Роль защитных факторов слизистой оболочки пищевода в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

Размещено на http://www.allbest.ru/

Роль защитных факторов слизистой оболочки пищевода в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

При гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) рефлюктат, содержащий соляную кислоту, пепсин, желчные кислоты, лизолицетин, попадая в просвет пищевода, оказывает повреждающее действие на его слизистую оболочку. Целость слизистой оболочки пищевода обусловлена равновесием между факторами агрессии и способностью слизистой оболочки противостоять повреждающему действию забрасываемого содержимого желудка. Первым барьером, оказывающим цитопротективный эффект, является слой слизи, покрывающий эпителий пищевода и содержащий муцин.

Известно, что слизистая оболочка имеет 4 слоя: эпителий, собственная пластинка слизистой оболочки, мышечная пластинка слизистой оболочки, подслизистая основа. Устойчивость слизистой оболочки к повреждению определяется предэпителиальными, эпителиальными и постэпителиальными факторами защиты, причем in vivo у пациентов можно оценить состояние только предэпителиальных факторов защиты, включающих секрет слюнных желез, слой слизи и секрет желез подслизистой основы пищевода.

Железы пищевода представлены собственными глубокими железами (это сложные разветвленные альвеолярно-трубчатые слизистые железы с мерокриновой секрецией), расположенными в подслизистой основе на протяжении всего пищевода (более плотно в верхней трети), и кардиальными поверхностными железами (это простые разветвленные трубчатые железы), залегающими в собственной пластинке слизистой оболочки двумя группами в местах физиологических сужений на уровне перстневидного хряща гортани и в нижней части пищевода в месте его входа в желудок.

Известно, что собственные глубокие железы пищевода секретируют муцины, немуциновые протеины, бикарбонаты и небикарбонатные буферы, простагландин Е2, эпидермальный фактор роста, трансформирующий фактор роста альфа и, частично, серозный секрет. Основной компонент, входящий в состав секретов всех слизистых желёз, -- муцины (от лат. mucus - слизь), представляет собой мукопротеин, относящийся к семейству высокомолекулярных гликопротеинов, содержащих кислые полисахариды. Муцины имеют гелеобразную консистенцию.

Секрет желез пищевода совместно с проглатываемой слюной определяют потенциал предэпителиальной защиты, которая образована слоем слизи, выстилающим стенку пищевода, и препятствует обратной диффузии ионов водорода [15]. Этот слой постоянно размывается под воздействием рефлюктата, но и восстанавливается вследствие непрерывного образования секрета железами подспизистого слоя и, частично, за счёт муцина, содержащегося в проглатываемой слюне.

В желудке различают несколько типов желез (кардиальные, пилорические, главные, интермедиарные). Все железы трубчатые, образованы клетками пяти основных типов, которые по-разному представлены в железах желудка различных типов. Среди них мукоидные клетки, продуцирующие слизь, которая является барьером между слизистой оболочкой желудка и его содержимым. Мукоидные клетки также продуцируют бикарбонаты, которые нейтрализуют соляную кислоту, вырабатываемую париетальными клетками желез желудка, тем самым защищая эпителий желудка от повреждения. При нарушении продукции защитной слизи, ее разрушении или недостаточном количестве агрессивная среда желудка разрушает слизистую оболочку как желудка, так и, при гастроэзофагеальном рефлюксе (ГЭР), пищевода, вызывая её воспаление и образование эрозивных и язвенных дефектов [4].

Эпителиальный уровень защиты складывается из структурного (клеточные мембраны, межклеточные соединительные комплексы) и функционального (эпителиальный транспорт Na+/H+, Na +-зависимый CI-/HLO-3; внутриклеточные и внеклеточные буферные системы; клеточная пролиферация и дифференцировка) компонентов. Эпителий пищевода и наддиафрагмальной части нижнего пищеводного сфинктера (НПС) многослойный, плоский, неороговевающий. Ниже диафрагмы эпителий слизистой оболочки пищевода резко в виде зубчатой линии переходит в цилиндрический эпителий, который, как и эпителий желудка, содержит большое количество слизистых клеток и желез.

Постэпителиальными защитными механизмами являются кровоснабжение слизистой оболочки и кислотноосновное состояние ткани [13, 16, 17, 19].

Другими факторами развития ГЭРБ являются нарушения двигательной активности пищевода и НПС (снижение функции антирефлюксного барьера, нарушения клиренса пищевода, повышение внутрибрюшного давления, в частности вследствие избыточной массы тела и ожирения), нарушение опорожнения желудка.

Интегративный показатель, объединяющий все механизмы восстановления интраэзофагеального рН, называется клиренсом пищевода, который определяют как время элиминации химического раздражителя из полости пищевода. Он осуществляется благодаря комбинации 4 факторов. Первый - двигательная активность пищевода, представленная первичной (акт глотания инициирует возникновение перистальтической волны) и вторичной перистальтикой, наблюдающейся в отсутствие глотания, которая развивается в ответ на растяжение пищевода и/или смещение показателей внутрипросветного рН в сторону низких значений. Второй - сила гравитации, которая ускоряет возврат рефлюктата в желудок в вертикальном положении пациента. Третий - адекватная продукция слюны, в которой содержатся бикарбонаты, нейтрализующие кислое содержимое. Наконец, четвертый, чрезвычайно важный, фактор клиренса пищевода - синтез муцина железами подслизистой основы слизистой оболочки пищевода.

Клиренс пищевода состоит из механического (объёмного) и химического клиренса. Химический клиренс изучают с помощью рН-метрии [1, 5, 6], механический - при исследовании двигательной функции пищевода с применением манометрии и импенданса, в научных целях используют сцинтиграфию [1, 9, 12]. В норме клиренс пищевода составляет 2-3 мин [11], по другим данным, до 6 мин [5]. Механический клиренс напрямую зависит как от первичной, так и от вторичной перистальтической активности стенки пищевода [9], а химический - от процесса слюноотделения, состава слюны и состояния слизистого слоя на поверхности эпителия пищевода. Слизистый слой является одной из ключевых составляющих химического клиренса пищевода и восстановления рН в пищеводе до нормальных показателей. Нарушения в этих звеньях способствуют ухудшению очищения пищевода от попавшего в него кислого или щелочного содержимого [6, 7, 19].

Степень повреждения слизистой оболочки пищевода и частота возникновения симптомов ГЭРБ определяются длительностью экспозиции рефлюктата в пищеводе. Доказано, что экспериментально индуцированный или спонтанный рефлюкс у пациентов с ГЭРБ сопровождается удлинением клиренса пищевода в 2-3 раза по сравнению с таковым у пациентов без диагностированной ГЭРБ [11]. В ряде исследований также показано, что у здорового человека в ответ на попадание кислоты и пепсина на слизистую оболочку пищевода повышается уровень муцина и гликопротеидов, что не наблюдается у пациентов с ГЭРБ [14, 16, 17].

Впервые исследование с целью изучения секреции эзофагеального муцина у больных с острым рефлюкс-эзофагитом (РЭ) выполнено Z. Namiot и соавт. в 1994 г. [14]. В него были включены 14 пациентов с РЭ II степени по Савари-Миллеру и 5 - с РЭ III степени. Изучение секреции муцина проводили в 4 этапа. На I этапе пациентам вводили солевой раствор (NaCI), затем - НCl (II этап) и НCl/ пепсин (III этап), а после этого - вновь солевой раствор (IV этап), что служило имитацией ГЭР. Базальный уровень секреции муцина у пациентов с РЭ II степени был на 18% ниже, чем в контрольной группе. Во время экспозиции раствора НCl/пепсин секреция муцина была на 52% ниже, чем в контрольной группе (0,154+0,027 и 0,320±0,049 мг/ см² в 1 мин; р=0,25).

В группе пациентов с РЭ III степени во время инфузии солевого раствора наблюдалось уменьшение секреции муцина на 62% (0,090+0,021 и0,239±0,036мг/см² в 1 мин; р=0,016), а при введении раствора НCl/пепсин - на 86% (0,048+0,010 и 0,320±0,049 мг/ см² в 1 мин; р=0,001) по сравнению с таковой в контрольной группе, т. е. выявлена положительная корреляция между степенью тяжести эзофагита и снижением уровня муцина. Авторами также было установлено, что секреция эзофагеального муцина, важного компонента цитопротекции слизистой оболочки, у пациентов с РЭ значительно снижена даже после наступления эндоскопической ремиссии, что может быть фактором, предрасполагающим к развитию эрозивного поражения слизистой оболочки пищевода в условиях продолжающегося рефлюкса.

В дальнейшем группой ученых (Irene Sarosiek и соавт. [16]) было проведено изучение секреции муцина у 15 пациентов с ГЭРБ (степени А в соответствии с Лос-Анджелесской классификацией у 3 человек, степени В - у 6, степени С - у 6) до и после лечения париетом (оригинальный рабепразол) по 20 мг/сут в течение 8 нед. Для сбора муцина использовали специальный катетер с двумя баллонами, предотвращающими смешивание муцина, содержащегося в заглатываемой слюне, и муцина, вырабатываемого слизистыми железами в пищеводе. Исследование также проводили в 4 этапа: на I этапе изучали базовую секрецию и вводили солевой раствор (NaCI), затем последовательно осуществляли инфузию НСl/пепсина (II этап), повторно НCl/пепсина (III этап), после чего вновь вводили NaCI (IV этап). Полученные данные свидетельствовали о повышении как собственно секреции муцина, так и его концентрации в продуцируемой слизи на I, II и IV этапах исследования (р=0,01, р=0,02, р=0,001 соответственно).

После проведенного курса терапии рабепразолом по 20 мг/сут в течение 8 нед у 93% пациентов, участвовавших в исследовании, наступила клиническая ремиссия, а у одного пациента РЭ степени С перешел в РЭ степени А. Уровень эзофагеального секрета достоверно повышался на всех этапах инфузии на 5,9-10% (р=0,002). Кроме того, наблюдалось повышение концентрации муцина, вырабатываемого слизистыми железами подслизистого слоя, в эзофагеальном секрете: на 11 8% (р=0,013) на I этапе инфузии, на 140% - на II (р=0,011), на 123 и 455% - соответственно на III (р=0,072) и lV (p<0,001) этапах. Усиление продукции муцина под влиянием париета можно расценивать как цитопротективный эффект препарата при лечении пациентов с РЭ [16]. Механизм цитопротективного действия париета схематично изображен на рис. 1.

Рис. 1. Механизм цитопротективного действия париета у пациентов с РЭ. А - уменьшение образования эзофагеального секрета (до лечения рабепразолом); Б - достоверное повышение уровня эзофагеального секрета (после лечения рабепразолом) (адаптировано из Irene Sarosiek и соавт. [16])

Таким образом, угнетение кислотообразования наряду с увеличением секреции слизи и концентрации муцина в слизистом слое служит неоспоримым преимуществом париета по сравнению с другими ингибиторами протонной помпы (ИПП). Однако, для того чтобы установить, является ли цитопротективный эффект свойством только оригинального рабепразола или всех препаратов из группы ИПП при лечении пациентов с РЭ, требуется проведение дальнейших исследований. Между тем в экспериментах на животных при изучении действия омепразола, лансопразола и оригинального рабепразола цитопротективный эффект был подтвержден только у последнего [18]. На основании результатов исследования, недавно проведенного Yaron Niv и Ronnie Fass [19], высказаго мнение, что у пациентов с ГЭРБ присутствие факторов агрессии на слизистой оболочке пищевода стимулирует выработку секреторных муцинов (MUC5AC, MUC6 и MUC2) железами, расположенными в подслизистом слое стенки пищевода. Если эта защитная реакция адекватна, то пациенты могут длительное время находиться в состоянии ремиссии или имеющаяся у них НЭРБ будет протекать без осложнений. Однако преобладание агрессивного воздействия над протективными механизмами ведёт к развитию острого воспаления и повреждению целости слизистой оболочки с формированием эрозий и язв, а в дальнейшем и к образованию цилиндрического эпителия (пищевода Барретта) кишечного типа (при преимущественном воздействии желчных кислот) и желудочного типа (при преимущественном воздействии соляной кислоты и пепсина). После стихания воспалительного процесса вновь возможно увеличение толщины слизистого слоя, что будет препятствовать дальнейшему перерождению пищевода Баррета в аденокарциному.

А.Н. van Roon и соавт. [20] выявили более низкий уровень секреции муцинов (MUC1 и MUC4) у пациентов с эрозивной формой ГЭРБ, чем у пациентов с НЭРБ и здоровых добровольцев. Однако уровень MUC3 и MUC5AC был повышен у больных с эрозивным эзофагитом, что совпадает с данными Yaron Niv и Ronnie Fass [19], согласно которым соляная кислота, пепсин и другие факторы агресии, попадая на слизистую оболочку пищевода, стимулируют выработку секреторных муцинов, дающих цитопротективный эффект.

Представляет интерес работа Т. Skoczylas и соавт. [17], в которой впервые в двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании, проведенном на людях, было продемонстрировано значительное (на 167%) достоверное увеличение секреции муцина слизистыми железами желудка на фоне 7-дневного лечения рабепразолом (париет) в дозе 20 мг/сут (р<0,0001). На рис. 2 схематично представлен механизм цитопротективного действия оригинального рабепразола у пациентов с кислотозависимыми заболеваниями.

Рис. 2. Механизм цитопротективного действия рабепразола у пациентов с кислотозависимыми заболеваниями.

А - секреция муцина железами желудка; 5 - увеличение секреция муцина железами желудка на фоне 7-дневного лечения рабепразолом (адаптировано из Т. Skoczylas [17])

В другом двойном слепом плацебоконтролируемом перекрестном исследовании, проведенном Т. Jaworski [12] на 21 здоровом добровольце (тест на Helicobocter pylori отрицательный), показано, что при приёме нестероидных противовоспалительных препаратов (напроксен по 500 мг/сут) совместно с плацебо в течение 7 дней снижается секреция муцина железами желудка на 39% по сравнению с базальным уровнем [53,1 (27,1-81,9) мг/ч и 86,9 (53,5-135) мг/ч; р<0,01 ], а также уменьшается продукция слизи на 44% (188±16,8 и 333±27,1 мг/ч; р<0,001).

Однако при совместном применении напроксена (500 мг) и париета (20 мг) убедительно доказано достоверное восстановление секреции как муцина, так и слизи. Продукция слизи железами желудка без стимуляции пентагастрином у здоровых добровольцев на фоне применения напроксена и рабепразола достоверно увеличилась на 47% (277±26,5 мг/ч) по сравнению с таковой при лечении напроксеном и плацебо (188±16,8 мг/ч; р<0,01), при стимуляции пентагастрином - на 22% (322±31,1 и 265±28,1 мг/ч соответственно). Продукция муцина в желудке без стимуляции пентагастрином у здоровых добровольцев на фоне применения напроксена и рабепразола достоверно увеличилась на 40% (75,8±8,97 мг/ч) по сравнению с таковой при лечении напроксеном и плацебо (54,1±5,99 мг/ч; р=0,05), а при стимуляции пентагастрином - на 67% [75,3 (55,0-113) мг/ч и 45,0 (31,0-61,7) мг/ч; р=0,003] (рис.3) [12].

Рис. 3. Продукция муцина в желудке при стимуляции пентагастрином у здоровых добровольцев: базовая, на фоне применения напроксена и плацебо, напроксена и рабепразола (*р=0,003 напроксен/плацебо против базовой, **р=0,003 напроксен/рабепразол против напроксен/плацебо)

В заключение следует подчеркнуть, что все проявления кислотозависимых заболеваний возникают при нарушении равновесия между агрессивными факторами и факторами защиты слизистой оболочки с преобладанием факторов агрессии. В результате секреции соляной кислоты рН содержимого тела желудка в норме составляет 1,5-2,0, в противоположность этому рН содержимого пищевода равняется 6,0-8,0. При развитии ГЭР рН в дистальном отделе пищевода значительно смещается в сторону низких значений вследствие заброса кислого содержимого желудка. Выделение соляной кислоты в просвет желудка неизбежно сопровождается обратной диффузией протонов по ионным каналам в слизистую оболочку, что строго зависит от концентрации соляной кислоты в полости желудка. Продолжительный контакт слизистой оболочки пищевода с кислым рефлюктатом, содержащим пепсин, способствует развитию ее воспаления. Желчные кислоты и ферменты, входящие в состав содержимого двенадцатиперстной кишки, также способны оказывать сильное повреждающее воздействие на слизистую оболочку пищевода. При попадании этих веществ в желудок вследствие дуоденогастрального рефлюкса также может наблюдаться их ретроградное продвижение в пищевод (щелочной рефлюкс со смещением рН в сторону высоких значений) [3].

Улучшение результатов лечения больных возможно лишь в том случае, если будет учтен комплексный характер рефлюктата, досконально изучить который можно лишь с использованием 24-часовой рН-импедансометрии пищевода [1].

24-часовая рН-метрия желудка [8] - современный метод диагностики, являющийся «золотым стандартом» в обследовании пациентов с кислотозависимыми заболеваниями и входящий в стандарты оказания медицинской помощи больным гастроэнтерологического профиля (Приказ Минздрава России от 9 ноября 2012 г. № 773н «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи при язвенной болезни желудка, двенадцатиперстной кишки»; Приказ Минздрава России от 9 ноября 2012 г. № 722н «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни»).

Современные алгоритмы лечения больных с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью должны включать такие лекарственные средства, которые способны регулировать все этапы механического и химического клиренса пищевода. Необходимо не только эффективно подавлять кислотообразование в желудке, но и способствовать усилению резистентности слизистой оболочки пищевода. Представленные данные свидетельствуют о том, что оригинальный рабепразол (париет) - не только эффективное антисекреторное лекарственное средство [2,10], но и препарат, оказывающий выраженное цитопротективное действие [12, 16-19], что является его несомненным преимуществом при выборе препарата из ряда ингибиторов протонной помпы при лечении пациентов с кислотозависимыми заболеваниями.

Список литературы

пищевод гастроэзофагеальный рефлюксный слизь

1. Ивашкин В.Т., Трухманов А.С, Шептулин А.А., Баранская Е.К., Лапина Т.Л., Сторонова О.А., Кайбышева В.О. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. Рекомендации по диагностике и лечению. - М., 2013. -20 с.

2. Ивашкин В.Т., Трухманов А.С. Современный подход к терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни во врачебной практике // Русск. мед. журн. Болезни органов пищеварения. - 2003. - Т. 5, № 2. -С 43-48.

3. Ивашкин В.Т., Шульпекова Ю.О. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: клинические и фармакологические аспекты // Русск. мед. журн. - 2002. - Т. 10, № 4. -С. 200-205.

4. Кузнецов С.Л., Мушкомбаров Н.Н. Гистология, цитология и эмбриология: Учебник для мед. вузов. - 2-е изд. - М.: МИД, 2012.-630 с.

5. Маев И.В., Вьючнова Е.С., Лебедева Е.Т. и др. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: Учебно-методическое пособие. - М.: ВУНЦМЗ РФ, 2000. - 48 с.

6. Маев И. В., Андреев Д.Н., Дичева Д.Т. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: от патогенеза к терапевтическим аспектам // Consilium medicum. - 2013. - Т. 15, № 8. - С. 30-34.

7. Сторонова О.А., Трухманов А.С., Джахая Н.Л., Ивашкин В.Т. Нарушения пищеводного клиренса при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и возможности их коррекции // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2012. - Т. XXII, №2.-С 14-21.

8. Сторонова О.А., Трухманов А.С. Практическому врачу о продолжительной интрагастральной рН-метрии: Пособие для врачей / Под ред. акад. РАМН, проф. В.Т. Ивашкина. - М.: Медпрактика-М, 2012. - 16 с.

9. Трухманов А.С, Сторонова О.А., Ивашкин В.Т. Клиническое значение исследования двигательной функции пищеварительной системы: прошлое, настоящее, будущее // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2013. - Т. 23, № 5. -С. 4-14.

10. Трухманов А.С., Джахая Н.Л., Кайбышева В.О., Сторонова О.А. Новые аспекты рекомендаций по лечению больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью // Гастроэнтерология и гепатология: новости, мнения, обучение. - 2013. - № 1. - С. 2-9.

11. Шерегова Е.Н. Влияние ингибиторов протонной помпы и блокаторов Н₂-рецепторов гистамина на интрагастральный уровень рН у больных хронической почечной недостаточностью: Автореф. дис. канд. мед. наук. - М., 2008.

12. Jaworski Т., Sarosiek I., Sostarich S. et al. Restorative impact of rabeprazole on gastric mucus and mucin production impairment during naproxen administration: its potential clinical significance // Dig. Dis. Sci. - 2005. -Vol. 50-P. 357-365.

13. Kao C.H., Ho Y.J., Changia/S.P., Liao K.K. Evidence for decreased salivary function in patients with reflux esophagitis // Digestion. - 1999.-Vol. 60, N3. - P. 191-195.

14. Namiot Z, Sarosiek J., Marcinkiewicz M. et al. Declined human esophageal mucin secretion in patients with severe reflux esophagitis // Dig. Dis. Sci. - 1994. - Vol. 39. - P. 2523-2529.

15. Sarosiek J.I., McCallum R.W. Mechanisms of oesophageal mucosal defence // Baillieres Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. - 2000 Oct. - Vol. 14, N 5.-P. 701-717.

16. Sarosiek I. et al. Significant Increase of Esophageal Mucin Secretion in Patients with Reflux Esophagitis After Healing with Rabeprazole: Its Esophagoprotective Potential // Dig. Dis. Sci. - 2009. - Vol. 54. - P. 2137-2142.

17. Skoczylas Т., Sarosiek I., Sostarich S., McElhinney C, Durham 5., Sarosiek J. Significant enhancement of gastric mucin content after rabeprazole administration: its potential clinical significance in acid-related disorders // Dig. Dis. Sci. - 2003. - Vol. 48. - P. 322-328.

18. Takiuchi H., Asado S., Umegaki E., Tahashi Y., Ohshiba S. Effects of proton pump inhibitors: omeprazole, lansoprazole and E-3810 on the gastric mucin. In: Proc. 10* World Congress of Gastroenterol. - Los Angeles, CA, 1994. - 1404 P.

19. Yaron Niv, Ronnie Fass. The role of mucin in GERD and its complications // Gastroenterol. Hepatol. - 2011. - Vol. 9, N 1. - P. 55-59.

20. Van Roon A.H. et al. Impact of gastro-esophageal reflux on mucin mRNA expression in the esophageal mucosa // J. Gastrointest. Surg.-2008.-Vol. 12. - P. 1331-1340.

Размещено на Allbest.ru