Современные представления о патогенезе гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

Размещено на http://www.allbest.ru//

Современные представления о патогенезе гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

В.Д. Пасечников

Введение

Практически во всех странах мира, как с развитой экономикой, так и с развивающейся, отмечается увеличение распространенности гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), что увеличивает частоту обращений пациентов в медицинские учреждения. Механизмы, ответственные за развитие ГЭРБ, являются комплексными, многофакторными и не полностью понимаемыми. Лучшему пониманию патогенеза ГЭРБ, ее диагностике и дифференциальной диагностике с заболеваниями, имеющими сходные клинические симптомы, способствует бурное развитие разнообразных методов исследования, новых диагностических технологий. В данном обзоре обобщены исследования патогенеза, приведены новые методы исследования функции пищевода.

Патогенез ГЭРБ

Патогенез ГЭРБ является многофакторным и включает нарушения функции желудка, дисфункцию антирефлюксного барьера, расстройство автономной нервной системы, нарушения пищеводного транзита и клиренса. Кроме того, избыточная масса тела может играть важную роль в развитии ГЭРБ. Симптомы ГЭРБ классифицируются как типичные, или пищеводные, и атипичные, или экстрапищеводные. Предметом интенсивных научных исследований является выяснение взаимосвязи между характеристикой рефлюкса и выраженностью симптомов.

Нарушения функции желудка

Предыдущие исследования с использованием баростата и сцинтиграфии дали основание предполагать, что растяжение проксимальной части желудка у пациентов с ГЭРБ может вызвать значительное количество постпрандиальных транзиторных релаксаций нижнего пищеводного сфинктера (ТРНПС) и эпизодов кислотных рефлюксов [1]. Iovino и соавт. [2] исследовали функцию проксимального отдела желудка и висцеральное восприятие у тучных пациентов с абнормальной экспозицией кислоты в пищеводе. Было обнаружено увеличение восприятия растяжения желудка ноцицепторами и достоверная связь между тонусом желудка, его растяжимостью и чувствительностью. Gonlachanvit и соавт. [3], используя сцинтиграфию, провели исследование опорожнения желудка в проксимальном и дистальном отделах у 83 пациентов с ГЭРБ. Поскольку симптомы, обусловленные гастроэзофагеальным рефлюксом, были связаны с задержкой содержимого в проксимальной части желудка, авторы предположили, что нарушение функции этого отдела является важным фактором в патогенезе симптомов ГЭРБ.

Дисфункция антирефлюксного барьера

Pandolfino и соавт. [4] исследовали морфологию и релаксационные характеристики пищеводно-желудочного соединения (ПЖС), используя для этих целей высокоразрешающую манометрию (ВМ). Авторами исследования представлено исчерпывающее описание нормальных параметров, полученных с помощью ВМ у 75 здоровых субъектов, которые будут опорными пунктами для диагностики нарушений моторики у пациентов с дисфагией. Shafic и соавт. [5] изучили эффект растяжения пищевода и желудка на функцию ножек диафрагмы у субъектов, подвергшихся операции по поводу грыж живота. Они подтвердили, что ножки диафрагмы играют важную активную роль в функционировании гастроэзофагеального механизма, опосредуемого ингибиторным (пищевод -- ножки диафрагмы) и возбуждающим (желудок -- ножки диафрагмы) рефлексами. К настоящему времени имеются многочисленные доказательства в пользу ТРНПС как наиболее частого механизма, обусловливающего развитие рефлюксов у здоровых субъектов и пациентов с ГЭРБ без больших грыж пищеводного отверстия диафрагмы (ГПОД). Однако не все ТРНПС приводят к рефлюксам [6, 7]. Было высказано предположение, что механические характеристики, связанные с феноменом ТРНПС при его развитии, такие как продолжительность, амплитуда релаксации, градиент давления, проходящий через НПС, могут быть факторами, которые определяют частоту и тип рефлюкса. Эти показатели были исследованы у 12 здоровых субъектов при использовании рН-импедансмониторирования [8]. Авторы не нашли различий в характеристиках ТРНПС с наличием рефлюксов газа или жидкости и без таковых. По их данным, частота и тип рефлюкса во время развития ТРНПС зависят от продолжительности периода после принятия пищи. Таким образом, авторы допускают, что желудочные факторы, а не только характеристики ТРНПС являются важными детерминантами, независимо от того, связано ли развитие феномена ТРНПС с рефлюксом или нет. В другом исследовании при помощи ВМ и одновременной флуороскопии был изучен механизм, обусловливающий открытие ПЖС во время ТРНПС у 6 здоровых субъектов без ГПОД [9]. Исследователями было продемонстрировано, что открытие ПЖС во время ТРНПС развивается вследствие деятельности трех элементов: расслабления НПС, ингибирования мышечной деятельности ножек диафрагмы и феномена укорочения пищевода (сокращения продольных мышц в дистальном отделе). В соединении с этими тремя элементами четвертым критерием оказался градиент положительного давления между желудком и просветом ПЖС. Таким образом, те ТРНПС, которые ассоциируются с открытием ПЖС, обусловлены проксимальной миграцией соединения между многослойным плоским и цилиндрическим эпителием. Это наблюдение находится в полном соответствии с данными, полученными при амбулаторном мониторировании процесса разъединения диафрагмы и НПС у 16 пациентов с ГЭРБ, имевших небольшую ГПОД [10]. В этом амбулаторном ВМ-исследовании кислые и слабокислые рефлюксы развивались более часто в течение пространственного разъединения диафрагмы и НПС, чем во время уменьшения объема ГПОД. Наличие ГПОД связано с развитием симптомов ГЭРБ, увеличением экспозиции кислоты в пищеводе и более тяжело протекающим эзофагитом. Emerenziani и соавт. [11] изучали влияние ГПОД на клиренс кислоты в проксимальном отделе пищевода у 37 пациентов с ГЭРБ. Они установили, что наличие ГПОД является стойким предиктором пролонгированной экспозиции кислоты в пищевод и ее нарушенного проксимального клиренса. Предполагается, что некоторые элементы западной диеты предрасполагают людей к развитию рефлюксов посредством снижения давления в НПС. Hamoui и соавт. [12] показали, что давление в НПС и его длина были значительно снижены после употребления газированных напитков, но не после употребления простой водопроводной воды. Авторы предположили, что растяжение желудка приводит к нарушению функции НПС, и это может быть причиной развития рефлюксных эпизодов. ТРНПС позволяют заглатываемому в избытке воздуху выйти из желудка, но при этом также создаются условия для поступления в пищевод жидких масс. Таким образом, отрыжка и гастроэзофагеальный рефлюкс имеют один и тот же механизм, ответственный за развитие этих явлений. Bredenoord и соавт. [13] изучали роль проглоченного воздуха и отрыжки в патогенезе ГЭРБ. Это исследование показало, что пациенты с ГЭРБ заглатывают воздух в большей степени, чем здоровые люди контрольной группы, и индекс отрыжки у них примерно на 60 % выше, чем в сравниваемой группе. Высокая частота заглатывания воздуха и отрыжки, обнаруженная у пациентов с ГЭРБ, опосредованно увеличивает кислотные и слабокислотные рефлюксы.

Расстройства функции автономной нервной системы

Развитие ГЭРБ может быть ассоциировано с расстройствами автономной нервной системы, которые манифестируют нарушениями вариабельности сердечного ритма (ВСР). В исследовании Lee и соавт. [14] выявлена краткосрочная положительная корреляция между внутрипищеводным рН и изменениями параметров ВСР. Хотя у пациентов с эрозивным эзофагитом и неэрозивной рефлюксной болезнью не было различий в тяжести симптомов [15], функциональные параметры автономной нервной системы имели различия в этих двух группах.

Пищеводный транзит и клиренс

Существующие представления о роли моторики пищевода в патогенезе ГЭРБ основываются на сравнительно высокой частоте выявления анормальной моторной функции этого органа. Однако до сих пор еще дискутируется вопрос о том, является ли анормальная перистальтика первичным расстройством, приводящим к развитию ГЭРБ, или же она возникает как следствие воздействия на структуры пищевода повторных многочисленных эпизодов кислого рефлюкса? Lee и соавт. [16] изучали распространенность неэффективной моторики пищевода и связь между нею, развитием симптомов и экспозицией кислоты в просвете у 112 пациентов из Кореи, имевших проявления заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта. Авторы не обнаружили связи между анормальной экспозицией кислоты и неэффективной моторикой пищевода, хотя неэффективная сократительная функция этого органа ассоциировалась с высокой распространенностью эрозивного эзофагита. Использование импеданса позволяет провести оценку транзита болюса пищи и клиренса пищевода. Quiroga и соавт. [17] изучали функцию пищевода у тучных пациентов, используя одновременно проводимую манометрию и импедансометрию. Авторы показали, что 40 % пациентов с ГЭРБ имели дефектный транзит пищевого комка. Это нарушение функции пищевода было более выражено у тучных субъектов, чем у пациентов без нарушений массы тела. Они предположили, что пациенты с ГЭРБ, в особенности с избыточной массой тела, могут иметь риск развития аномалий моторики пищевода после антирефлюксных операций и бариатрической хирургии.

Связь между симптомами и рефлюксными эпизодами

гастроэзофагеальный рефлюксный моторика пищевод

Восприятие рефлюксных эпизодов, которые могут или не могут трансформироваться в симптомы ГЭРБ, является комплексным процессом и зависит от характеристики рефлюксата, состояния стенки пищевода (слизистой оболочки и сокращений мышц), уровня чувствительности, афферентных нервных волокон и компонентов коры головного мозга. К примеру, восприятие эпизодов кислотных рефлюксов зависит от уровня кислотности, протяженности рефлюкса в проксимальной части пищевода, а также его продолжительности [18]. В относительно недавнем исследовании, проведенном у 32 больных с ГЭРБ с помощью импеданс-мониторинга, было получено подтверждение зависимости генерации симптомов от тех же самых факторов, приведенных выше, но в случаях, когда рефлюксы являются слабокислыми по своей характеристике [19]. Вероятность трансформации рефлюксных эпизодов в такие симптомы, как изжога или регургитация кислоты, появляется в случае, когда внезапное изменение рН в пищеводе (кислотный провал) является значительным по своей величине, проксимальная протяженность воздействия рефлюксата высокая, объем рефлюксата значителен, а клиренс кислоты затягивается. В субгруппе пациентов с симптомами рефлюкса, но имеющими нормальную экспозицию кислоты в просвете (физиологические рефлюксы), диагноз ГЭРБ может быть установлен в тех случаях, когда между появлением симптома и эпизодом рефлюкса имеется прямая связь во времени появления этих феноменов (не > 5 мин). Это может быть установлено при мониторировании рН различными методами с установлением связи между эпизодом физиологического рефлюкса, но ощущаемого пациентом в виде симптома -- вероятная положительная ассоциация между этими явлениями (SAP-тест) [20]. Bredenoord и соавт. [21] изучали характеристики эпизодов рефлюкса у пациентов при наличии положительной связи с симптомами (SAP+) и физиологическими рефлюксами (рН-). Более того, авторы провели сравнение этих рефлюксных эпизодов у пациентов с SAP+, имевших избыточную экспозицию кислоты в просвете пищевода (рН+), со здоровыми пациентами. Установлено, что у (SAP+), (рН-)-пациентов значительная часть рефлюксных эпизодов достигала проксимального отдела пищевода, что дало основание предположить, что симптомы у этих пациентов являются результатом комбинации факторов: гиперчувствительности (нарушение висцерального восприятия стимулов в просвете пищевода) и распространения рефлюксата до проксимальной его части. Некислотные рефлюксы могут вызвать как типичные, так и атипичные симптомы, ассоциированные с эпизодами заброса в пищевод содержимого двенадцатиперстной кишки (дуоденогастропищеводные рефлюксы). В многоцентровом исследовании с использованием рН-импеданс-мониторинга [22] наиболее распространенными симптомами, ассоциированными с некислотными рефлюксами, оказались регургитация (35 %) и кашель (21 %), в то время как изжога отмечалась только у 8 % этих пациентов. Эти исследования согласуются с данными Mainie и соавт. [23], которые наблюдали 37 % пациентов с позитивным индексом симптомов, ассоциирующихся с некислотными рефлюксами. Эта связь между некислотными рефлюксами и симптомами чаще отмечалась у пациентов при назначении им ИПП (16,7 % пациентов имели SAP+, 33 % -- позитивный индекс симптомов -- SI+).

Ожирение и ГЭРБ

Jacobson и соавт. [24] изучали связь между индексом массы тела (ИМТ) и развитием симптомов, ассоциированных с эпизодами рефлюксов у пациентов с нормальной массой тела. В этом исследовании, включившем в себя 10 545 женщин, авторы нашли позитивную связь между увеличением ИМТ и частотой эпизодов рефлюксов. Более того, даже умеренное повышение ИМТ среди пациентов с нормальной массой тела может усиливать симптомы рефлюкса. Rey и соавт. [25] также исследовали эффект краткосрочного повышения массы тела на симптомы, вызванные рефлюксом, у 2500 субъектов в возрасте 40-79 лет. Авторы подтвердили, что прирост массы тела более чем на 5 кг ассоциируется с высокой распространенностью рефлюксных симптомов, независимо от ИМТ. Напротив, Cremonini и соавт. [26] нашли, что умеренно выраженные колебания массы тела не ассоциировались с симптомами рефлюксов в общей популяции населения в течение длительного периода времени наблюдения. Несмотря на то что метаанализ выявил положительную связь между увеличением ИМТ и наличием ГЭРБ [27], в исследовании, включавшем 158 весьма тучных пациентов, не было найдено подтверждений наличия связи между выраженным ожирением и распространенностью рефлюксных симптомов [28]. Интересным результатом этого исследования было обнаружение факта низкой чувствительности (29 %) изжоги как диагностического критерия ГЭРБ у пациентов с выраженным ожирением. У этих пациентов бессимптомное течение ГЭРБ при наличии анормальной экспозиции кислоты в пищеводе при проведении рН-метрии и/или наличие эзофагита было более распространенным явлением, чем течение заболевания с очерченной клинической симптоматикой. Для объяснения увеличения риска развития ГЭРБ при ожирении было предложено несколько гипотез. Pandolfino и соавт. [29] проанализировали взаимосвязь между ожирением и морфологией ПЖС, используя в этих целях ВМ у 285 пациентов. Тучные пациенты были более склонны к наличию у них ГПОД, увеличению внутрижелудочного давления и приросту гастроэзофагеального градиента давления. Высокий ИМТ и увеличение длины окружности талии коррелировали с увеличением внутрибрюшного давления и гастроэзофагеального градиента давления -- фактором риска развития рефлюксов.

Экстраэзофагеальные проявления ГЭРБ

Несмотря на то что гастроэзофагеальный рефлюкс может быть фактором патогенеза разнообразных заболеваний (дыхательных путей и легких, уха, горла и носа), взаимосвязь по типу причина -- эффект до сих пор еще не исследована и нет ясности в объяснении многих механизмов. Ravelli и соавт. [30] обследовали 51 пациента с рефрактерными к терапии респираторными симптомами, используя мониторирование рН и гастроэзофагеальную сцинтиграфию совместно со сканированием легких. Ими было обнаружено, что аспирация содержимого в легкие является распространенным явлением в популяции, что дало основание рассматривать гастроэзофагеальный рефлюкс как причину этого процесса даже в тех случаях, когда результаты рН-метрии пищевода будут нормальными. Rascon-Aguilar и соавт. [31] исследовали влияние ГЭРБ на обострение хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). С использованием диагностического опросника (GERD-questionnaire) у 86 пациентов была выявлена связь между рефлюксными симптомами и обострением ХОБЛ. В обзорной статье приведены приемлемые доказательства возможной причинной связи между ГЭРБ и рефрактерными к терапии синуситами, в качестве заключения даны рекомендации исключения ГЭРБ при проведении дифференциальной диагностики у этих пациентов [32]. Vaezi и соавт. [33] провели исследование с целью выяснения роли ГЭРБ в этиологии рака гортани, длившееся 2 года, по дизайну это исследование: «случай -- контроль» (т.е. количество опухолей гортани, развившихся у больных ГЭРБ и в контрольной группе в течение 2 лет наблюдения). Среди других предполагаемых факторов мультивариантный анализ показал, что ГЭРБ является значительным фактором риска для ларингеального рака. Некислотный рефлюкс также является фактором патогенеза экстрапищеводной ГЭРБ. Andersson и соавт. [34] исследовали развитие эзофагофарингеальных рефлюксов с рН 5 или более у 35 здоровых субъектов, используя рН-зонд с двумя точками регистрации. Они нашли увеличение количества эпизодов фарингеальных рефлюксов в основном в вертикальном положении и в постпрандиальном периоде при рН 5. Авторами высказано предположение, что эти эпизоды могут быть причиной развития ларингеальных симптомов. Роль некислотных рефлюксов в патогенезе кашля у пациентов с подозрением на наличие ГЭРБ выяснялась в исследовании, проведенном Tutuian и соавт. [35]. Пятьдесят пациентов с персистирующим кашлем, несмотря на ежедневный прием ИПП, были подвергнуты обследованию (комбинированному рН-импедансмониторингу), у 26 % был обнаружен положительный индекс симптомов для кашля, ассоциированного с развитием некислотных рефлюксов. Более того, антирефлюксная хирургия смогла обеспечить контроль над кашлем у тех пациентов, у которых имелся положительный индекс симптомов в ответ на воздействие некислотного рефлюкса.

Заключение

В течение последних 1-2 лет патогенез ГЭРБ был темой интересных исследований. Исследования патогенеза были сфокусированы на лучшем понимании механизмов развития рефлюксов во время ТРНПС. Роль функций желудка, моторики пищевода и автономной нервной системы в патогенезе ГЭРБ была предметом для дискуссии в силу появления новых знаний о тонких нарушениях структуры и функций этих органов. Большое количество исследований было посвящено изучению взаимосвязи между ожирением и ГЭРБ; для объяснения этой взаимосвязи были изложены новые представления, позволяющие проникнуть в суть этих взаимоотношений. Предполагаемая связь экстрапищеводных заболеваний или расстройств функций с рефлюксами содержимого желудка или ДПК остается темой для современных интенсивных исследований.

Литература

1. Penagini R., Hebbard G., Horowitz M. et al. Motor function of the proximal stomach and visceral perception in gastro-oesophageal reflux disease // Gut. -- 1998. -- 42. -- 251-257.

2. Iovino P., Angrisani L., Galloro G. et al. Proximal stomach function in obesitywith normal and abnormal oesophageal acid exposure // Neurogastroenterol. Motil. -- 2006. -- 18. -- 425-432.

3. Gonlachanvit S., Maurer A.H., Fisher R.S., Parkman H.P. Regional gastric emptying abnormalities in functional dyspepsia and gastro-oesophageal reflux disease // Neurogastroenterol. Motil. -- 2006. -- 18. -- 894-904.

4. Pandolfino J.E., Ghosh S.K., Zhang Q. et al. Quantifying EGJ morphology and relaxation with high-resolution manometry: a study of 75 asymptomatic volunteers // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver. Physiol. -- 2006. -- 290. -- G1033-G1040.

5. Shafic A., Shafic I., El Sibai O., Mostafa R.M. The effect of esophageal and gastric distension on the crural diaphragm // World J. Surg. -- 2006. -- 30. -- 199-204.

6. Mittal R.K., Holloway R.H., Penagini R. et al. Transient lower esophageal sphincter relaxation // Gastroenterology. -- 1995. -- 109. -- 601-610.

7. Penagini R., Bianchi P.A. Effect of morphine on gastroesophageal reflux and transient lower esophageal sphincter relaxation // Gastroenterology. -- 1997. -- 113. -- 409-414.

8. Bredenoord A.J., Weusten B.L.A.M., Timmer R., Smout A.J.P.M. Gastro-oesophageal reflux of liquids and gas during transient lower oesophageal sphincter relaxations // Neurogastroenterol. Motil. -- 2006. -- 18. -- 888-893.

9. Pandolfino J.E., Zhang Q., Ghosh S.K. et al. Transient lower esophageal sphincter relaxation and reflux: mechanistic analysis using concurrent fluoroscopy and high-resolution manometry // Gastroenterology. -- 2006. -- 131. -- 1725-1733.

10. Bredenoord A.J., Weusten B.L.A.M., Timmer R., Smout A.J.P.M. Intermittent spatial separation of diaphragm and lower esophgeal sphincter favors acidic and weakly acidic reflux // Gastroenterology. -- 2006. -- 130. -- 334-340.

11. Emerenziani S., Habib F.I., Ribolsi M. et al. Effect of hiatal hernia on proximal oesophageal acid clearance in gastro-oesophageal reflux disease patients // Aliment. Pharmacol. Ther. -- 2006. -- 23. -- 751-756.

12. Hamoui N., Lord R.V., Hagen J.A. et al. Response of the lower esophageal sphincter to gastric distention by carbonated beverages // J. Gastrointest. Surg. -- 2006. -- 10. -- 870-877.

13. Bredenoord A.J., Weusten B.L.A.M., Timmer R., Smout A.J.P.M. Air swallowing, belching, and reflux in patients with gastroesophageal reflux disease // Am. J. Gastroenterol. -- 2006. -- 101. -- 1721-1726.

Размещено на Allbest.ru