Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: современное состояние проблемы и перспективы

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: современное состояние проблемы и перспективы

Я.С. Циммерман, Л.Г. Вологжанина

ГБОУ ВПО «Пермский медицинский университет им. акад. Е.А. Вагнера», 614000, г. Пермь



В обзорной статье подробно представлены дефиниция, распространенность, этиологические и патогенетические факторы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). Обсуждаются клиническая картина заболевания, ее клинические «маски» и осложнения болезни, включая пищевод Барретта и аденокарциному пищевода. Рассматриваются возможности различных диагностических методов: эзофагофиброскопии, прицельной биопсии и морфологического исследования биоптатов,многоканальной суточной рН-метриипищевода и желудка и многих других. Приводятся классификации ГЭРБ, в том числе оригинальная клинико-патогенетическая классификация, разработанная одним из авторов статьи. Всесторонне обсуждаются эффективность современных методов фармакотерапии ГЭРБ и ее хирургического лечения.

Ключевые слова:гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь; этиология и патогенез; клиническая картина; диагностика; классификации; лечение.

This review presents a detailed definition of gastroesophageal reflux disease (GERD) and data on its prevalence, etiological and pathogenetic factors. The clinical picture of the disease, its clinical “masks” and complications including Barrett's oesophagus and oesophageal carcinoma are discussed. Various diagnostic methods, such as oesophagofibroscopy, targeted biopsy, morphological studies, multichannel 24 hr pH-metry, etc. are considered. Classifications of GERD is presented with special reference to the original clinico-pathogenetic classification developed by one of the authors. The effectiveness of modern methods of GERD pharmacotherapy and surgical treatment is discussed.

Key words:gastroesophageal reflux disease; etiology and pathogenesis; clinical picture; diagnostics; classification; treatment.



Давайте посмотрим, что нам известно, и постараемся как можно лучше это сформулировать.

Нильс Бор

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) -- одна из нерешенных проблем современной гастроэнтерологии.

Термин «гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь -- ГЭРБ», или рефлюксная болезнь пищевода, был впервые предложен в 1999 г. на Генвальском симпозиуме [1].

Дефиниция

Мы рассматриваем ГЭРБ как хроническое, рецидивирующее заболевание, проявляющееся характерными клиническими признаками (изжога, кислотная регургитация, дисфагия), обусловленными спонтанным, регулярно повторяющимся ретроградным забросом (рефлюксом) кислого желудочного и/или щелочного дуоденального содержимого в пищевод с повреждением его дистальных отделов (воспаление, эрозии, пептическая язва), а в части случаев и внепищеводными проявлениями («масками») [2--5].

Распространенность

гастроэзофагеальный рефлюксный фармакотерапия хирургический

ГЭРБ является одним из наиболее распространенных гастроэнтерологических заболеваний. В странах Западной Европы, Северной и Южной Америки ее распространенность в популяции составляет 10--20%. В странах Азии ГЭРБ встречается значительно реже: в Китае ее частота составляет 2,5%, в Южной Корее -- 3,5%, что может свидетельствовать о значении этнических различий, а также о роли образа жизни и питания [6].

По данным популяционного исследования (в рамках программы ВОЗ), в 12 крупнейших городах России изжогу периодически испытывают 61,7% мужчин и 63,6% женщин [7, 8], а ГЭРБ диагностируют у 13,3% населения России с определенной тенденцией к ежегодному росту этого показателя. В последнее время наблюдается учащение ГЭРБ у молодых людей и рост эрозивно-язвенных форм рефлюкс-эзофагита (РЭ).

У 8--20% больных ГЭРБ регистрируют развитие пищевода Барретта ( ПБ), при котором происходит замещение многослойного плоскоклеточного неороговевающего эпителия пищевода цилиндрическим тонкокишечным эпителием с развитием кишечной метаплазии и эпителиальной дисплазии (предрак) и повышенным (в 20--30 раз) риском аденокарциномы пищевода. По данным японских авторов, частота ПБ при ГЭРБ (эндоскопическое исследование) составляет 0,1--0,3%, а частота аденокарциономы -- 0,08 на 100 тыс. населения [9]. Чем выше степень дисплазии при ПБ, тем выше риск развития аденокарциномы пищевода: при низкой степени дисплазии он составляет 0,5%, при высокой -- 6% [10, 11]. Следует также отметить, что при ГЭРБ именно аденокарцинома развивается значительно чаще, чем плоскоклеточный рак пищевода -- в соотношении 9:1 [11].

ГЭРБ резко ухудшает качество жизни больных, превосходя в этом отношении такие заболевания, как нелеченная язвенная болезнь, стенокардия и хроническая сердечная недостаточность [12]. При этом продуктивность и качество выполняемой работы снижаются на 20--30%. У 64% больных ГЭРБ развивается бессонница [13--15].

Этиология и патогенез

Этиология ГЭРБ не установлена, из предрасполагающих факторов чаще всего называют: психоэмоциональную дезадаптацию; избыточную массу тела (ожирение); злостное курение и хронический алкоголизм; повторные беременности; грыжу пищеводного отверстия диафрагмы (хиатальную грыжу) и поражение пищевода при системной склеродермии [13, 16, 17].

Так, у больных ГЭРБ выявлены: наличие психоэмоциональной лабильности, повышенный уровень реактивной тревожности, депрессия, а также подавленное настроение и плохое самочувствие (тест САН). Кроме того, отмечены: изменение личностной характеристики больных ГЭРБ с преобладанием ипохондрических черт и астенизации, панические атаки, а также признаки вегетативной дистонии, проявляющейся дисбалансом ее парасимпатического и симпатического отделов [17--22].

Избыточную массу тела (ожирение) диагностируют в тех случаях, когда индекс массы тела превышает 30 кг/м2. При ожирении наблюдается высокий уровень лептина в крови: он стимулирует выработку гастроинтестинальных пептидов (грелин) и нейропептидов (вазоактивный интестинальный пептид -- ВиП), что, в свою очередь, вызывает высвобождение оксида азота (NO), который тормозит перистальтическую активность пищевода и снижает тонус нижнего пищеводного сфинктера (НПС). если у здоровых людей давление в НПС составляет в среднем 19,7 ± 7 мм рт. ст., то у больных ГЭРБ оно снижается до 11 ± 3 и даже до 3 ± 1 мм рт. ст. (в 2--6 раз). При этом содержание оксида азота возрастает в 5--8 раз -- до 130, 7 ± 10,8 мкмоль/л (при норме 32,15 ± 0,51 мкмоль/л), а при развитии РЭ достигает величины 215,52 ± 12,02 мкмоль/л [23--25]. еще в 1998 г. D.P. Hirsch установил, что именно NO является нейротрансмиттером, осуществляющим расслабление НПС. Оксид азота (NO) -- это главный ингибиторный медиатор, определяющий степень расслабления НПС при ГЭРБ. Он синтезируется в цитоплазме миоцитов пищевода и желудка, активируя гуанилатциклазу с образованием ЦГМФ, а рецептором служит атом железа в активном центре этого фермента, вызывая релаксацию НПС, и тем самым снижает антирефлюксный барьер пищевода [26].

Кроме того, жировая ткань продуцирует провоспалительные цитокины -- интерлейкины -1в и -6, фактор некроза опухолей б (ФнОб), способствуя развитию РЭ [27].

Многолетнее систематическое курение (индекс пачко-лет) снижает тонус НПС и повышает риск развития аденокарциномы при ГЭРБ (до 40%) [28].

Расслабление НПС также вызывают: регулярное употребление крепкого кофе и чая, шоколада, кока-колы, концентрированных алкогольных напитков, кислых фруктовых соков, жирной и жареной пищи.

Важное значение в развитии ГЭРБ имеет длительное применение лекарственных средств, расслабляющих НПС: холинолитиков, антагонистов кальция, антидепрессантов, в-адреноблокаторов, миотропных спазмолитиков, нитратов, глюкокортикоидов, теофиллина [5, 8].

Повторные беременности сопровождаются значительным повышением внутрибрюшного давления, особенно во второй половине беременности, что способствует понижению тонуса НПС и развитию гастроэзофагеального рефлюкса (ГЭР). Отмечено, что при наличии в анамнезе четырех родов частота ГЭРБ достигает 22% [29]. Внутрибрюшное давление повышается также при асците и выраженном метеоризме.

При хиатальной грыже и поражении пищевода при системной склеродермии недостаточность НПС развивается вследствие частичного или полного нарушения его анатомической структуры и первичного мышечного поражения (дисплазия соединительной ткани) соответственно [30].

Патогенез.Важнейшим фактором патогенеза ГЭРБ является несостоятельность антирефлюксного барьера, представленного НПС и ножками диафрагмы. В его основе лежит дефект нейромышечного контроля функции НПС или его первично-мышечное поражение (хиатальная грыжа, системная склеродермия с поражением пищевода) [4, 5, 31--33].

В патогенезе ГЭРБ имеют значение следующие факторы:

1. Частота релаксации (эпизодов расслабления) НПС. несостоятельность антирефлюксного барьера может быть обусловлена нарушением интрамуральной иннервации НПС; спонтанной функциональной релаксацией НПС; нарушением анатомической целостности НПС (хиатальная грыжа) или первичным поражением НПС (поражение пищевода при системной склеродермии) [14, 32, 34].

2. Проникновение в нижнюю треть пищевода рефлюксата, содержащего соляную кислоту и пепсин желудочного сока, а также (при дуоденогастральном рефлюксе -- ДГР) токсичных желчных кислот и лизолецитина (детергенты), обладающих высоким повреждающим потенциалом.

3. Замедление (снижение) клиренса пищевода, проявляющееся нарушением вторичной перистальтики пищевода, изгоняющей рефлюксат, проникший в пищевод, обратно в желудок.

4. Уменьшение выработки бикарбонатов в пищеводе и слюны, заглатываемой из ротовой полости, частично нейтрализующих кислый рефлюксат, проникший в пищевод из желудка при ГЭР.

5. Снижение развивающейся по разным причинам резистентности слизистой оболочки пищевода -- его способности противостоять повреждающим воздействиям (рефлюксат).

6. Нарушение моторно-эвакуаторной функции желудка, сопровождающееся застоем его содержимого и повышением внутрижелудочного давления.

7. Дуоденальный стаз (хроническая дуоденальная непроходимость), протекающий с гипертензией в двенадцатиперстной кишке (ДПК) и создающий условия для ДГР с поступлением в желудок дуоденального содержимого, в состав которого входят детергенты (токсичные желчные кислоты и лизолецитин).

8. Развитие вегетативной дистонии, вызывающей гипотонию (слабость) НПС, способствующую ГЭР.

9. При наличии остеохондроза грудного отдела позвоночника с вовлечением в патологический процесс передних корешков спинного мозга (сегменты Th6 и Th7), регулирующих двигательную функцию пищеварительного тракта, возникает симпатикотония, снижающая тонус и перистальтическую активность пищевода и желудка и вызывающая ухудшение кровоснабжения в бассейне чревной артерии. Это влечет за собой снижение тонуса НПС, укорочение кардии и уменьшение градиента давления в зоне кардиоэзофагеального перехода, способствуя ГЭР и проникновению рефлюксата в более высокие участки пищевода. Снижение перистальтической активности пищевода и эпизодическая антиперистальтика являются причиной высоких (проксимальных) ГЭР, достигающих ротовой полости, гортани и бронхов [5, 8, 26, 31, 32, 34, 35].

Источником кислых ГЭР является постпрандиальный «кислотный карман» («кислотное озерцо»), представляющий собой слой незабуференной (не смешанной с пищей) соляной кислоты, расположенный в кардиальном отделе желудка, ниже КЭП и НПС. Он образуется после приема пищи на поверхности содержимого желудка из-за плохого смешивания соляной кислоты желудочного сока и пищевых веществ в проксимальной части желудка (кардия) вследствие его расширения (с 2 до 4-6 см) на срок до 2 ч и за счет слабой перистальтики в этом отделе желудка. Здесь скапливается слой рефлюксата с высокой кислотностью, который при каждом ГЭР забрасывается в пищевод, вызывая мучительную изжогу и повреждение его слизистой оболочки [14, 18, 31, 36].

Помимо кислого ГЭР, возможны смешанный (кисло-щелочной) и щелочной ГЭР, развивающиеся в результате повышения давления в ДПК (при хронической дуоденальной непроходимости) и ДГР с поступлением в желудок содержимого ДПК (желчь, панкреатический сок) [37]. Щелочной ГЭР повышает риск развития эрозивно-язвенного РЭ и ПБ [5, 9-12, 35, 38]. Повреждающее действие щелочного рефлюксата на слизистую пищевода в значительной степени обусловлено его воздействием на клеточный геном, в котором возникают хромосомные аберрации [10].

В патогенезе ГЭРБ определенное значение придают дисбалансу в системе пептидов. Так, указывают на патогенетическую роль эндотелин-1-, кальретинин-, мелатонин-, серотонин- и нейротензинпродуцирующих клеток, а также нарушений процессов клеточного обновления (регенерации) с повышением пролиферативной активности эпителиоцитов пищевода, которые контролируются такими регуляторными молекулами, как Ki-67, Bcl-2 и р53, а также оксидом азота (NO). У большинства больных ГЭРБ отмечается повышенная пролиферативная активность эпителиоцитов слизистой пищевода и избыточная экспрессия Bcl-2 и р53 [39].

Одним из важных патогенетических факторов ГЭРБ является снижение тканевой резистентности слизистой пищевода, обусловленной дисфункцией предэпителиальных, эпителиальных и постэпителиальных механизмов ее защиты. Прежде всего нарушается механизм предэпителиальной защиты, осуществляемой водным слоем, слизистым покрытием и слоем бикарбонатных ионов, нейтрализующих кислый рефлюксат, забрасываемый в пищевод из желудка. Он обеспечивает поддержание в пищеводе рН в пределах 7,3--7,4. Определенное значение имеет и слюна, поступающая в пищевод из ротовой полости, которая имеет слабощелочную реакцию, содержит муцин, безмуцинные протеины, эпидермальный фактор роста и простагландины Е2Они стимулируют слизеобразование, секрецию бикарбонатов, обеспечивают адекватное кровоснабжение и физиологическую регенерацию многослойного плоского эпителия пищевода. При ГЭРБ образование предэпителиальных протективных факторов существенно понижено. Эпителиальный уровень защиты представлен структурными и функциональными особенностями самих эпителиоцитов пищевода и осуществляется путем непрерывной физиологической регенерации базальных клеток эпителиального покрова пищевода, препятствующей образованию эрозий и язв. Постэпителиальный уровень защиты обеспечивается адекватным кровоснабжением слизистой пищевода и поддержанием тканевого рH в пределах 7,3--7,4, что служит основой ее клеточной резистентности, противостоящей агрессии ионов Н+желудочного сока при РЭ. Как показали исследования, именно нарушения в микроциркуляторном русле слизистой пищевода выявляются уже в начальной стадии ГЭРБ в 84,5% случаев, предшествуя развитию РЭ и эрозивно-язвенных поражений в дистальной части пищевода [40, 41].

В течение последних 20--25 лет сторонники концепции о ведущей роли инфекции H. pylori в развитии гастродуоденальных заболеваний пытались доказать участие Н. рylori в развитии ГЭРБ, однако эти попытки не увенчались успехом. Более того, доказательными исследованиями было установлено следующее. При ГЭРБ частота обнаружения Н. рylori в желудке ниже, чем в общей популяции: 52,4% против 76--91% [42]. После эрадикации (уничтожения) Н. рylori число больных ГЭРБ не уменьшается, а, напротив, возрастает в 1,5--2 раза и увеличивается число ее грозных осложнений -- ПБ (предрак) и аденокарциномы пищевода [43--45]. Присутствие в желудкеН. рylori, особенно ее CagA-положительных штаммов, выполняет протективную роль, препятствуя каким-то образом развитию ГЭРБ и ее грозных осложнений [46]. В последнем пересмотре «Маастрихтского консенсуса» (2010 г., Флоренция), регламентирующего показания к эрадикации Н. рylori, методы ее диагностики и лечение заболеваний, ассоциированных с инфекцией Н. рylori, ее авторы-составители были вынуждены сделать важное признание: «Н. рylori не влияют на тяжесть, частоту симптомов и эффективность лечения при ГЭРБ, а эпидемиологические исследования демонстрируют отрицательную корреляцию между распространенностью Н. рylori и развитием ГЭРБ и аденокарциномы пищевода» [47]. С помощью мультивариантного анализа было установлено, что после успешной эрадикации Н. рylori симптоматика ГЭРБ развивается у 37% больных, при безуспешной -- только у 13%, а эндоскопические признаки РЭ определяются у 21 и у 4% соответственно [48]. Эти факты приобретают особое значение в связи с провозглашенной адептами концепции о ведущей роли инфекции Н. рylori при гастродуоденальных и других заболеваниях стратегией на тотальное уничтожение Н. рylori (test and treat strategy).



Клиническая картина

Проявления ГЭРБ многообразны и вариабельны. наряду с типичной клинической картиной, проявляющейся характерными для ГЭРБ симптомами, -- такими, как изжога (85%), кислая регургитация (52%) и дисфагия (20%), нередко наблюдаются атипичные проявления болезни, ее клинические «маски»: псевдокоронарный, бронхолегочный и ларингофарингеальный синдромы.

Изжога воспринимается больными как ощущение жжения, распространяющееся вверх по пищеводу вплоть до шеи, и является следствием проникновения в пищевод кислого (рН < 4,0) рефлюксата, раздражающего его слизистую оболочку. Интенсивность изжоги определяется концентрацией ионов Н+в рефлюксате, частотой ГЭР и длительностью его контакта со слизистой пищевода. Частая и продолжительная изжога существенно ухудшает качество жизни больных ГЭРБ.

Кислая регургитация является вторым по значимости клиническим симптомом ГЭРБ. В его основе лежит кислый ГЭР, распространяющийся высоко в проксимальном направлении (вверх по пищеводу) и достигающий ротовой полости. именно при высоком ГЭР с кислой регургитацией развиваются ларингофаренгиальная и бронхолегочная «маски» ГЭРБ.

Дисфагия при неосложненной ГЭРБ встречается редко, появляясь эпизодически, и обусловливается моторной дискинезией пищевода и его спастическим сокращением. Синдром дисфагии учащается и приобретает упорный, прогрессирующий характер при осложнении ГЭРБ рубцовой стриктурой пищевода и особенно -- при его поражении аденокарциномой.

При ГЭРБ описаны эпизоды ночного «кислотного прорыва» продолжительностью 60 мин и более, усугубляющего течение основного заболевания [8, 31].

Выраженность клинических симптомов ГЭРБ оценивают по «Шкале тяжести клинических симптомов» (symptom burdеn): «0 баллов» -- клинические симптомы отсутствуют; «1 балл» -- слабо выраженные симптомы; «2 балла» -- выраженные, но терпимые симптомы (tolerable); «3 балла» -- выраженные симптомы, причиняющие беспокойство (troublesomе); «4 балла» -- интенсивные симптомы [18].

Примерно 50% больных ГЭРБ длительное время не обращаются к врачу, ограничиваясь самолечением.

Непищеводные «маски» ГЭРБ. Прежде всего следует обсудить бронхолегочную (респираторную) «маску» ГЭРБ, проявляющуюся упорным хроническим кашлем с периодическим возникновением диспноэ (у 10--20% больных); хроническим бронхитом с рецидивирующим течением; бронхообструктивным синдромом; бронхиальной астмой; аспирационной пневмонией; пароксизмальным ночным апноэ.

Для объяснения механизма бронхолегочных симптомов при ГЭРБ предложены 2 теории: рефлюксная и рефлекторная.

Согласно рефлюксной теории, бронхолегочная симптоматика при ГЭРБ появляется вследствие высокого проксимального ГЭР, достигающего ротовой полости, с многократной микроаспирацией кислого и кислощелочного рефлюксата в дыхательные пути. Дополнительным фактором может служить гипотония верхнего пищеводного сфинктера, а также особенности строения надгортанника и его дисфункция, приводящие к нарушению закрытия голосовой щели во время акта глотания. Аспирация рефлюксата в дыхательные пути приводит к повреждению слизистой оболочки бронхов с разрушением слоя сурфактанта и легочных альвеол.

Рефлекторная теория придает значение специфическому эзофагобронхиальному рефлексу, возникающему вследствие постоянного раздражения рецепторного аппарата пищевода кислым и кислощелочным рефлюксатом, передающемуся на дыхательные пути и сопровождающемуся гиперреактивностью бронхов с развитием хронического бронхита, бронхоспазма и ГЭРБ-зависимой БА. Установлено, что ГЭРБ диагностируют у 30--90% больных (в среднем, у 57%) с этой формой БА. Приступы удушья появляются у них в результате рефлекторного бронхоспазма, возникают обычно после приема пищи, усиливаясь в наклонном положении.

Установлена корреляция между выраженностью РЭ у больных ГЭРБ, уровнем снижения рН в пищеводе и частотой респираторных расстройств. В этом процессе принимают участие эпителиоциты пищевода и желудка, продуцирующие эндотелин-1, мелатонин и NO-синтазу [5, 31, 49--52].

Реже встречается ларингофарингеальная «маска» ГЭРБ. Она обусловлена проникновением кислого рефлюксата в ротовую полость, в гортань и глотку при повторных срыгиваниях. Клинически она проявляется грубым «лающим» кашлем, першением в горле, осиплостью голоса (дисфония), особенно по утрам, и существенно повышает риск развития рака гортани [53].

Некоторые авторы дополнительно выделяют стоматологические поражения при ГЭРБ, которые протекают с эрозией зубной эмали, кариесом зубов, периодонтитом и стоматитом.

Важное значение имеет псевдокоронарная «маска» ГЭРБ, характеризующаяся появлением жгучих, давящих болей в нижней части грудины с широкой иррадиацией (в челюсть, в руки, в спину), которая имитирует стенокардию и описывается как несердечная боль в груди (non-cardiac chest pain). Полагают, что в 52,4% случаев появление загрудинных болей, не связанных с поражением коронарных артерий, обусловлено ГЭРБ [54]. некоронарная загрудинная боль при ГЭРБ появляется, как правило, после приема пищи, сопровождается ощущением кома в горле и болью при глотании (одинофагия), усиливается при наклоне тела вперед и купируется приемом антацидов и ингибиторов протонной помпы, но может облегчаться и при приеме нитроглицерина.



Осложнения

Наиболее серьезными осложнениями ГЭРБ являются: пищевод Барретта -- ПБ (предрак) и аденокарцинома пищевода.

При ПБ происходит замещение многослойного плоского неороговевающего эпителия пищевода метаплазированным тонкокишечным цилиндрическим эпителием. В развитии ПБ важную роль играет щелочной рефлюксат, поступающий сначала в желудок при ДГР, а затем -- в пищевод при дуоденогастроэзофагеальном рефлюксе; в его состав входят токсичные желчные кислоты и лизолецитин (детергенты) [38].

Факторами, повышающими риск развития ПБ, являются также злостное курение и избыточная масса тела (ожирение), при которых частота ПБ возрастает в 2,5 раза.

В результате действия рефлюксата на эпителий пищевода повреждается клеточный геном: возникают хромосомные аберрации, отмечается транслокация в хромосомах 7 и 11 и отсутствие Y-хромосомы [9]. В процессах клеточного взаимодействия многих генов участвуют катгерины (сatherinе), являющиеся представителями большого семейства клеточных молекул адгезии. Они присоединяются к особым цитоплазматическим белкам -- катенинам (catenin), которые связаны с актином клеточного цитоскелета, оказывают влияние на процессы адгезии и способствуют инвазивному росту и метастазированию опухолей. При ПБ и дисплазии эпителия пищевода экспрессия Е-катгерина и в-катенина на клеточных мембранах снижается и повышается их экспрессия в цитоплазме и ядрах клеток [56].

Патогномоничных клинических симптомов у ПБ нет. Более того, в части случаев ПБ может протекать бессимптомно и в течение определенного времени оставаться недиагностированным. По результатам аутопсии распространенность ПБ оказалась в 16--21 раз выше, чем частота клинически диагностированных случаев [9, 12].

При эндоскопии пищевода ПБ диагностируют на основании розово-красной окраски пораженного участка слизистой оболочки, распространяющейся снизу вверх по пищеводу, напоминая «языки пламени».

«Пошаговая» биопсия пораженной ПБ слизистой пищевода позволяет обнаружить очаги метаплазии специализированного цилиндрического тонкокишечного эпителия с бокаловидными (goblet) клетками.

Принято различать ПБ с малой (< 3 см) и большой (> 3 см) протяженностью пораженных участков. Этапы развития ПБ: 1 этап -- тонкокишечная метаплазия и goblet-клетки; 2 этап -- легкая и тяжелая эпителиальная дисплазия (неоплазия). Морфологическими критериями дисплазии являются: укрупнение ядер; изменение ядерно-плазматического соотношения; нарастание клеточного и ядерного полиморфизма и митотической активности. При целостности базальной мембраны диагностируют эпителиальную дисплазию, а при инвазии в собственную пластинку слизистой -- ранний рак пищевода [9--12, 57, 58].

Эрозивно-язвенный РЭ в 2% случаев осложняется кровотечением, которое никогда не бывает обильным, но при частом повторении может привести к железодефицитной анемии.

Пептическая язва пищевода, являясь осложнением ГЭРБ, локализуется обычно в дистальной его части в очагах желудочной метаплазии с замещением плоского эпителия пищевода на цилиндрический эпителий желудка фундального или кардиального типа. При рубцевании язвенного дефекта возможно образование стриктуры пищевода.

ГЭРБ может сочетаться с синдромом функциональной (гастродуоденальной) диспепсии, с синдромом раздраженной кишки (СРК) и с язвенной болезнью [4, 18].

Диагностика.Для диагностики ГЭРБ предложены критерии Мэйо. Они предусматривают наличие изжоги и/или кислой регургитации не реже одного раза в неделю в течение последних 12 мес. Кроме того, в диагностике ГЭРБ используют: эзофагофиброскопию, позволяющую визуально определить наличие изменений в дистальной части пищевода (катаральное воспаление, эрозии, изъязвления, пептическая язва, стриктура, ПБ, рак). Разработаны диагностические классификации, отражающие степень (стадию) и характер эндоскопически выявляемых изменений слизистой пищевода.

I. Классификация Savary-Miller (1978) предлагает различать следующие стадии: 0 стадия -- эндоскопические признаки РЭ отсутствуют; I стадия -- наличие катарального РЭ; II стадия -- единичные линейные эрозии, занимающие менее 10% площади дистального отдела пищевода; III стадия -- наличие множественных округлых сливных эрозий и/или изъязвлений на 10--50% площади дистального отдела пищевода; IV стадия -- имеются множественные циркулярно расположенные эрозии и/или язвы, занимающие более 50% площади дистального отдела пищевода; V стадия -- наличие осложнений ГЭРБ (глубокие пептические язвы, стриктура пищевода, пищевод Барретта).

II. Лос-Анджелесская классификация: стадия А -- наличие одной или более эрозий или изъязвлений длиной более 5 мм, ограниченное пределами одной складки слизистой пищевода; стадия В -- одно или более поражений слизистой пищевода в виде эрозий или изъязвлений длиной более 5 мм, ограниченное пределами двух складок; стадия С -- поражение слизистой пищевода, распространяющееся на 2 и более складок, занимающее менее 75% окружности пищевода; стадия D -- поражение пищевода, захватывающее 75% и более окружности пищевода. Мы отдаем предпочтение диагностической классификации Savary-Miller.

При ГЭРБ преобладает (65%) эндоскопически негативная форма заболевания. Вместе с тем, как показали наши исследования, при дополнении эзофагофиброскопии прицельной биопсией с морфологическим изучением биоптатов при эндоскопически негативной ГЭРБ часто определяется катаральный РЭ. Так, сопоставление результатов визуального и морфологического исследований пищевода показало, что признаки катарального РЭ определяются у 23,8 и у 64,3% соответственно, т.е. морфологически РЭ диагностируют в 2,5--3 раза чаще, чем при эндоскопии [4, 5]. Следовательно, только гистологическое исследование биоптатов из дистальных отделов пищевода позволяет установить истинную частоту РЭ при ГЭРБ. Причем начальные признаки воспалительного процесса следует искать в зоне кардиоэзофагеального перехода, откуда воспаление распространяется на пищевод. Для диагностики РЭ при эндоскопически негативной ГЭРБ применяют, кроме того, видеоэндоскопию, позволяющую выявлять наличие отека и гиперемии в слизистой пищевода, а также флуоресцентную эндоскопию с использованием источника синего света с длиной волны 437 нм: она осуществляет визуальную регистрацию собственного свечения различных тканей пищевода. При этом пользуются чувствительной камерой, регистрирующей аутофлуоресценцию; камера присоединяется к окуляру эндоскопа и к процессору, усиливающему флуоресцентный сигнал [10, 59].

Морфологически наличие РЭ подтверждается: истончением эпителиального слоя за счет дистрофии и атрофии; наличием некроза каратиноцитов в поверхностных слоях; утолщением базальной мембраны и ее склерозом; нарушением слоистости эпителия пищевода; полнокровием сосудов; увеличением количества сосочков; воспалительной лимфоплазмоцитарной инфильтрацией с примесью эозинофилов, нейтрофилов и макрофагов; разволокнением мышечных волокон; появлением межэпителиальных лимфоцитов, а также наличием «зубчатой линии» (linea serrata; Z-linea), которая отграничивает участок метаплазированного цилиндрического эпителия от плоского эпителия пищевода [4, 5, 31, 58].

Для визуального обнаружения ПБ и аденокарциномы пищевода можно воспользоваться хромоэзофагоскопией, с окраской пораженных участков слизистой пищевода с помощью 1,5% раствора люголя или 0,5% раствора метиленового синего (20 мл): краситель избирательно накапливается в участках кишечной метаплазии (ПБ) и опухолевого роста (аденокарцинома), облегчая выбор места для прицельной биопсии [60].

Одним из наиболее информативных методов диагностики ГЭРБ является многоканальная суточная рН-метрия пищевода, кардиального и антрального отделов желудка, выявляющая наличие заболевания в 88--95% случаев. Диагностика ГЭРБ основывается на выявлении кислых ГЭР, приводящих к закислению среды в пищеводе (рН < 4,0). При этом количество кислых ГЭР должно превышать 50 за сутки, а суммарная продолжительность времени, в течение которого рН в пищеводе меньше 4,0, должна составлять не менее 1 ч/сут. Для подтверждения диагноза ГЭРБ необходимо установить, что клинические симптомы ГЭРБ (изжога, кислая отрыжка) возникают в течение первых 5 мин после регистрации на рН-метре очередного кислого ГЭР.

Присуточной рН-метрии пищеводаопределяют следующие ее параметры:

1. общее время, в течение которого в дистальной части пищевода регистрируется рН < 4,0 (в вертикальном и горизонтальном положениях больного);

2. количество кислых ГЭР за сутки, а также (отдельно) количество закислений среды в пищеводе длительностью более 5 мин;

3. максимальную продолжительность одного кислого рефлюкса;

4. индекс De Meester -- интегральный показатель, отражающий экспозицию кислоты в пищеводе в течение всего времени исследования (за сутки) в вертикальном и горизонтальном положениях больного (норма < 14,72) [5, 61].

Патологическими признаются ГЭР, превышающие норму на 95% и более, причем особенно опасными считаются кислые ГЭР в ночное время суток («ночной кислый прорыв») [4, 5, 18, 31].

Перистальтическую активность (моторику) пищевода и тонус НПС при ГЭРБ определяют методомэзофагоманометрии, позволяющей регистрировать снижение амплитуды сокращений пищевода и тонуса НПС.

Более информативнамногоканальная внутрипросветная импедансометрия, которая регистрирует изменение сопротивления (импеданса) и позволяет оценить нарушение пространственной геометрии пищевода и величину амплитуды перистальтических волн. Перспективным направлением импедансометрии является создание комбинированных зондов, объединяющих 2 электрода: для регистрации внутрипросветного сопротивления (импеданса) в пищеводе и определения уровня рН; полученные показатели обеспечивают возможность эзофагоимпеданс-рН-мониторинга [4, 5, 18].

Используют и другие методы инструментальной диагностики ГЭРБ.

Установить наличие щелочного ГЭР можно путем внутрипищеводной билиметрии, регистрирующей заброс в дистальную часть пищевода щелочного рефлюксата, а также при определении в содержимом желудка билирубина (спектрометрическим методом при длине волны 420 нм) и с помощью биохимического анализа содержимого желудка на присутствие желчных кислот и фосфолипидов [35, 62].

Особняком стоят 2 диагностических теста: тест Бернстайна (Bernstein) и омепразоловый (рабепразоловый) тест.

При выполнении теста Бернстайна пищевод орошают 0,1 н. раствором соляной кислоты (15 мл): он считается положительным, если вызывает у больного ощущение изжоги и другие симптомы, характерные для ГЭРБ.

Омепразоловый (рабепразоловый) тест состоит в том, что больной ежедневно в течение 7 дней принимает до завтрака 40 мгомепразола(или 20 мграбепразола) и 20 мг омепразола (10 мг рабепразола) до обеда. если через 4--5 дней «пробного лечения» (ex juvantibus) клинические симптомы ГЭРБ (изжога, кислая регургитация) исчезают, то диагноз ГЭРБ считается наиболее вероятным [15, 63, 64].

Качество жизни больных ГЭРБ оценивают с помощью общего опросника SF-36 (SF-36, Healt Status Survey) [8].



Классификация

В 2005 г. в Монреале (Канада) была предложена клиническая классификация ГЭРБ. В ней предусмотрено выделение нескольких рубрик.

I. Пищеводные синдромы: 1) клинические проявления (изжога, кислая регургитация, дисфагия) при отсутствии структурных изменений пищевода; 2) синдромы со структурными повреждениями пищевода (рефлюкс-эзофагит; стриктура пищевода; пищевод Барретта; аденокарцинома пищевода);

II. Внепищеводные синдромы: 1) рецидивирующий кашель; ларингит; фарингит; бронхиальная астма рефлюксной природы; 2) псевдокоронарный синдром (боли в грудной клетке); 3) эрозии зубной эмали, кариес зубов, периодонтит, стоматит; рецидивирующий средний отит, синусит [55, 65].

В том же 2005 г. нами была предложена клинико-патогенетическая рабочая классификация ГЭРБ, в которой мы предлагаем различать ГЭРБ по клиническим и патогенетическим особенностям:

I. По клиническим особенностям можно выделить:

1. Изолированную эндоскопически негативную ГЭРБ с типичными клиническими симптомами (изжога, кислая регургитация, дисфагия).

2. Эндоскопически позитивную ГЭРБ: а) с катаральным РЭ; б) с эрозивно-язвенным РЭ.

3. ГЭРБ с осложненным течением: а) с пептической язвой пищевода; б) со стриктурой пищевода; в) с пищеводом Барретта; г) с аденокарциномой пищевода или (редко) плоскоклеточным раком пищевода.

4. ГЭРБ с внепищеводными проявлениями: а) с псевдокоронарным синдромом; б) с бронхолегочным синдромом (хронический кашель; хронический бронхит; бронхообструктивный синдром; аспирационная пневмония, аспирационная бронхиальная астма); в) с поражением ЛОР-органов (ларингит, фарингит; средний отит; рак гортани).

II. По патогенетическим особенностям можно выделить:

1. с кислым гастроэзофагеальным рефлюксом;

2. с щелочным дуоденогастроэзофагеальным рефлюксом;

3. с гипомоторной дискинезией пищевода;

4. со спонтанной релаксацией нижнего пищеводного сфинктера;

5. со сниженной ощелачивающей способностью пищевода;

6. с грыжей пищеводного отверстия диафрагмы (хиатальной грыжей);

7. с поражением пищевода при системной склеродермии;

8. с ятрогенными воздействиями (длительный прием фармакопрепаратов, снижающих тонус НПС и перистальтическую активность пищевода) [4, 5].

Лечение

Цели лечения ГЭРБ включают ликвидацию клинических жалоб и улучшение качества жизни пациентов; устранение факторов риска; эпителизацию эрозий и изъязвлений; улучшение гистологической картины слизистой дистального отдела пищевода; профилактику осложнений; увеличение ремиссии [5].

Начинают лечение с упорядочения образа жизни (lifestyle modification) и установления психологического контакта с больным, добиваясь строгого выполнения им врачебных рекомендаций (compliance), которые предусматривают: регулярный дробный (4--5 раз в день небольшими порциями) прием пищи в определенные часы дня; последний прием пищи за 2--3 ч до сна; отказ от продуктов и блюд, обладающих сокогонным и раздражающим действием (мясные бульоны, уха, капустные и свекольные отвары; кислые фруктовые и ягодные соки; жареные и копченые мясо и рыба; острые приправы, соленья и специи и др.); максимальное ограничение алкогольных и газированных напитков, включая пиво и игристые вина; ограничение физических нагрузок, работы в наклонном положении; сон с приподнятым на 15--20 см изголовьем; при ожирении -- снижение массы тела; женщинам -- отказ от корсетов и перетягивания талии, мужчинам -- от тугих ремней; отказ от крепкого кофе, шоколада и кока-колы, снижающих тонус НПС; прекращение курения табачных изделий; отмена (по возможности) фармакопрепаратов, угнетающих перистальтику пищевода и снижающих тонус НПС (они были ранее перечислены); при метеоризме -- ограничение приема бобовых, а также овощей и фруктов, содержащих грубую растительную клетчатку [5, 8, 28].

Фармакотерапия.ГЭРБ -- типичное («классическое») кислотозависимое заболевание, поэтому основной задачей лечения является максимальное подавление кислой желудочной секреции и контроль за уровнем рН в желудке и пищеводе.

Существует определенная иерархия фармакопрепаратов, нейтрализующих Н+-ионы в желудке или подавляющих их образование в париетальных клетках желудочных желез:

1. антацидыи алгинаты;

2. блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов (Н2-ГР) желудочных желез;

3. ингибиторы протонной помпы(ИПП).

Предложены две различных тактики назначения антисекреторных средств:

1. начинать лечение сразу с применения наиболее мощных антисекреторных препаратов -- ИПП в стандартных или удвоенных дозах, а после достижения клинического эффекта переходить к приему менее активных лекарственных средств (Н2-БГ, антациды и алгинаты) (step-down therapy);

2. применять последовательно антисекреторные фармакопрепараты с нарастающей активностью, начиная с антацидов и алгинатов, а при их недостаточной эффективности -- переходить к Н2-БГ и ИПП (step-up therapy).

Большинство гастроэнтерологов придерживаются первой из предложенных тактик с использованием с самого начала адекватных доз ИПП [5, 8, 33].

Применение ИПП при ГЭРБ -- это базисная терапия. ИПП являются производными бензимидазола. Это -- пролекарства: сначала они накапливаются в кислой среде канальцев париетальных клеток желудочных желез, где преобразуются в сульфенамид, который взаимодействует с сульфгидрильными (SH) группами протонной помпы (фермента Н+/К+ АТФазы), вызывая необратимое ингибирование продукции соляной кислоты (HCl); при этом Н+-ионы замещаются К+-ионами. Этот кислотосупрессивный эффект длится до 24 ч. Эффективность ИПП зависит от полиморфизма гена, кодирующего изофермент цитохрома Р450--CYP450 2С19 [2, 5, 8, 16, 21, 65--68].

В настоящее время существует 5 препаратов из группы ИПП, которые используются при лечении ГЭРБ в стандартных или удвоенных дозах (омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол и эзомепразол). их эффективность примерно одинакова, хотя некоторые авторы отдают предпочтение рабепразолу, поскольку у него установлена наивысшая константа диссоциации (4,53), в то время как у омепразола и эзомепразола она равна 4,06, а у лансопразола и пантопразола -- 3,83. Это обеспечивает более быстрый переход рабепразола в активную форму [68]. Стандартными дозами ИПП являются: для омепразола -- 20 мг, лансопразола -- 30 мг, пантопразола -- 40 мг, рабепразола -- 10 мг, эзомепразола -- 20 мг; курс лечения -- 4--6 нед [5, 33].

После отмены ИПП рецидивы ГЭРБ в течение ближайших 6 мес развиваются у 80% больных. Поэтому после окончания основного курса лечения необходима длительная поддерживающая терапия: в течение 16-- 24 нед.

Существует несколько вариантов поддерживающего лечения:

1. регулярный (систематический) прием ИПП в половинной дозе;

2. терапия «по мере необходимости» (pro re nata), которую проводят при рецидиве типичных для ГЭРБ клинических симптомов (изжога, кислая регургитация, дисфагия) длительностью более 5 дней;

3. «терапия выходного дня» (по субботам и воскресеньям);

4. терапия «по требованию» (on demand), когда наряду с рецидивом клинических симптомов ГЭРБ появляются признаки РЭ [5, 13, 27].

Блокаторы Н2-рецепторов гистамина (Н2-РГ), расположенные на апикальной мембране париетальных клеток желудочных желез, существенно угнетают кислотообразование в желудке на протяжении 8 ч (ранитидин) и 10--12 ч (фамотидин), причем фамотидин в 6--8 раз активнее ранитидина, но оба они уступают эффекту ИПП. Кроме того, у блокаторов Н2-РГ имеются серьезные недостатки: после их отмены резко возрастает продукция соляной кислоты в желудке («симптом рикошета»); при повторном назначении их эффективность быстро снижается («феномен тахифилаксии»). При лечении ГЭРБ блокаторами Н2-РГ их доза обычно в 2 раза превышает стандартную: ранитидин назначают по 300--600 мг/сут; фамотидин -- по 40--80 мг/сут; принимают их после еды и перед сном [69].

Вместе с тем монотерапию ГЭРБ с применением ИПП или блокаторов Н2-РГ (single-agent therapy) вряд ли можно назвать оптимальным способом лечения -- необходима комплексная терапия с использованием других патогенетических и симптоматических лекарственных средств.

Прокинетики являются средством патогенетической терапии ГЭРБ: они усиливают и нормализуют перистальтику пищевода, желудка и ДПК; повышают тонус НПС; препятствуют ГЭР и улучшают пищеводный клиренс, сокращая время непосредственного контакта рефлюксата со слизистой пищевода. Одновременно улучшается моторно-эвакуаторная функция желудка и ДПК, предотвращается щелочной ДГР. из прокинетиков в лечении ГЭРБ используют: мотилиум (домперидон) в дозе 10 мг 3--4 раза/день и ганатон (итоприда гидрохлорид) в дозе 50 мг 3 раза/день в течение 3--4 нед [5, 70]. Получил признание в качестве средства для нормализации моторно-эвакуаторной функции пищеварительного тракта при ГЭРБ тримебутин (дебридат, тримедат) -- антагонист опиатных рецепторов, действующий на энкефалинергическую систему регуляции моторики. Он оказывает нормализующее действие на моторику пищевода, желудка и кишечника как при гипердискинезе, так и при гиподискинезе. Принимают его в дозе 200 мг 3 раза/сут через 30--40 мин после еды, 3--4 нед.

Современные невсасывающиеся антациды(маалокс-суспензия,фосфалюгель,альмагель-неои др.) используются при лечении ГЭРБ как симптоматические средства при необходимости срочно купировать мучительную изжогу и эпигастралгию. Они обладают также адсорбирующими свойствами, нейтрализуя токсичные желчные кислоты и лизолецитин при ДГР. Антациды не контролируют кислотообразование, а лишь химически нейтрализуют соляную кислоту, скопившуюся в желудке. Продолжительность их действия не превышает 40--60 мин, поэтому принимать их приходится часто. Лечебная доза: 15 мл 4--5 раз/день и перед сном [5, 8]. В последнее время получили признание комбинированные антациды, в состав которых входитсиметикон, уменьшающий выраженность метеоризма (алмагельгель-форте, гестид) и содержащие алгиновую кислоту алгинаты (гевискон, топалкан), которые образуют щелочную пену на поверхности желудочного содержимого, забрасываемую в н/3 пищевода при каждом ГЭР, нейтрализуя кислый рефлюксат, проникший в пищевод. их принимают по 10--15 мл через 1,5 ч после еды и на ночь [2, 5, 8, 18].

С учетом выявленных нами у больных ГЭРБ психоэмоциональных и личностных расстройств, мы рекомендуем прием атипичного нейролептика эглонила (сульпирид), обладающего, кроме того, прокинетическим эффектом: по 50 мг 2--3 раза/день, 3--4 нед [4, 5]. Полезен также прием тразадона -- антидепрессанта c анксиолитическими свойствами; доза 50 мг 2--3 раза в день. При щелочном ГЭР, повышающем риск развития ПБ, необходим прием препаратов урсодезоксихолевой кислоты (урсофальк,урсосан) -- по 10--12 мг/кг/сут [4, 5, 13, 35, 71]. Комплексная терапия ГЭРБ эффективнее монотерапии ИПП.

В недавнее время были синтезированы новые (комбинированные) препараты ИПП: эзолонг, в состав которого входятэзомепразол(20--40 мг) и натрия гидрокарбонат (1080 мг) [72];декслансопразол(дексилант), представляющий собой капсулу с инновационной технологией с высвобождением активного вещества в тонкой кишке при различных уровнях рн (5,5 и 7,5), обеспечивающей пролонгированное действие препарата ИПП (в течение 24 ч). Лечебная доза при эрозивном РЭ -- 60 мг/сут, при неэрозивном -- 30 мг/сут [14, 73, 74].

При ПБ специальное медикаментозное лечение отсутствует. В терапии ПБ используют: высокие дозы ИПП; лазерную фотокоагуляцию, фотодинамическую деструкцию пораженного участка слизистой пищевода, а также методы аблационной (разрушающей) эндоскопической терапии: аргон-плазменную коагуляцию; мультиполярную электрокоагуляцию токами высокой частоты; мукозэктомию [5, 11, 58, 75].

Хирургическое лечение.При неэффективности фармакотерапии ГЭРБ возникает необходимость в хирургическом лечении. Основным видом хирургического вмешательства является лапароскопическая фундопликация по Ниссену (K. Nissen). Суть ее в том, что создается манжетка вокруг абдоминального отдела пищевода путем сшивания краев дна желудка вокруг пищевода с восстановлением нарушенных взаимоотношений в области кардиоэзофагеального перехода (КЭП), фактически создается искусственный НПС (gatekееper refux repair system: запирательная заслонка).

По показаниям могут выполняться и другие операции: задняя парциальная или двусторонняя классическая операция по Тупе (Toupet) или передняя парциальная операция по Дору (Dor), после которых больные реже предъявляют жалобы на дисфагию и невозможность отрыжки [76, 77].

ГЭРБ -- пока неизлечимая болезнь: требуются совместные усилия физиологов, патологов, биохимиков, гастроэнтерологов, неврологов и хирургов для изучения всех нерешенных проблем ее этиологии, патогенеза, своевременной диагностики, профилактики и эффективного лечения.

Литература

1. Dent J., Brun J., Fendrick A.M. et al. An evidence-based appraisal of reflux disease management -- the Genval Workshop report. Gut 1999; 44 (Suppl. 2): 1--16.

2. Лапина Т.Л. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: изменчивая и консервативная позиция. Болезни органов пищеварения 2009; 9 (1): 1--4.

3. Исаков В.А. Эпидемиология гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: восток и запад. Экспериментальная иклиническая гастроэнтерология (специальный выпуск). 2004; (5): 117--26.

4. Циммерман Я.С., Вологжанина Л.Г. Особенности язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни при их сочетанном течении. Клиническая медицина. 2007; (3): 53--8.

5. Циммерман Я.С. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. В кн.: Циммерман Я.С. Гастроэнтерология. М.; 2012: 22--51.

6. Dent J., El-Serag H.B., Wallender M.A., Johnson S. Epidemiology of gastroesophageal reflux disease: A systematic review. Gut. 2005; 54: 710--7.

7. Лазебник Л.Б., МашароваА.А., Бордин Д.С. и др. Многоцентровое исследование «Эпидемиологиягастроэзофагеальной рефлюксной болезни в России (МЭГРЕ)»: первые итоги. Экспериментальнаяи клиническая гастроэнтерология. 2009; (6): 4--12.

8. Маев И.В., СамсоновА.А., Белый П.А., Лебедева Е.Г. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь -- лидеркислотозависимой патологии верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Consilium Medicum. Гастроэнтерология. 2012; (1): 18--24.

9. Falk G.W., Richter J.E. Reflux disease and Barrett`s esophagus. Endoscopy. 1998; 30: 61--72.

10. Трухманов А.С. Пищевод Барретта: эпидемиология, патогенез, клиническое течение, профилактика. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2002; (5): 59--62.

11. Старостин Б.Д. Пищевод Барретта: выявление, мониторинг, лечение. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2003; (3): 84--90.

12. Falk G.W. Barrett`s esophagus: screening, surveillance and decisions on dysplasia and cancer risk. In: Scientific Session Handouts. Digestiv Disease Week. 2003: 248.

13. Полунина Т.Е. Поэтапное лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Фарматека. 2013; (6): 59--67.

14. Маев И.В., Самсонов А.А., Андреев Д.Н. Перспективы применения ингибитора протонной помпы нового поколения -- декслансопразола в терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Фарматека. 2015; (2): 6--11.

15. Chen Y., Wang F., Jiang Y. et al. The diagnostic significance of coapplying a rabeprazole test wit the SF-36 for gastroesophageal reflux disease. Gastroenterol. Res. Pract. 2013; ID 419375.

16. Анищенко В.В., Шмакова Е.А. PPI-тест как дифференциальный критерий отбора к хирургическому лечению гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2005; (4): 59--66.

17. Циммерман Я.С. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: состояние проблемы и дискуссионные вопросы. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2004; (2): 70--8.

18. Бордин Д.С., Колбасников С.В., Кононова А.Г. Значение альгинатовв диагностике и лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Русскиймедицинский журнал. 2014; (15): 1108--11.

19. Рыкова С.М., Погромов А.П., Дюкова Г.М. Психовегетативныеаспекты функциональных расстройств пищевода и желудка и гастроэзофагеальной рефлюкснойболезни. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2003; (1): 105--6.

20. Avidan B., Sonnenberg A., Giblovich H., Sontag S.J. Reflux symptoms are associated with psychiatric disease. Aliment. Pharmacol. Ther 2001; 15: 1907--12.

21. Погромов А.П., Дюкова Г.М., Рыкова С.М., Вейн А.М. Психовегетативные аспекты у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и функциональные расстройства пищевода. Клиническая медицина. 2005; (12): 41--44.

22. Johntson B.T., Levis S.A., Love A.H. Stress, personality and social support in gastroesophageal reflux disease. J. Psychosom. Res. 1995; 39 (2): 221--6.

23. Звенигородская Л.А., Нилова Т.В., Бондаренко Е.Ю. Регуляция оксида азота и терапия при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у больных с абдоминальным ожирением. Русский медицинский журнал. 2011; 19 (17): 1097--9.

24. Маев И.В., Казюлин А.Н., Бусарова Г.А. и др. Особенностиметаболизма оксида азота при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Российскийжурнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2006; (5): 8--11.

25. Tomita R., Tanjoh K., Fujisaki S., Fukuzawa M. Physiological studies on nitric oxide in the lower esophageal sphincter of patients with reflux esophagitis. Hepatogastroenterology. 2003; 50 (49): 110--4.

26. Hirsch D.P. , Holloway R.H., Tytgat G.N.J., Bolckxtaens G.E.E. Involvement of nitric oxide in human transient lower esophageal sphincter relaxantions and esophageal primary peristalsis. Gastroenterology. 1998; 115: 1347--80.

27. Симаненков В.И., Тихонов С.В. Поддерживающее лечение у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. Фарматека. 2014; (2): 54--60.

28. Gammon M.D. Tabacco, alcohol and socioeconomic status and adenocarcinoma of the esophagus and gastric cardia. J. Natl. Cancer Inst. 1997; 89: 1277--84.

29. Шептулин А.А., Киприанис В.А. Обсуждение проблемы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в докладах объединенной европейской недели гастроэнтерологии (Копенгаген, 2005). Клиническая медицина. 2006; (6): 69--72.

30. Jones M.P., Sloan J.C., Rabine J.C. et al. Hiatal hernia size in the dominant of esophagitis presense and severity in gastroesophageal reflux disease. Am. J. Gastroenterol. 2000; 96: 1711--7.

...