенном в Испании, в котором изучался полиморфизм гена IL23R Arg381 Gln у 262 пациентов с ахалазией и 802 здоровых людей. Результаты показали, что у мужчин моложе 40 лет, страдающих ахалазией кардии, достоверно чаще встречается полиморфизм данного гена, что позволяет сделать вывод о важной роли IL23R как предрасполагающего фактора в развитии идиопатической ахалазии [7]. В той же испанской популяции с развитием идиопатической ахалазии ассоциирован гаплотип GCC промотора IL10 [11].

Найдена также ассоциация между ахалазией кардии и специфическим HLA-генотипом. Исследование, проведенное в 2002 г., в котором изучался уровень циркулирующих аутоантител с HLA DQA1 и DQB1 аллелями у пациентов с ахалазией и здоровых лиц, показало, что у всех женщин и 66,7% мужчин с идиопатической ахалазией и DQA1*0103- и DQB1*0603-аллелями выявлены аутоантитела к межмышечным сплетениям [15].

Заслуживает внимания теория о полиморфизме NO-синтазы (NOS), которая представляет фермент, катализирующий образование оксида азота из аргинина, кислорода и NADPH. Существуют три различных типа NOS - нейрональная (nNOS), индуцибельная (iNOS) и эндотелиальная (eNOS). Ответственные за них гены локализуются в хромосомах: 12q24.2, 17q11.2-q12 и 7q36. В ряде работ показан полиморфизм всех трех генов у пациентов с ахалазией. При этом чаще всего выявлялся полиморфизм iNOS22*A/Ab и eNOS*4a4a [9, 21].

Кроме оксида азота, вторым нейротрансмиттером тормозящих нейронов является вазоактивный интестинальный пептид. Одним из его рецепторов служит рецептор 1, который принадлежит к семейству секретиновых и экспрессируется различными иммунными клетками, такими как Т-лимфоциты, макрофаги и дендритные клетки [12]. Полиморфизм этого гена (VIPR1) также может играть роль в развитии идиопатической ахалазии. VIPR1-ген локализуется в хромосоме 3p22, и в ходе некоторых исследований были показаны пять его простых нуклеотидных полиморфизма - rs421558 Intron-1, rs437876 Intron-4, rs417387 Intron-6, rs896 и rs9677 (3'UTR) [12, 13]. Ген, ответственный за синтез протеин тирозинфосфатазы нерецторного типа 22 (PTPN22), локализуется в хромосоме 1p13.м3-p13 и ассоциирован с развитием аутоиммунных заболеваний [6]. Одной из кодируемой им фосфатаз является специфическая лимфоидная фосфатаза (Lyp), которая представляет собой внутриклеточную тирозиновую фосфатазу, являющуюся важнейшим регулятором Т-клеточной активации [8]. Полиморфизм гена PTPN22 С1858T - когда происходит замена кодона 620 Arg (R) на Trp (W), вследствие чего вместо Lyp-R620 образуется Lyp-W620 - приводит к повышению активности Т-лимфоцитов), что является фактором риска развития аутоиммунных заболеваний [19, 20]. Исследование, проведенное в Испании, показало, что вышеописанный полиморфизм повышает риск ахалазии в испанской популяции [16].

Заключение

Приведенный клинический случай иллюстрирует именно генетическую теорию развития ахалазии кардии. Генетический анализ, который широко проводится в последнее время у пациентов с ахалазией, позволил приблизиться к разгадке этиологии данного заболевания, однако требуются дополнительные исследования в этой области.

Список литературы

1. Василенко В.Х., Суворова Т.А., Гребенев А.Л. Ахалазия кардии, - М.: Медицина. 1976, - 280 с.

1. Vasilenko V.H., Suvorova T.A., Grebenev A.L. Cardiac achalasia, - M.: Medicine. 1976, - 280 p.

2. Гастроэнтерология. Национальное руководство: краткое издание/ Под ред. В.Т. Ивашкина, Т.Л. Лапиной. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 480 с.

2. Gastroenterology. National manual: brief edition / ed. V.T. Ivashkin, T.L. Lapina. - M.: GEOTAR-Media, 2011. - 480 p.

3. Гребенев А.Л. Ахалазия кардии (Клиника, диагностика, лечение): Дис. … д-ра мед. наук. - М., 1969.

3. Grebenev A.L. Cardiac achalasia (Clinic, diagnostics, treatment): PhD degree thesis. - М., 1969.

4. Гребенев А.Л. Клиническое значение исследования двигательной функции пищевода: Дис. … канд. мед. наук. - М., 1964.

4. Grebenev A.L. Clinical value of esophageal motor function investigation: MD degree thesis. - М., 1964.

5. Трухманов А.С. Тактика комплексного лечения ахалазии кардии: Автореф. дис. … канд. мед. наук. - М., 1995.

5. Trukhmanov A.S. Approach to complex treatment of cardiac achalasia: Author's abstract. MD degree thesis. -М., 1995.

6. De Leуn A.R., de la Serna J.P., Santiago J.L., et al. Association between idiopathic achalasia and IL23R gene. Neurogastroenterol Motil. 2010 Jul; 22 (7):734-8.

7. Emami M.H., Raisi M., Amini J'., Daghaghzadeh H. Achalasia and thyroid disease. World J Gastroenterol. 2007 Jan 28; 13(4):594-9.

8. Jawaheer D., Seldin M.F., Amos C.I., et al. Screening the genome for rheumatoid arthritis susceptibility genes: a replication study and combined analysis of 512 multicase families. Arthritis Rheum. 2003; 48:906-16.

9. Mearin F., Garcнa-Gonzбlez M.A., Strunk M., et al. Association between achalasia and nitric oxide synthase gene polymorphisms. Am J Gastroenterol. 2006; 101:1979-84.

10. Moore S.W. Down syndrome and the enteric nervous system. Pediatr Surg Int. 2008; 24:873-83.

11. Nuсez C., Garcнa-Gonzбlez M.A., Santiago J.L., et al. Association of IL10 promoter polymorphisms with idiopathic achalasia. Hum Immunol. 2011 Sep; 72(9):749-52.

12. Paladini F., Cocco E., Cauli A., et al. A functional polymorphism of the vasoactive intestinal peptide receptor 1 gene correlates with the presence of HLA-B*2705 in Sardinia. Genes Immun. 2008; 9:659-67.

13. Paladini F., Cocco E., Cascino I., et al. Age-dependent association of idiopathic achalasia with vasoactive intestinal peptide receptor 1 gene. Neurogastroenterol Motil. 2009; 21:597-602.

14. Park W., Vaezi M.F. Etiology and pathogenesis of achalasia: the current understanding. Am J Gastroenterol 2005; 100:1404-14.

15. Ruiz-de-Leуn A., Mendoza J., Sevilla-Mantilla C, et al. Myenteric antiplexus antibodies and class II HLA in achalasia. Dig Dis Sci. 2002; 47:15-9.

16. Santiago J.L., Martнnez A., Benito MS., et al. Gender-specific association of the PTPN22 C1858T polymorphism with achalasia. Hum Immunol. 2007; 68:867-70.

17. Spechler S.J. Clinical manifestation and diagnosis of achalasia. Vol. 33. In: Wellesley R., editor. UpToDate in Gastroenterology and Hepatology, UpToDate Inc. Last assessed Nov; 2008.

18. Tullio-Pelet A., Salomon R., Hadj-Rabia S., et al. Mutant WD-repeat protein in triple-A syndrome. Nat Genet. 2000; 26:332-5.

19. Uday С Ghoshal, Sunil В Daschakraborty, Renu Singh. Pathogenesis of achalasia cardia. World J Gastroenterol. 2012 June 28; 18 (24):3050-7.

20. Van Oene M., Wintle R.F., Liu X., et al. Association of the lymphoid tyrosine phosphatase R620W variant with rheumatoid arthritis, but not Crohn's disease, in Canadian populations. Arthritis Rheum. 2005; 52:1993-8.

21. Vigo A.G., Martнnez A., de la Concha E.G., et al. Suggested association of NOS2A polymorphism in idiopathic achalasia: no evidence in a large case-control study. Am J Gastroenterol. 2009; 104:1326-7.

22. Williams T. Pharmaceutice ratioalis sive diatribe de medicamentarum operationibus in humano corpore. London: Hagia Comitis 1674.

23. Zarate N., Mearin F., Gil-Vernet J.M., et al. Achalasia and Down's syndrome: coincidental association or something else? Am J Gastroenterol. 1999; 94:1674-7.

Размещено на Allbest.ru