Эффективная кислотосупрессия как основа терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Эффективная кислотосупрессия как основа терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) является одним из наиболее частых кислотозависимых заболеваний, поражающих верхние отделы желудочно-кишечного тракта, во всех возрастных группах населения (от детей раннего возраста до пожилых людей). Примерно 8-20% взрослого населения европейских стран отвечают диагностическим критериям ГЭРБ [1].

За последнее 10-летие ГЭРБ вышла на лидирующие позиции по распространенности среди хронических заболеваний.

Симптомы рефлюкс-эзофагита выявляются более чем у 25,9% лиц, проживающих в европейских странах, и у 27,8% жителей Северной Америки. За последние 20 лет существенно увеличилось количество больных ГЭРБ в странах Восточной Азии, в 2014 г. оно составило 7,8% [2].

В России распространенность ГЭРБ в зависимости от региона составляет в среднем от 18 до 46%. Заболевание носит характер хронического, а лечение предполагает длительные курсы кислотосупрессивной терапии.

В последние годы продолжается активная дискуссия относительно понятия «рефрактерная ГЭРБ», которому дается ряд объяснений, тесно взаимосвязанных с особенностями патогенеза ГЭРБ, а также с эффективностью кислотосупрессии.

Проблема рефрактерности актуальна в первую очередь для пациентов с неэрозивной рефлюксной болезнью (НЭРБ). Только у 50% больных НЭРБ наблюдается ответ на терапию стандартными дозами ингибиторов протонной помпы (ИПП) [3]. Эффективность лечения НЭРБ с помощью ИПП в 1-ю неделю терапии может быть расценена как предиктор устойчивого ответа на антисекреторную терапию [4]. Не лишена проблем и фармакотерапия рефлюкс-эзофагита. Если частота адекватной реакции на стандартную дозу ИПП у пациентов с I стадией рефлюкс-эзофагита достигает 90-95%, то у больных с III стадией кислотосупрессивная терапия эффективна только в 80-85% случаев [5].

Вместе с тем ИПП по поводу кислотозависимых заболеваний назначаются довольно широко и не всегда обоснованно, особенно у пожилых пациентов, что зачастую приводит к полипрагмазии и увеличивает стоимость лечения [6]. В проведенном на основе общенационального регистра Дании ретроспективном анализе эффективности кислотосупрессивной терапии ИПП, предшествовавшей антирефлюксному хирургическому лечению у 2922 пациентов за 2000-2012 годы, было выявлено прогрессирующее увеличение частоты случаев антирефлюксного хирургического лечения - с 17,0% за первые 5 лет анализа до 64,9% за год, предшествую щий завершению исследования. Причины, приведшие к увеличению количества больных, подвергнутых оперативному лечению, следующие: низкая доза кислотосупрессивных препаратов, недостаточное использование при обследовании больных рН-мониторинга и сопутствующее лечение нестероидными противовоспалительными или антитромбоцитарными препаратами [7]. Пожилой возраст пациентов является дополнительным фактором в формировании резистентной к лечению ГЭРБ, а также сопровождается более частым (до 50-60% случаев) наличием в клинической картине внепищеводных симптомов [8].

В то же время причиной рефрактерности рефлюкса к терапии может быть не ГЭРБ, а вовремя не распознанная функциональная диспепсия или болевой синдром функционального генеза в грудной клетке [9].

Ингибиторы протонной помпы составляют основу кислотосупрессивной терапии при кислотозависимых заболеваниях, в том числе при ГЭРБ. В настоящее время в Европе для лечения ГЭРБ лицензированы 5 ИПП в стандартных дозах (эзомепразол 40 мг, лансопразол 30 мг, омепразол 20 мг, рабепразол 20 мг, пантопразол 40 мг) и двойная доза омепразола (40 мг) [10].

Стандартные дозы ИПП лицензированы для лечения эрозивного эзофагита в течение 4-8 нед, а двойная доза - для лечения рефрактерных пациентов, которые уже были ранее пролечены стандартными дозами, назначаемыми на срок до 8 нед. Стандартные дозы назначаются однократно в день, двойная доза - 2 раза в сутки [11].

Считается, что отсутствие редукции симптомов при таком режиме приема ИПП является достаточным для констатации несостоятельности терапии ГЭРБ. В связи с этим возникает закономерный вопрос о целесообразности перевода больного с однократного на двукратный режим приема ИПП с учетом продолжительности лечения. Вместе с тем проблема временных критериев для определения неэффективности терапии ИПП остается дискутабельной. Одни авторы считают, что для заключения о неэффективности ИПП необходимо его назначение на срок 4 нед при однократном режиме приема [11]. Другие исследователи предлагают использовать термин «ГЭРБ, резистентная к ИПП» в тех случаях, когда прием препаратов в течение как минимум 12 нед 2 раза в сутки не дает желаемого результата или же обеспечивает частичный или неполный эффект [10].

У пациентов с развившейся рефрактерностью к терапии необходимо выяснить режим дозирования ИПП, время приема и связь с приемом пищи. Если больной придерживался рекомендуемого режима, то следует предложить ему удвоить дозу и / или разделить ее на две части - перед завтраком и перед ужином. Прием ИПП 2 раза в день ассоциирован с лучшим фармакодинамическим эффектом, поскольку в таких условиях антисекреторное действие является более устойчивым в течение 24 ч, особенно в ночное время. Увеличение дозы ИПП дает положительный эффект у 25% больных с рефрактерностью к терапии: этот подход особенно эффективен у больных НЭРБ, имеющих гиперчувствительность пищевода к кислотному стимулу [10].

К проблеме рефрактерности непосредственное отношение имеет феномен ночного кислотного прорыва, который определяется как патологическое состояние, развивающееся у больных, получающих терапию ИПП, и характеризующееся «провалом» рН <4 на период как минимум 1 ч в течение ночи [12]. Для объективизации этого феномена необходимо проведение внутрипищеводного рН-мониторинга. Ночной кислотный прорыв чаще встречается у пациентов с тяжелой формой рефлюкс-эзофагита или пищевода Барретта, реже - у большинства пациентов с неосложненной ГЭРБ [13].

В последние годы предпринимались попытки анализа взаимосвязи рефрактерности ГЭРБ к проводимой антисекреторной терапии с выбором конкретного ИПП.

История применения препаратов этой фармакотерапевтической группы насчитывает несколько десятилетий. В настоящее время мы располагаем несколькими поколениями препаратов, способных воздействовать на париетальные клетки слизистой оболочки желудка, приводя к блокаде секреции.

В метаанализе 38 исследований, в которых оценивалась эффективность терапии рефлюкс-эзофагита, было установлено, что ИПП превосходят ранитидин и плацебо в заживлении эрозивного эзофагита в следующих суточных дозировках: омепразол 20 мг, лансопразол 30 мг, пантопразол 40 мг и рабепразол 20 мг [14]. Аналогичным образом еще в одном метаанализе были подтверждены лечебные эффекты ИПП при рефлюкс-эзофагите [15]. В метаанализе 11 клинических исследований по оценке эффективности ИПП за 2 мес терапии рефлюкс-эзофагита, в наиболее крупные из которых вошло 3137 и 3397 пациентов соответственно, отмечалось достижение лечебного эффекта максимально у 84,5 и 89,4% больных соответственно [16]. При этом по фармакокинетическим параметрам, а следовательно, и по клиническим эффектам в ряде сравнительных исследований между разными представителями ИПП были выявлены объективные различия.

У 320 пациентов старше 65 лет терапия ИПП в течение 2 мес. оказалась эффективной в лечении острого эзофагита при использовании омепразола 20 мг, лансопразола 30 мг, пантопразола 40 мг и рабепразола 20 мг. При сравнительном анализе было выявлено, что пантопразол и рабепразол оказались значительно более эффективными в лечении эзофагита, чем омепразол.

К тому же пантопразол и рабепразол были более эффективными, чем лансопразол и омепразол, в купировании изжоги и более эффективными, чем лансопразол, в регрессе симптома отрыжки кислым и боли в эпигастрии [17].

Метаанализ ряда контролируемых исследований по оценке сравнительной эффективности однократного приема омепразола 20 мг и рабепразола 20 мг в течение до 8 нед у пациентов с эрозивной рефлюксной болезнью на основе анализа баз данных исследований MEDLINE, EMBASE и цент рального Кокрановского регистра по декабрь 2012 г. включал 605 ссылок и 6 рандомизированных клинических исследований с общим количеством пациентов - 1895. Было продемонстрировано преимущество рабепразола в купировании симптомов ГЭРБ, прежде всего изжоги [18].

Представляют интерес данные по существенной эффективности рабепразола в снижении риска возникновения ночного кислотного прорыва [19]. Об уменьшении частоты эпизодов ночного кислотного прорыва сообщалось еще в 2003 г., это отмечалось даже при использовании низких доз рабепразола (10 мг) по сравнению со стандартной дозой омепразола (20 мг) или пантопразола (40 мг) [20]. В независимом метаанализе 57 исследований (класс доказательности А) по сравнению потенциала кислотосупрессии различных ИПП (относительно омепразола в пересчете на 1 мг) было выявлено преимущество рабепразола (потенциал кислотосупрессии 1,8) в сравнении с эзомепразолом, омепразолом, лансопразолом и пантопразолом (потенциалы кислотосупрессии 1,6; 1,0; 0,9 и 0,23 соответственно) [21-23].

Влияние рабепразола на качество жизни больных ГЭРБ при непрерывном его прие ме в течение 52 нед. изучалось в многоцентровом открытом рандомизированном клиническом исследовании, включавшем 67 больных эозинофильным эзофагитом и 31 больного НЭРБ. Период наблюдения всех пациентов после завершения лечения составил от 2 до 3 лет. Качество жизни оценивали при помощи опросника SF-36 (Short Form-36) и шкалы GERD-HRQL (Gastroesophageal Reflux Disease - Health-Related Quality of Life - ГЭРБ - качество жизни, связанное со здоровьем). В итоге было установлено, что длительное лечение низкими дозами ИПП не только позволяет купировать симптомы рефлюкса, но и улучшает качество жизни пациентов с ГЭРБ [24].

В двойном слепом плацебоконтролируемом рандомизированном клиническом исследовании оценивали эффективность прерывистой схемы приема рабепразола в дозе 20 мг у пациентов с симптомами НЭРБ в рамках поддерживающей терапии. Среднее количество свободных от изжоги дней было значительно больше в группе рабепразола в сравнении с плацебо - 82,58 и 62,17% соответственно. По сравнению с группой плацебо в группе рабепразола отмечалась значительно более высокая доля свободного от изжоги как дневного, так и ночного времени суток (днем - 84,06 vs 63,39%; ночью - 95,41 vs 90,25% соответственно) [25].

Сравнительный анализ однократного приема рабепразола 20 мг и пантопразола 40 мг по влиянию на ночную изжогу проводили при помощи метода внутрипищеводной рН-метрии у 52 больных ГЭРБ с продолжительностью симптомов более 6 мес. Среднее количество времени с внутрижелудочным рН >4 в течение 24 ч после прие ма препаратов было значительно больше в группе рабепразола против группы пантопразола (44,0 vs 32,8% соответственно; р < 0,001). Достоверные различия в результатах рН-метрии наблюдались как в дневное, так и в ночное время. Количество времени с внутрижелудочным рН >4 было достоверно больше в группе рабепразола, чем в группе пантопразола: в дневной период - 51,0 и 42,2%, в ночной - 32,0 и 16,9% соответственно [26].

Гастропротективный эффект рабепразола в отношении слизистой оболочки желудка был продемонстрирован у здоровых добровольцев, которых разделили на две группы: первая принимала рабепразол 20 мг в 7:00, вторая - плацебо. Аспирин назначали обеим группам в дозировке 650 мг однократно в 12:00 и в тех же дозах в течение 3 последующих дней. Эзофагогастродуоденоскопию проводили в обеих группах исходно, через 24 и 72 ч после приема аспирина. По результатам обследования, эрозии антрального отдела желудка в группе рабепразола встречались значительно реже, что свидетельствует о гастропротективном эффекте рабепразола при приеме ацетилсалициловой кислоты [27].

В двойном слепом рандомизированном плацебоконтролируемом сравнительном клиническом исследовании по изучению эффективности и безопасности трех дозировок рабепразола - 10, 20 и 40 мг при приеме 1 раз в день в течение 8 нед у 392 пациентов с функциональной диспепсией отмечалась эффективность только одной дозировки - 20 мг в купировании симптомов диспепсии [28].

Рабепразол демонстрировал низкий суммарный процент (не более 2,5%) по развитию нежелательных явлений (боль в животе, тошнота, диарея, головная боль) в сравнении с пантопразолом, омепразолом и эзомепразолом [29].

Один из наиболее часто обсуждаемых аспектов безопасности терапии ИПП связан с проблемой межлекарственных взаимодействий. Препараты этой группы могут влиять на фармакокинетику клопидогрела [30]. Имеющиеся данные позволяют говорить о потенциально клинически значимом лекарственном взаимодействии между ИПП и клопидогрелом [30]. Эти данные более убедительны для омепразола и эзомепразола, и, согласно европейским рекомендациям, следует избегать сочетания этих ИПП с клопидогрелом. Рабепразол в силу своего преимущественно неферментного метаболизма может отличаться более благоприятным профилем безопасности [31, 32].

Среди множества препаратов, действующим веществом которых является рабепразол, зарегистрированных и разрешенных к применению в Российской Федерации, следует выделить препарат под торговым названием Берретта (регистрационное удостоверение принадлежит фармацевтической компании «Верофарм», Россия). Препарат выпускается в таблетках, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, в двух дозировках - 10 и 20 мг. Одним из показаний к его применению является ГЭРБ.

В ЦНИИ гастроэнтерологии (Москва) были проведены клинические исследования препарата Берретта, которые продемонстрировали его эффективность при лечении ГЭРБ. Выводы были сделаны на основании анализа дневника пациента - оценки динамики выраженности симптомов ГЭРБ по 5-балльной шкале Лайкерта; оценки наличия нежелательных явлений; оценки качества жизни по визуальной аналоговой шкале и опроснику SF-36; эзофагогастродуоденоскопии. Также была проведена сравнительная рН-метрия пищевода и желудка у пациента с эрозивным рефлюкс-эзофагитом до приема ИПП и на фоне прие ма ИПП Берета, которая позволила установить высокую эффективность лечения отечественным рабепразолом [33].

Среди причин рефрактерности ГЭРБ к проводимой кислотосупрессивной терапии обсуждается нарушение моторики пищевода. Так, у 28% больных НЭРБ с подозрением на резистентность к ИПП имелись первичные нарушения моторики пищевода [34]. Препараты этой группы достоверно влияют на изжогу как основной симптом ГЭРБ, но не оказывают достоверного влияния на рефлюкс, который проявляется отрыжкой и характеризует нарушения моторики [35]. Комбинированная терапия ИПП с прокинетиком повышает удовлетворенность лечения ГЭРБ [36].

По механизму действия различают следующие группы прокинетиков: блокаторы дофаминовых рецепторов (метоклопрамид, домперидон, итоприда гидрохлорид), агонисты 5-НТ4-рецепторов (тегасерод), антагонисты 5-НТ3-рецепторов (ондансетрон, трописетрон, алосетрон) [37]. Все они различаются между собой не только по химической структуре и механизму действия, но и по основным показаниям к применению. Если блокаторы дофаминовых рецепторов действуют преимущественно на верхний отдел желудочно-кишечного тракта, что определяет их эффективность в терапии ГЭРБ, то агонисты серотониновых рецепторов влияют преимущественно на кишечник и поэтому используются в комплексной терапии синдрома раздраженного кишечника. Среди блокаторов дофаминовых рецепторов наиболее широко представлены препараты домперидона.

Эффект домперидона связан с местоположением дофаминовых рецепторов. Препарат повышает тонус нижнего пищеводного сфинктера, увеличивает продолжительность перистальтических сокращений антрального отдела желудка и двенадцатиперстной кишки, ускоряет опорожнение желудка в случае замедления этого процесса и устраняет развитие тошноты и рвоты, что обеспечивает его эффективность в комплексной терапии ГЭРБ. Среди множества эффективных препаратов, действующим веществом которых является домперидон, разрешенных к применению в Российской Федерации, наиболее доступным является Мотилак российской компании «Верофарм». Препарат представлен в дозировке 10 мг. Основные показания к применению - язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, ГЭРБ, заболевания билиарного тракта, панкреатит. Взрослым и детям старше 12 лет препарат назначают по 10 мг (1 таблетка) 3 раза в сутки, за 15-20 мин до еды и, в случае необходимости, перед сном [38].

Эффективность совместного применения рабепразола с домперидоном изучали в открытом проспективном клиническом исследовании, включавшем 50 пациентов с классическими симптомами ГЭРБ. Препараты принимали до еды в течение 4 нед.

Хорошая и отличная переносимость проводимой терапии была отмечена у 94% пациентов. Указанная комбинация эффективно купировала симптомы ГЭРБ и улучшала качество жизни пациентов [39].

Эффективность и безопасность приема комбинации рабепразола 20 мг в кишечно-растворимой оболочке и домперидона SR (sustained release - замедленного высвобождения) 30 мг (капсулы) в течение 12 нед оценивали у пациентов с ЛОР-проявлениями ГЭРБ. Была отмечена клиническая эффективность и хорошая переносимость проводимого лечения [40].

Результаты исследований, посвященных изучению фармакокинетики рабепразола при однократном приеме в дозе 20 мг/сут, указывают на то, что не требуется специальной коррекции дозы препарата при его назначении пациентам пожилого возраста, пациентам с поражением почек и поражением печени от легкой до умеренной степени [41-43]. Рабепразол продемонстрировал безопасность при длительном приеме в исследовании у здоровых добровольцев. Через 5 лет применения рабепразола уровень гастрина сохранялся в пределах нормальных значений. При длительном применении (в течение 5 лет) не отмечено клинически значимых изменений общего или биохимического анализа крови независимо от возраста пациента. По результатам биопсии в течение 5 лет непрерывного приема рабепразола не обнаружено аденоматозных, диспластических или неопластических изменений в ECL-клет ках (enterochromaffin-like cells - энтерохромаффиноподобные клетки) [44, 45].

Таким образом, выявление причин рефрактерности пациента с ГЭРБ к проводимому лечению должно основываться на комплексной оценке таких факторов, как клинические симптомы, результаты объективных методов обследования, возраст пациента, наличие сопутствующих заболеваний, обоснованность выбора конкретного ИПП и схем его назначения, а также приверженность к лечению.

Размещено на Allbest.ru