Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (часть I). Эпидемиология, факторы риска

Размещено на http://www.allbest.ru//

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (часть I). Эпидемиология, факторы риска

Б.Д. Старостин

В работе представлены данные метаанализа распространенности симптомов ГЭРБ в России, а также различных регионах мира (Северной и Южной Америке, Азии, Европе, Австралии). Распространенность еженедельных симптомов ГЭРБ в России варьирует от 6,4% до 23,6%, в среднем 14,5%, что сравнимо с данными по распространенности еженедельных симптомов ГЭРБ в западных странах. Наиболее высокая распространенность симптомов ГЭРБ не менее 1 раза в неделю отмечается в Северной Америке (США) - 20,8%, затем в Европе - 18,9%, Австралии и Южной Америке - 13,4%, и существенно реже в Азии - 10,2%. Выявлен общий тренд в сторону увеличения еженедельных симптомов ГЭРБ во всех регионах мира, в том числе Санкт-Петербурге от 17,8% до 22,5%, а также осложнений ГЭРБ - пищевод Барретта и аденокарцинома пищевода. Проведен анализ факторов риска развития ГЭРБ.

Показана высокая эффективность введения в антирефлюксный режим пребиотического препарата «Флоролакт» в мультицентрическом исследовании. Полное устранение симптомов ГЭРБ у пациентов 1-й группы (ИПП + флоролакт) было отмечено у 60% (intention to treat - ITT) и у 70% (per protocolum - PP). Во 2-й группе (только ИПП) соответственно у 49% (ITT) и у 51% (PP), а в 3-й группе (только флоролакт) у 26% (ITT) и у 29% (PP); различия между 1-й и 2-й группами, 1-й и 3-й группами, 2-й и 3-й статистически значимы. Во всех трех группах отмечено уменьшение выраженности симптомов ГЭРБ, но более значимое - при сочетанной терапии ИПП + флоролакт.

Ключевые слова: ГЭРБ, метаанализ, пищевод Барретта, пребиотик, факторы риска, флоролакт, эпидемиология.

антирефлюксный пребиотический гастроэзофагеальный

Введение

В последние годы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) уделяется огромное внимание. Опубликованы тысячи работ по различным аспектам ГЭРБ, более 25000 публикаций только в системе Pubmed. Ведущие гастроэнтерологические организации России - Научное общество гастроэнтерологов России (НОГР), Российская гастроэнтерологическая ассоциация (РГА), а также гастроэнтерологические сообщества других стран мира разрабатывают позиции, консенсусы по проблемам ГЭРБ. Но по-прежнему существует много нерешенных и спорных вопросов при освещении отдельных тем, связанных с ГЭРБ.

Наиболее известными и общепринятыми документами, связанными с ГЭРБ, конечно, являются Монреальское соглашение 2006 года, одобренное всемирной организацией гастроэнтерологов, и Вевейское соглашение по неэрозивной рефлюксной болезни (НЭРД) 2009 года (по факту публикации), позиции диагностики и лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни Американского колледжа гастроэнтерологии (АКГ) 2013 года, Соглашение по лечению ГЭРБ Американской гастроэнтерологической ассоциации (АГА) и Азиатско-Тихоокеанский консенсус по лечению ГЭРБ от 2008 года, V Московское соглашение по проблемам лечения и диагностики кислотозависимых заболеваний НОГР 2013 года и многие другие. Следует признать, что по ряду позиций существуют значимые разногласия, что требует объяснения на основе современных знаний и медицины, базирующейся на доказательствах.

Определение понятия ГЭРБ

В соответствие с первым пунктом Монреальского соглашения:

ГЭРБ - состояние, которое развивается, когда рефлюкс желудочного содержимого вызывает беспокоящие симптомы и/или осложнения [1].

Данное определение имеет ряд недостатков. Прежде всего, из него невозможно понять характер течения данного заболевания, спектр поражения. Более точным является следующее определение ГЭРБ:

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь - хроническое рецидивирующее заболевание, обусловленное ретроградным током рефлюксного содержимого в пищевод и/или экстраэзофагеально, протекающее с поражением или без видимого поражения слизистой оболочки пищевода и сопровождающееся нарушением самочувствия пациента.

Из данного определения становится сразу понятно, что ГЭРБ протекает хронически, может рецидивировать, с эзофагеальными и/или экстраэзофагеальными проявлениями, может быть определена в форме эрозивной или неэрозивной рефлюксной болезни и требует соответственно определенной тактики лечения. Следует согласиться с Л.Б. Лазебником, что раскрытый вариант определения ГЭРБ в отличие от Монреальского является более конкретным [2], что согласуется и с определением ГЭРБ, принятым Всемирной организацией здравоохранения.

Неэрозивная рефлюксная болезнь (НЭРБ) является формой ГЭРБ, характеризуется наличием беспокоящих рефлюкс-связанных симптомов в отсутствие эрозий слизистой оболочки пищевода при обычной эндоскопии и без недавнего использования кислотосупрессивной терапии (пункт 1 Вевейского соглашения по НЭРБ) [3].

Но пациенты с функциональной изжогой (нозологическая форма в соответствии с Римскими III диагностическими критериями) тоже имеют изжогу при отсутствии повреждения слизистой оболочки пищевода. Не случайно в контексте данного определения НЭРБ следует уточнить, что симптомы заболевания коррелируют с гастроэзофагеальными рефлюксами - ГЭР (кислотными и некислотными) при 24-часовом pH-импедансмониторировании. Следовательно, диагноз НЭРБ может быть установлен только при проведении эндоскопического исследования и 24-часовой pH-импедансометрии с оценкой симптоматического индекса и/или более точного показателя SAP (symptom association probability - вероятность связи с симптомом) без использования в течение 2 недель до исследований ингибиторов протонной помпы (ИПП). На практике лишь в единичных центрах верификация НЭРБ происходит по данному алгоритму диагностики.

Истинная распространенность эрозивной формы ГЭРБ, безусловно, существенно более высокая, чем установлено, и наоборот, распространенность НЭРБ, скорее всего, завышена. Трудно представить, что пациент в течение года, испытывая симптомы ГЭРБ, не будет принимать препараты, способные привести к заживлению слизистой оболочки пищевода - ИПП или блокаторы Н2-рецепторов гистамина. При этом 20% пациентов после приема ИПП будут оставаться в ремиссии в течение 1 года наблюдения.

Эпидемиология

Актуальность ГЭРБ объясняется, прежде всего, ее чрезвычайно высокой распространенностью и неуклонным ростом, даже в тех странах и регионах, где ранее встречалась редко.

Практически во всех странах мира определяется существенный рост заболеваемости ГЭРБ, что было подтверждено российскими и зарубежными исследованиями, как в Европе и Америке, так и в Азии. Рост заболеваемости ГЭРБ сопровождается существенным ростом основного осложнения ГЭРБ - аденокарциномы пищевода (за последние 20 лет в несколько раз).

По данным Kahrilas P.J., ГЭРБ страдают до 20% населения западных стран [4]. Позже были представлены данные, что ГЭРБ выявляется у трети взрослого населения западных стран [5, 6]. В США симптомы ГЭРБ встречаются у 15-40% взрослого населения ежемесячно, в западном мире - у 10-20% [7, 8]. 60% населения США имеют симптомы ГЭРБ в течение года и 20- 30% еженедельно [9]. ГЭРБ - наиболее часто выставляемый в США диагноз из заболеваний желудочно-кишечного тракта - 8,9 миллионов в год, что существенно опережает даже представленные суммарно заболевания, сопровождающиеся запорами, а также синдром раздраженного кишечника, дивертикулярную болезнь, желчнокаменную болезнь [10]. В странах Азии заболеваемость ГЭРБ хотя и повышается, но сохраняется существенно более низкой, варьируя от 3% до 7% симптомов ГЭРБ еженедельно [11-13]. Анализируя заболеваемость ГЭРБ, следует учитывать такие параметры, как временной отрезок (наличие симптомов заболевания ежедневно, в неделю, ежемесячно или в течение года), возраст, пол, расовую принадлежность, географическое расположение, а также использовался ли специальный опросник или нет, и другие. Применение специальных опросников ГЭРБ в сравнении с определением симптомов данного заболевания выявляет более низкие цифры ГЭРБ, что подтверждалось различными исследователями. Только при многостороннем анализе можно сравнить заболеваемость в разных регионах, странах мира. Обобщенные данные по 77671 пациенту, представленные P. Moayyedi & Axon A.T.R., выявили распространенность симптомов ГЭРБ в течение 1 месяца у 25% населения западных стран, у 12% еженедельно и у 5% ежедневно [14].

Определение распространенности ГЭРБ, как правило, базируется на основных симптомах (изжога, регургитация). Истинная распространенность существенно выше известных величин, если учитывать возможность наличия ГЭРБ с атипичными симптомами, но без основных, а также данные, в соответствии с которыми эрозивная форма ГЭРБ может выявляться даже при бессимптомном течении заболевания. Так, анализ случаев эрозивного эзофагита у пациентов, направленных на фиброэзофагогастродуоденоскопию в связи с подготовкой к оперативному пособию (n = 357), выявил, что практически каждый второй при этом не имел эзофагеальных или экстраэзофагеальных симптомов, что согласуется с данными, представленными Lee D. и соавторами. 43% пациентов с эрозивным эзофагитом не проявляли эзофагофаренгиальных симптомов [15].

Анализ распространенности симптомов ГЭРБ в России свидетельствует о социальной и медицинской значимости данного заболевания для различных регионов России [16]. В ходе оценки различных данных о заболеваемости ГЭРБ в России был проведен метаанализ доступных исследований. В расчет брались только исследования, в которых минимальная группа была более 300 человек, у которых были оценены изжога и/или регургитация хотя бы 1 раз в неделю (см. табл. 1). Выбор критерием распространенности изжоги и/или регургитации не менее 1 раза в неделю неслучаен и связан с тем, что названные симптомы часто характеризуются пациентами как беспокоящие, что согласуется с определением ГЭРБ в соответствии с Монреальским соглашением. К тому же наличие изжоги хотя бы 1 раз в неделю повышает риск развития аденокарциномы пищевода в 8 раз. В метаанализ вошло 11 исследований - 47247 респондентов [17-24]. Безусловно, из оцененных исследований особого внимания заслуживают исследования, проведенные Исаковым В.А. и соавторами АРИАДНА (Анализ Распространенности Изжоги: нАциональное эпиДемиологическое исследование взрослого городского Населения) и Лазебником Л.Б. и соавторами МЭГРЕ (Многоцентровое исследование «Эпидемиология Гастроэзофагеальной РЕфлюксной болезни в России»). Наличие изжоги и/или регургитации не менее 1 раза в неделю в различных регионах России колеблется от 6,4% до 23,6%, в среднем 14,5%, что сравнимо с данными о распространенности еженедельных симптомов ГЭРБ в западных странах.

Таблица 1. Распространенность ГЭРБ в различных регионах России

При анализе распространенности симптомов ГЭРБ в одном регионе обращает внимание тенденция дальнейшего роста распространенности ГЭРБ. За 13-летний период с 2000 по 2013 гг. наличие еженедельной изжоги и/или регургитации у респондентов в центральном районе Санкт-Петербурга возросло с 17,8% до 22,5% (различия статистически значимы). Косвенно на дальнейший рост заболеваемости ГЭРБ указывает существенное повышение выявляемости истинного пищевода Барретта (ПБ) в данном районе Санкт-Петербурга. Как видно из табл. 1, наиболее высокая распространенность еженедельных симптомов ГЭРБ встречалась в самых крупных городах России, соответственно, в Москве и Санкт-Петербурге. В последнем системном обзоре эпидемиологии ГЭРБ El-Serag H.B. и соавторы указали на дефицит данных из России, Бразилии, Индии, Африки и Японии [25]. Частично наши данные восполнили этот пробел, существенно дополняя сведения, представленные в их обзоре.

Ниже представлен анализ данных о распространенности ГЭРБ в странах Азии (табл. 2) [26-48, 11, 49-55, 12, 56, 57, 13, 58-63], Европы (табл. 3) [64-68, 6, 69-78], Северной и Южной Америки (табл. 4) [79-92].

Таблица 2. Распространенность ГЭРБ в различных странах Азии (в %)

Примечание. В анализ включены только исследования, в которых указывалось о распространенности симптомов ГЭРБ не менее 1 раза в неделю. Обращает на себя внимание высокая распространенность симптомов ГЭРБ в таких азиатских странах, как Исламская Республика Иран - Мср = 12,5 и, особенно, Турция (введена в данную таблицу, так как основная часть Турции входит в Азию) - Мср = 22,5, а также данные Chun-Yan Niu (2012) по Китаю - 35,0% у уйгуров и 28,0% у ханов. Из анализа была исключена статья Mostaghni A. et al., 2009, так как в данном исследовании симптомы ГЭРБ были оценены у мигрирующих кочевников, не отражающих истинную популяцию Ирана [41].

Таблица 3. Распространенность ГЭРБ в различных странах Европы (в %)

Примечание. В анализ включены только исследования, в которых указывалось о распространенности симптомов ГЭРБ не менее 1 раза в неделю. Обращает на себя внимание крайне высокая распространенность симптомов ГЭРБ в таких странах, как Дания - 36,0%, Франция - 31,3%.

Таблица 4. Распространенность ГЭРБ в различных странах Америки (в %)

Примечание. В анализ включены только исследования, в которых речь шла о распространенности симптомов ГЭРБ не менее 1 раза в неделю.

В Австралии по данным Eslick G.D., Talley N.J.,2009 и Talley N.J., Boyce P., Jones M. (1998) распространенность еженедельных симптомов ГЭРБ соответственно 12,0% и 14,7% [93, 94] - Мср = 13,4.

Наиболее высокая распространенность симптомов ГЭРБ не менее 1 раза в неделю отмечается в Северной Америке (США) - 20,8%, затем в Европе - 18,9%, Австралии и Южной Америке - 13,4%, и существенно реже в Азии - 10,2%.

По данным El-Serag распространенность еженедельных симптомов ГЭРБ в соответствии с исследованиями популяций в Европе, США, Азии и Южной Америке достоверно увеличивается [95]. Косвенным доказательством увеличения распространенности ГЭРБ является тенденция учащения осложнений ГЭРБ: ПБ, аденокарцинома пищевода (АКП). Так, в США установлено 6-кратное увеличение АКП, а увеличение частоты ПБ за 30-летний период возросло в 28 раз. В Европейских исследованиях распространенность ПБ повысилась в 1,6-1,8 раза за 5-летний период, в Великобритании от 0,2% до 1,6% всех эндоскопий за 1977-1996 годы [96-100].

Факторы риска ГЭРБ

Так что же способствует увеличению распространенности ГЭРБ?

Анализ многочисленных литературных источников и данных собственных наблюдений в течение более 25 лет свидетельствует, что предполагаемыми факторами риска ГЭРБ следует считать возраст, этническое происхождение и географическое положение, более высокий индекс массы тела (ИМТ), ожирение, курение, алиментарные факторы, повышенное употребление различных препаратов, способствующих развитию ГЭРБ (индукторы ГЭРБ), которые могут снижать тонус нижнего эзофагеального сфинктера (НЭС) или оказывать прямое раздражающее действие на слизистую оболочку пищевода: антихолинергические препараты, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), кортикостероиды, нитраты у пациентов с ИБС и многие другие.

Таблица 5. Факторы риска ГЭРБ

(+) - доказанный фактор риска ГЭРБ, (?) - данные в отношении фактора риска противоречивы, (-) - превентивная роль в отношении ГЭРБ.

В отечественных и зарубежных исследованиях доказано влияние возраста как фактора риска развития ГЭРБ [21, 101]. Чем старше популяция, тем выше распространенность ГЭРБ. Однако, как было установлено в некоторых работах, после определенного возраста отмечается снижение показателей распространенности ГЭРБ.

Влияние пола на распространенность ГЭРБ противоречиво. С одной стороны, в некоторых исследованиях не выявлено преобладание распространенности ГЭРБ у мужчин или женщин, но, с другой стороны, в ряде исследований ГЭРБ преобладала у мужчин или женщин. Тем не менее, хорошо известно о таком факторе риска развития ГЭРБ, как беременность. Нарастание распространенности ГЭРБ происходит от первого триместра беременности к третьему [102]. В то же самое время ПБ чаще выявляется у мужчин. Преобладание мужского пола у пациентов с ГЭРБ может быть объяснено большей массой обкладочных клеток у мужчин, различиями в функционировании НЭС, более высоким ИМТ.

Не вызывает сомнений влияние на распространенность ГЭРБ таких факторов, как этническое происхождение и географическое положение. Распространенность ГЭРБ существенно ниже у азиатов, что было доказано данными исследователей из азиатских стран, а также распространенностью ГЭРБ у азиатов, проживающих в различных других (не азиатских) странах, например, в России или Израиле [8, 22, 103, 104].

Различия в распространенности ГЭРБ в регионах мира могут быть объяснены, прежде всего, тем, что термин «изжога» очень часто может быть не понят пациентами. Так, в исследовании Spechler и соавторов термин «изжога» был понят только 35% белых американцев и лишь 13% азиатов [105]. Различия также могут быть обусловлены более низкими показателями желудочной секреции, ИМТ, потреблением в рационе жира, курением и употреблением алкоголя и, конечно, генетическим влиянием на азиатов и коренное население западных стран.

Частота рефлюксных симптомов зависит от ИМТ, причем даже при ИМТ в пределах нормы увеличение его на 3,5, в отличие от отсутствия динамики, ассоциировано с повышенным риском частого их проявления [106]. Ожирение способствует развитию ГЭРБ, нарушая анатомию и физиологию желудочно-пищеводного соединения, что в последующем приводит к развитию рефлюкс-эзофагита.

В ряде исследований было показано, что характер распределения жировой ткани может быть более важным в определении риска развития эрозивного эзофагита, ПБ и АКП [107-111]. Абдоминальное ожирение способствует развитию ГЭРБ, которая через развитие ПБ приводит к АКП. С абдоминальным ожирением ассоциированы гиперинсулинемия, резистентность к инсулину, гипергликемия и сахарный диабет. Метаанализ Siddharth Singh и соавторов выявил, что центральное ожирение независимо от ИМТ ассоциировано с эзофагеальным воспалением, ПБ и АКП, а снижение массы тела приводит к полному устранению симптомов ГЭРБ у 65% и частичному уменьшению симптомов ГЭРБ у 15% [112, 113]. Снижение массы тела необходимо рекомендовать пациентам с ГЭРБ, ассоциированной с избыточной массой тела или ожирением [114-116].

Очень противоречивы данные в отношении характера питания, различных продуктов, входящих в рацион, макро- и микронутриентов и их влияния на развитие ГЭРБ. Крепкий чай, диета с большим употреблением мяса, холестерина, поваренной соли, кальция, масла коррелируют с ГЭРБ, тогда как потребление высокого содержания в рационе белков, углеводов, калорий от протеинов, витамина С, злаков и картофеля, фруктов и яиц снижает риск развития ГЭРБ. Большое содержание в рационе жира, холестерина, насыщенных жирных кислот связано с ГЭРБ, однако такая связь отсутствовала в других исследованиях. По данным El-Serag H.B. и соавторов диетические волокна оказывают защитную роль в отношении развития ГЭРБ, однако в исследовании Bouin M. и соавторов диетические волокна снижали частоту ГЭР, но повышали их продолжительность [117, 118].

Долгие годы факторами риска ГЭРБ (триггерами) считались жареная пища, шоколад и шоколадные изделия, черный кофе, крепкий чай (как черный, так и зеленый), томаты и цитрусовые, мята, лук и чеснок в свежем виде, газированные напитки.

В многочисленных монографиях, исследованиях указывалось на целесообразность исключения из рациона питания указанных триггеров, снижения общего содержания жира в рационе, уменьшения размеров порции, определенном времени последнего приема пищи. Однако, по данным шведского исследования, проведенного Terry и соавторами, не было выявлено влияния данных факторов на развитие ГЭРБ, а в работе Diaz-Rubio M. и соавторов была выявлена обратная зависимость между потреблением кофе и ГЭРБ [119, 71]. В эпидемиологическом исследовании (HUNT 2), проведенном в Норвегии (65363 респондента в возрасте от 20 лет и старше, представляющих 72,8% популяции), было показано, что у людей, употребляющих более 7 чашек кофе в день, отмечается 40% снижение риска развития рефлюксных симптомов в сравнении с теми, кто употребляет менее 1 чашки в день [5]. В этом же исследовании было выявлено превентивное влияние диетических волокон. С повышением количества пищевых волокон, преимущественно за счет хлеба, риск ГЭРБ снижался статистически значимо, p < 0,0001. Диетические волокна предупреждают развитие рака пищевода, особенно АКП, что было доказано в исследовании Coleman H.G. и соавторов [120]. Возможными механизмами протективного действия диетических волокон является модификация ГЭР и/или контроль массы тела.

В HUNT 1 исследовании, проведенном в Норвегии (75599 респондентов в возрасте от 20 лет и выше, представляющих 88,1% популяции), было выявлено статистически значимое влияние употребления столовой соли на развитие симптомов ГЭРБ (p < 0,0007) [5]. Эти данные подтверждаются данными другого исследования, проведенного в Японии [121]. Употребление большого количества столовой соли может быть связано с употреблением большого количества мясных или рыбных блюд, а также дополнительным использованием соли при досаливании. В России большое количество соли содержат различные закуски, такие как соленые или маринованные огурцы, помидоры, грибы, квашеная капуста, чеснок и многие другие, а также в последние годы широко стали употребляться такие продукты, как суши и сашими в сочетании с различными острыми приправами.

Много говорилось о целесообразности исключения больших порций и быстрого приема пищи. Чем больше объем принятой пищи, тем больший процент пациентов имеют ГЭР. При употреблении одного и того же объема пищи за 5 минут или за 30 минут значительно большее количество рефлюксных эпизодов возникает после быстрого приема пищи.

Однако все эти алиментарные факторы риска ГЭРБ пока не имеют значимой доказательной базы, что нашло отражение в соглашении Американской гастроэнтерологической ассоциации по лечению ГЭРБ (недостаточно доказательств, чтобы давать рекомендации в пользу или против употребления тех или иных продуктов; исключение специфических продуктов в отдельных случаях у индивидуальных пациентов, например, если пациент постоянно испытывает изжогу после употребления алкоголя, кофе или других продуктов) и позициях диагностики и лечения ГЭРБ Американского колледжа гастроэнтерологии (рутинная элиминация продуктов и блюд, которые могут быть триггерами ГЭР, включая шоколад, кофе, чай, алкоголь, кислые и/или острые блюда не рекомендуется при лечении ГЭРБ) [114-116].

Одним из значимых факторов риска ГЭРБ является курение, что было доказано в многочисленных исследованиях [5, 8, 67, 73, 122]. Курение способствует снижению давления в области НЭС, уменьшению продукции слюны, снижению эзофагеального клиренса, снижению эффективности ингибиторов протонной помпы, но в ряде исследований эти данные не подтверждались, а прекращение курения не приводило к положительной динамике симптомов ГЭРБ.

Многие исследователи считают алкоголь фактором риска развития ГЭРБ вследствие снижения эзофагеального клиренса (более выраженный эффект у белого вина), но в других исследованиях такая связь не подтверждается.

Отмечено, что ГЭРБ чаще развивается в семьях с более низким ежемесячным доходом [62], а также при более низком образовательном уровне [62, 71, 84, 123, 124], однако в исследовании Ford A.C. и соавторов более высокий социально-экономический статус был фактором риска развития ГЭРБ и ПБ [125] - парадоксальная ситуация, потому что одним из факторов риска ГЭРБ является высокий ИМТ, который ассоциирован с более низким социально-экономическим статусом.

Существующие в настоящее время данные указывают на профилактический эффект регулярных физических упражнений продолжительностью не менее 30 минут и частотой не менее 1 раза в неделю на развитие ГЭРБ. Возможно, положительный эффект физических упражнений связан с укреплением ножек диафрагмы, и, как следствие, - с повышением барьерной функции гастроэзофагеального соединения. По данным HUNT 1 исследования было выявлено статистически значимое превентивное влияние физических упражнений (бег, катание на лыжах, плавание) на развитие ГЭРБ (p < 0,0001) [5].

Одним из факторов риска развития ГЭРБ считается расстройство сна, что ранее, да и сейчас скорее оценивается как следствие ГЭРБ (снижение эзофагеальной перистальтики, уменьшение продукции слюны и базального давления в области НЭС в процессе сна, более частые расслабления НЭС в горизонтальном положении). Но связь между расстройствами сна и ГЭРБ может быть двунаправленной. Фазы сна влияют на пищеводные рефлексы - вторичную перистальтику пищевода и релаксационный рефлекс пищевод - верхний эзофагеальный сфинктер. Давление в области верхнего эзофагеального сфинктера (ВЭС) прогрессивно снижается с углублением фазы сна, что может приводить к эзофаголарингеальному рефлюксу; сократительный рефлекс эзофаго-ВЭС и вторичная перистальтика пищевода могут быть выявлены во второй стадии фазы медленного сна и в фазе быстрого сна [126, 127]. Вторичная перистальтика и пищеводно-ВЭС сократительный рефлекс способствуют очищению пищевода от кислоты и других агрессивных факторов рефлюксного содержимого и защите дыхательный путей от рефлюксов желудочного содержимого. Следовательно, данные защитные механизмы в процессе сна ослабляются, а расстройства сна могут быть фактором риска развития ГЭРБ, что согласуется с большим исследованием, проведенным в Японии. При мультивариабельном анализе в порядке убывания по значимости наиболее важным фактором риска ГЭРБ являлся неадекватный сон, затем повышенная масса тела в подростковом возрасте, прием пищи до сна, привычка перекусывать ночью, индекс массы тела, женский пол, неадекватный завтрак, недостаточная физическая нагрузка, возраст, применение антигипергликемических препаратов, быстрый прием пищи, злоупотребление алкоголем, гастрэктомия и сердечно-сосудистое заболевание в анамнезе, курение и другие [128].

Установлена связь ГЭРБ с генетическими факторами. Так, у монозиготных близнецов статистически значимо ГЭРБ встречается существенно чаще, чем у гетерозиготных (p < 0,001). На генетическую связь указывает также семейный анамнез - наличие ГЭРБ у родителей и близких родственников (при этом не прослеживается возникновение ГЭРБ у супругов, что подтверждает влияние именно генетических факторов), а также генетический полиморфизм генов, влияющих на воспалительный ответ, лекарственный метаболизм, регуляцию клеточного цикла, метаболизм ксенобиотиков и другие [8, 67, 84].

Интерлейкин-1В (IL-1B) является геном, расположенным на хромосоме 2q14, кодирующим провоспалительный цитокин IL-1в. Полиморфизм гена IL-1B представлен IL-1B-511*T и IL-1B-31*С - провоспалительные аллели, присутствие которых может приводить к повышению выраженности и распространенности гастрита с разрушением париетальных клеток, секретирующих соляную кислоту. Некоторые исследования подтвердили, что наличие IL-1B-511*T или IL-1B-31*С аллелей выполняет защитную роль развития ГЭРБ [129]. Ген IL-1RN расположен на хромосоме 2q14.2. Баланс между IL-1в и IL-1Ra (рецепторный антагонист IL-1) влияет на воспалительный ответ в тканях, который важен при многих заболеваниях, в том числе при развитии желудочной атрофии и интестиналь-ной метаплазии. IL-1RN определяет полиморфизм VNTR (variable number of tandem repeats - переменное число тандемных повторов) - 5 различных аллелей. Наиболее частые в популяции аллели IL-1RN*1 и IL-1RN*2. Наличие IL-1RN*2 (наиболее значимый мутантный вариант) ассоциировано с высоким содержанием IL-1Ra и низким IL-1в. IL-1RN*2 аллели выполняют защитную роль в отношении развития ГЭРБ у пациентов с Helicobacter pylori так же, как гаплотип IL-1B-511*T/1RN*1 [130, 131]. Полиморфизм генов IL-1B и IL-1RN влияет на характер воспаления: у носителей генетически обусловленного перевеса в сторону продукции IL-1b воспаление протекает более остро, а у носителей генетически обусловленного перевеса в сторону выработки IL-1Ra воспалительный ответ более продолжителен, что может приводить к хронизации воспаления.

Ген циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) расположен на 1q25.2-q25.3 и кодирует протеин ЦОГ-2, являющийся ключевым ферментом в биосинтезе простагландина. Развитие аденокарцино-мы пищевода у пациентов с пищеводом Барретта и рефлюкс-эзофагитом зависит от активности ЦОГ-2 [132].

Интерлейкин-10 - хорошо известный противовоспалительный цитокин, кодируется геном IL-10, расположенным на 1q31-q32. IL-10 подавляет синтез цитокинов Th1-клетками и снижает активность макрофагов. Генотип с высокой секрецией цитокина IL-10 ассоциируется с пищеводом Барретта и аденокарциномой пищевода. Ассоциация генотипа IL-10 - 1082 с IL-12B +1188A>C ассоциируется с редуцированным риском пищевода Барретта, а комбинация IL-12B AA генотипа и IL-10 AA или AG генотипов ассоциируется с рефлюкс-эзофагитом [132].

Повышенный риск развития ГЭРБ, пищевода Барретта и аденокарциномы пищевода связан с определенным генотипом А/А гена CCND1, расположенного на 11q13 [133]. Данный ген определяет регуляторный протеин циклин Д1 - ключевой белок, регулирующий клеточный цикл при переходе из фазы G1 в S-фазу.

Ген эпидермального фактора роста (ЭФР) расположен на 4q25. ЭФР - пептид, состоящий из 53 аминокислот, действует как сильный митогенный фактор. Гомозиготный вариант G/G генотипа EGF A61G ассоциируется с более высоким риском развития аденокарциномы пищевода, особенно у пациентов с более выраженной или длительно протекающей ГЭРБ [134, 135].

Ген GNB3 через G-протеин участвует в ответе на кислоту, нейротрансмиттеры и гуморальные факторы, модулирующие сенсорную функцию пищевода. Генетический полиморфизм GNB3 C825T определяет измененное восприятие рефлюксных событий [136].

Пациенты с ГЭРБ в исследовании Vasavi M. и соавторов имели более высокую степень hMLH1 гиперметилирования в пищеводе [137]. MLH1 - ген, расположенный на 3-й хромосоме.

Genome-wide Assotiation study (GWAS) - исследования нуклеотидных полиморфизмов выявляют доказательства связи заболевания с генетическими факторами. Такое проведенное коллективом австралийских ученых исследование установило статистически значимую генетическую дисперсию для пищевода Барретта и аденокарциномы пищевода, генетическую корреляцию между ПБ и АКП, однако, не было выявлено статистически значимых результатов для ГЭРБ [138].

В настоящее время существуют доказательства связи ГЭРБ с психосоматическими/психиатрическими факторами. Тревога и депрессия являются частыми коморбидными состояниями при ГЭРБ. Ассоциация психосоматических факторов (тревога, депрессия) при ГЭРБ подтверждалась в многочисленных исследованиях [8, 48, 71, 85], но в исследовании Eslick G.D., Talley N.J. (2009) такая ассоциация отсутствовала [93].

В последние годы очень часто обсуждается возможная связь Helicobacter pylori (H.p.) и ГЭРБ. На такую связь указывали данные ряда исследований, свидетельствующие о более низкой распространенности H. pylori у пациентов с ГЭРБ. Так, по данным Raghunath A. и соавторов H. pylori выявлялась у 38,2% пациентов с ГЭРБ против 49,5% в контроле [139]. На популяционном уровне H.p. и ГЭРБ негативно ассоциированы [140]. Эта ассоциация наиболее заметна для CagA-позитивных штаммов Helicobacter pylori. Пациенты с осложнениями ГЭРБ (ПБ или АКП) менее часто инфицированы H.p. Эрадикация H.p. не вызывает и не обостряет ГЭРБ [141-143]. В 5 и 6 положениях Маастрихсткого IV соглашения по лечению H. pylori указано, что статус Н.р. не влияет на выраженность симптомов, их рецидивирование и лечебную эффективность при ГЭРБ, а также существование негативной ассоциации между Н.р. и ГЭРБ [144].

Верификация определенных заболеваний и состояний существенно повышает риск выявления ГЭРБ (см. табл. 6). К таким коморбидным заболеваниям следует отнести СРК, повышающий риск последующего выявления ГЭРБ в 3 раза, язвенную болезнь, хронический гастрит и, конечно же, грыжу пищеводного отверстия диафрагмы (ГПОД), размеры которой определяют изменения НЭС, его некомпетентность, нарушенную перистальтику, более выраженное повреждение слизистой пищевода, более продолжительную экспозицию рефлюксного содержимого, большие размеры кислотного кармана; заболевания соединительной ткани, особенно склеродермию, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), сахарный диабет (СД) 2 типа, гипертензию, высокий уровень триглицеридов и холестерина, инфаркт миокарда, стенокардию, острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК), а также уже указанные ранее избыточную массу тела, ожирение и, конечно, неалкогольное жировое заболевание печени (многие из этих коморбидных состояний являются компонентами метаболического синдрома). О различных коморбидных состояниях при ГЭРБ указывалось в многочисленных исследованиях [5, 145-153].

Таблица 6. Коморбидные состояния

СРК - синдром раздраженного кишечника; ГПОД - грыжа пищеводного отверстия диафрагмы; ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких; СД - сахарный диабет; ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения (инсульт); НАЖЗП - неалкогольное жировое заболевание печени.

Одним из факторов риска развития ГЭРБ, как было установлено американскими исследователями, следует признать перенесенные острые кишечные бактериальные инфекции: сальмонеллез, кампилобактериоз, шигеллез и иерсиниоз, которые могут приводить к развитию функциональных заболеваний ЖКТ (постинфекционная форма СРК, диспепсия, запор) и ГЭРБ. Причем в данном исследовании было показано, что ГЭРБ после острой кишечной инфекции развивается даже чаще, чем СРК [154]. Аналогично постинфекционные желудочно-кишечные заболевания, такие как СРК, диспепсия, запор и ГЭРБ, возникали при последующем наблюдении после острого инфекционного гастроэнтерита, вызванного норовирусной инфекцией, причем ГЭРБ возникала почти в 2 раза чаще, чем СРК, в 4 раза чаще, чем диспепсия [155]. Очевидно, что перенесенное инфекционное заболевание изменяет микробиоту желудочно-кишечного тракта (необходимо также учитывать прием антибактериальных препаратов во время острой кишечной инфекции), в том числе пищевода. Таким образом, перенесенные острые кишечные инфекции следует рассматривать как факторы риска развития ГЭРБ. Вероятно, в ближайшее время будет выделена постинфекционная форма ГЭРБ по аналогии с СРК.

В настоящее время окончательно нельзя сказать, что нарушения микрофлоры пищевода ведут к развитию ГЭРБ и его осложнений, так как не известно, что первично, ведь эти нарушения биоценоза могут быть вызваны непосредственно ГЭР желудочно-дуоденального содержимого и приемом ИПП. Но первичны или вторичны изменения микробиоты пищевода, в любом случае они достоверно определяются при рефлюкс-эзофагите и ПБ, что требует соответствующей персонифицированной направленной терапии. Является ли микробиом 2 типа фактором риска развития ГЭРБ, следует доказать в последующих исследованиях, и если ГЭРБ представляет микроэкологическое заболевание, возможно применение нового варианта лечения, например, использование антибиотиков, пробиотиков или пребиотиков [156]. В любом случае, первичны или вторичны изменения микробиома пищевода, они требуют соответствующей коррекции (более оправданным представляется применение пребиотиков).

Учитывая свойства пребиотического комплекса «Флоролакт», его влияние на факторы риска развития ГЭРБ, положительный эффект пищевых волокон на метаболические факторы риска (гиполипидемический, гипогликемический, снижение массы тела), нормализацию микрофлоры организма, возможное замещение микроорганизмов, которые способствуют снижению тонуса НЭС, нормализации моторики, нами был проанализирован прием флоролакта по 5,0 г 2 раза в день в течение 4 недель на фоне ингибитора протонной помпы. «Флоролакт®» - пребиотический препарат ООО «Аванетик», Россия, включает полусинтетический дисахарид лактитол и два типа натуральных растворимых пищевых волокон: фруктоолигосахариды (инулин) и гуммиарабик. В качестве контроля были пациенты с ГЭРБ, которые принимали ИПП в аналогичной дозе без флоролакта или только флоролакт без ИПП. В 1-й исследуемой группе 75 пациентов с ГЭРБ принимали флоролакт по 5,0 г 2 раза в день и ИПП 1 раз в день за 30-60 минут до утреннего приема пищи. Средний возраст пациентов 1-й группы 43,6 года (от 18 до 73 лет). Во 2-й (контрольной) группе (n = 73) средний возраст 42,9 года (от 18 до 74 лет). Пациенты 2-й группы принимали только ИПП 1 раз в день за 30-60 минут до утреннего приема пищи в течение 4 недель. В 3-й (контрольной) группе (n = 31) пациенты с ГЭРБ, которые принимали только флоролакт по 5,0 г 2 раза в день в течение 4 недель. Сравниваемые группы не имели статически значимых различий по возрастно-половым критериям, степени выраженности симптомов ГЭРБ, оцененных по балльной системе от 0 до 3, где 0 - отсутствие симптомов, 1 - слабо выраженные, 2 - умеренно выраженные, 3 - выраженные. Состав групп по эрозивной (ЭРБ) и неэрозивной рефлюксной болезни (НЭРБ) не различался, как не различался и по степени выраженности поражения у пациентов с ЭРБ (в соответствии с Лос-Анджелесской классификацией). У всех пациентов диагноз ГЭРБ был установлен в соответствии с принятыми критериями.

Результаты нашего многоцентрового исследования свидетельствовали о положительной динамике во всех группах, но наиболее значимые положительные изменения отмечены в 1-й группе у пациентов, принимавших ИПП на фоне флоролакта по 1 пакетику 5,0 г 2 раза в день. Полное устранение симптомов в этой группе было отмечено у 51 из 75 (60%) вошедших в исследование пациентов (intention to treat - ITT) и у 51 из 73 (70%) закончивших исследование по протоколу (per protocolum - PP). Во 2-й группе соответственно у 36 из 73 пациентов - 49% (ITT) и у 36 из 71 - 51% (PP), а в 3-й группе у 8 из 31 пациента - 26% (ITT) и у 8 из 28 - 29% (PP); различия между 1 и 2 группами, 1 и 3 группами, 2 и 3 статистически значимы. У каждого четвертого пациента, принимавшего только флоролакт, симптомы ГЭРБ были полностью устранены, но максимальный эффект достигался при сочетанной терапии ИПП + флоролакт (рис. 1).

Рис. 1. Полное устранение симптомов ГЭРБ в группах (в %). 1-я группа - пациенты, принимавшие ИПП + флоролакт; 2-я группа только ИПП, а 3-я - только флоролакт.

Уменьшение выраженности симптомов соответственно по группам было следующее: в 1-й группе от 2,65 до начала исследования к 0,54 после 4 недель лечения. Во 2-й группе от 2,61 до 1,1, а при монотерапии флоролактом - от 2,59 до 1,83. Во всех трех группах отмечено уменьшение выраженности симптомов ГЭРБ, но более значимое в 1-й группе при сочетанной терапии ИПП + флоролакт (рис. 2).

Рис. 2. Уменьшение выраженности симптомов ГЭРБ (в баллах). Различия межу 1-й (ИПП + Ф) и 2-й (ИПП) группами статистически значимы, р < 0,01. Различия между 1-й и 3-й (Ф) и 2-й и 3-й группами статистически значимы, р < 0,05. Здесь ИПП - ингибитор протонной помпы; Ф - флоролакт.

Таким образом, введение в антирефлюксный режим пребиотического препарата «Флоролакт» существенно улучшает результаты такого лечения, является патогенетически обоснованным с учетом факторов риска развития ГЭРБ.

В последующем с учетом влияния флоролакта на микрофлору организма следует определить возможный противорецидивный эффект флоролакта при ГЭРБ, воздействуя на микробиом пищевода при его изменениях.

Следует помнить также о превентивном действии пищевых волокон, входящих в состав флоролакта (фруктоолигосахарида и гуммиарабика), в отношении АКП.

Персонифицированная терапия пациента с ГЭРБ должна учитывать все возможные факторы риска данного заболевания, выявление которых должно быть начато уже на этапе тщательного сбора анамнеза заболевания и жизни.

В последующем в случае рефрактерного характера симптомов ГЭРБ могут быть применены исследования генотипического полиморфизма цитохрома P450 CYP2C19, выявляющие пациентов, которые быстро метаболизируют ИПП, а следовательно, у них в процессе лечения должны быть использованы ИПП, метаболизм которых не зависит от CYP2C19 - пантопразол, рабепразол, либо более высокие дозы ИПП (омепразол, эзомепразол, лансопразол).

Знание эпидемиологии заболевания определенного региона - это первый шаг на пути предупреждения и лечения данного заболевания.

Литература

1. Vakil N., van Zanten S.V., Kahrilas P and the Global Consensus Group. The Montreal Definition and Classification of Gastroesophageal Reflux Disease: A Global Evidence-Based Consensus // Am. J. Gastro-enterol. - 2006. - Vol. 101. - P. 1900-1920.

2. Лазебник Л.Б., Ли Е.Д. Шаг вперед к победе над изжогой // Фарматека. - 2013. - № 6. - С. 44-48.

3. Modlin I.M., Hunt R.H., Malfertheiner P. et al. Diagnosis and Management of Non-Erosive Reflux Disease - The Vevey NERD Consensus Group // Digestion. - 2009. - Vol. 80. -P. 74-88.

4. Kahrilas P.J. Gastroesophageal reflux disease // JAMA. - 1996. -Vol. 276. - P. 983-988.

5. Nilsson M., Johnsen R., Ye W. at al. Prevalence of gastro-oesophageal reflux symptoms and influence of age and sex // Scand. J. Gastroen-terol. - 2004. - Vol. 39. - P. 1040-1045.

6. Bollschweiler E., Knoppe K, Wolfgarten E. et al. Prevalence of reflux symptoms in the general population of Cologne // Z. Gastroenterol. - 2007. -Vol. 45. - P. 177-181.

7. Johanson J.F. Epidemiology of esophageal and supraesophageal reflux injuries // Am. J. Med. - 2000. - Vol. 108 (suppl. 4a). - P. 99S-103S.

8. Dent J., El-Serag H.B., Wallander M.A. et al. Epidemiology of gastro-oesophageal reflux disease: a systematic review // Gut. - 2005. -Vol. 54. - P. 710-717.

9. Gastroesophageal reflux disease (GERD) Hospitalization in 1998 and 2005 - HCUP-US Home Page // http://www.hcup-us.ahrg.gov/reports/statbriefs/sb44.jsp.

10. Peery A.F., Dellon E.S., Lund J. et al. Burden of Gastrointestinal Disease in the United States: 2012 Update // Gastroenterology. - 2012. - Vol. 143, No. 5. - P. 1179-1187.

11. Wong W.M., Lai K.C., Lam K.F. et al. Prevalence, clinical spectrum and health care utilization of gastro-esophageal reflux disease in a Chinese population: a population-based study // Aliment. Pharmacol. Ther. -2003. - Vol. 18. - P. 595-604.

12. Fujiwara Y., Higuchi K, Watanabe Y.et al. Prevalence of gastroesophageal reflux disease and gastroesophageal reflux symptoms in Japan // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2005. - Vol. 20. - P. 26-29.

13. Cho Y.S., Choi M.G. Jeong JJ. et al. Prevalence and clinical spectrum of gastroesophageal reflux: a population-based study in Asansi, Korea // Am. J. Gastroenterol. - 2005. - Vol. 100. - P. 747-753.

14. Moayyedi P., Axon A.T.R. Review article: gastro-oesophageal reflux disease - the extent of the problem // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2005. - Vol. 22 (Suppl. 1)...