Рефрактерная гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: современные подходы к диагностике и лечению

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Рефрактерная гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: современные подходы к диагностике и лечению

С.М. Ткач, Ю.Г. Кузенко

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) - одно из наиболее распространенных кислотозависимых и хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта, которое характеризуется четкой тенденцией к увеличению заболеваемости во всех странах мира, сложностью лечения, высоким уровнем рецидивирования и существенным негативным влиянием на качество жизни пациентов. В 25-50% случаев ГЭРБ требует применения кислотоснижающих препаратов в течение всей жизни [3, 11].

В последние годы принципы и тактика ведения больных ГЭРБ несколько изменились. Согласно международным соглашениям, в частности Генвальскому (1997) и Монреальскому (2005) консенсусам, рекомендациям Американской гастроэнтерологической ассоциации (2006), при наличии типичного рефлюксного синдрома в молодом и среднем (до 45-50 лет) возрасте, относительно коротком (до 5 лет) анамнезе и отсутствии тревожных симптомов верхняя эндоскопия не проводится, и больному назначается тест с ингибиторами протонной помпы (ИПП-тест). ИПП-тест предполагает эмпирическое 2-недельное назначение стандартной дозы омепразола (20 мг) или другого ИПП и оценки результатов лечения ex juvantibus [7, 14]. При клиническом ответе на ИПП ставится диагноз ГЭРБ и назначается инициальное лечение, которое заключается в проведении 4-8-недельного лечения стандартными дозами ИПП по утрам за 30-60 мин до еды [3]. К сожалению, такое лечение в 25-42% случаев оказывается недостаточно эффективным [12], преимущественно вследствие плохого комплайенса и/или неправильного времени приема ИПП. Так, одно из недавно проведенных исследований показало, что около 70% семейных врачей и 20% гастроэнтерологов назначают ИПП на ночь или ошибочно считают, что их прием строго в зависимости от приема пищи не является важным [11, 12].

При недостаточном эффекте большинство врачей увеличивают дозу ИПП в 2 раза, назначая их перед завтраком и обедом, на что отвечают около 25% пациентов [3, 12]. Больных, которые при таком режиме приема ИПП не отмечают улучшения, можно включать в категорию «рефрактерная ГЭРБ», которая и является предметом сегодняшнего обсуждения. Для ведения больных с вероятной рефрактерной ГЭРБ рекомендуется использовать диагностический алгоритм, представленный на рисунке [12].

Материалы и методы

рефрактерный синдром эзомепразол

С целью совершенствования диагностики и лечения рефрактерной ГЭРБ нами проведено собственное исследование для выяснения ее вероятных причин и их коррекции. С этой целью было обследовано 425 больных (284 мужчины, 141 женщина) в возрасте до 45 лет, которым был поставлен первичный диагноз ГЭРБ, получен клинический ответ на ИПП-тест и назначено инициальное лечение различными ИПП в стандартной дозе. У 118 больных (27,8%) такое лечение в течение 4 нед было недостаточно эффективным, в связи с чем оно было продлено еще на 4 нед, а доза ИПП увеличена вдвое. У 48 пациентов (11,3%) и этот режим приема также был недостаточно эффективным, поэтому они были классифицированы как больные рефрактерной ГЭРБ.

Всем больным рефрактерной ГЭРБ выполнялись видеоэзофагогастродуоденоскопия (вЭФГДС), рентгеноскопия желудка, интрагастральная рН-метрия и суточный пищеводный рН-мониторинг, беззондовый 48-часовой рН-мониторинг с капсулой Браво, 13С-октановый дыхательный тест.

Результаты и обсуждение

Первым обязательным исследованием у рефрактерных пациентов была ЭФГДС. В соответствии с протоколом исследования в зависимости от наличия или отсутствия эзофагита все пациенты были разделены на две группы - с эрозивной и неэрозивной ГЭРБ (НЭРБ). В наших наблюдениях эндоскопические признаки эзофагита были выявлены только у 18 из 48 пациентов (37,5%), которые составили I группу. У 30 пациентов (62,5%), вошедших во II группу, эндоскопическая картина пищевода была нормальной, и они трактовались как больные рефрактерной формой НЭРБ.

Вероятные причины рефрактерности ГЭРБ, установленные нами при дообследовании больных эзофагитами и НЭРБ, представлены в таблице.

В наших наблюдениях в качестве вероятных причин эзофагита в I группе пациентов в 8 случаях (44,4%) рассматривался прием медикаментов (2 пациента - доксициклин, 3 - аспирин, 2 - диклофенак, 1 - препараты железа), в 2 случаях (11,1%) - кожные заболевания (плоский лишай), в 1 (5,6%) - пищевая непереносимость с синдромом эозинофильного эзофагита. Таким образом, вероятная причина эзофагита была установлена всего в 11 случаях (61,1%). В 7 случаях (38,9%) явной причины эзофагита установлено не было, хотя у всех этих больных в качестве ИПП применялся омепразол, а при проведении интрагастральной рН-метрии выявлялась выраженная гиперсекреция. На основании этого нами было предположено, что недостаточная эффективность лечения у этих больных в первую очередь была связана с применяющимся ИПП (омепразол).

Во II группе пациентов следующим исследованием согласно протоколу был пищеводный рН-мониторинг, проводимый на фоне приема двойных доз ИПП [9, 12, 16, 17]. Данные литературы свидетельствуют о том, что патологические отклонения внутрипищеводного рН-мониторинга, указывающие на сохранение кислотного гастроэзофагеального рефлюкса (ГЭР) при приеме двойных доз ИПП, сохраняются только у небольшой части больных [9, 12, 17]. По нашим данным, из 30 пациентов с НЭРБ, составивших II группу, характерные патологические отклонения при проведении суточного пищеводного рН-мониторинга, свидетельствующие о наличии ГЭРБ, были зафиксированы только у 2 больных (6,6%). Согласно протоколу у оставшихся больных были рассмотрены и исключены такие возможные причины рефрактерности, как ночные кислотные «прорывы» (НКП), некислотный рефлюкс, огрехи диагностики («пропущенный» рефлюкс при рН-мониторинге, ахалазия кардии и гастропарез) [3, 8, 14, 17].

В наших наблюдениях при суточном рН-мониторинге НКП были зафиксированы у 19 пациентов (63,3%), большинство из которых (15 больных, 78,9%) не придерживались диеты и злоупотребляли алкоголем (12 больных, 63,2%). У 11 больных с нормальными показателями 24-часового зондового рН-мониторинга был проведен беззондовый рН-мониторинг с капсулой Браво, при котором среднее время мониторинга составило 64±13 ч, а дополнительные патологические находки, свидетельствующие о сохранении рефлюкса даже при приеме двойных доз ИПП, были обнаружены у 4 больных (36,4%). Дообследование больных с помощью рентгеноскопии желудка и проведения 13С-октанового дыхательного теста (для определения скорости опорожнения желудка) позволило в 4 случаях (13,3%) поставить другой диагноз - ахалазия кардии (1 пациент, 3,3%) и гастропарез (3 пациента, 10%). У 18 из 30 больных (60%) наблюдались различные сочетания вышеуказанных причин. В 7 случаях (23,3%) явной причины рефрактерности НЭРБ выявлено не было. Хотя на основании косвенных причин (наличие дуоденогастроэзофагеального рефлюкса у 8 пациентов, 66,6%) у них был заподозрен некислотный рефлюкс, точная диагностика которого возможна только при проведении импедансометрии, пока в Украине недоступной [18].

Таким образом, из 48 случаев рефрактерной ГЭРБ ее вероятная причина была установлена у 34 пациентов (70,8%). Последующая коррекция лечения с учетом полученных данных (отмена медикаментов, коррекция диеты, назначение другого ИПП, добавление Н2-блокатора или прокинетика) позволила существенно улучшить результаты у 14 из 18 больных (77,7%) эзофагитом и 20 из 30 больных НЭРБ (66,6%).

В I группе у 7 пациентов, у которых, несмотря на прием двойных доз омепразола, явной причины эзофагита установлено не было, он был заменен эзомепразолом (Нексиум), который назначался по 40 мг 2 раза в сутки перед завтраком и обедом.

Эзомепразол - это принципиально новый ИПП, представляющий собой левовращающий изомер омепразола, который обладает улучшенными фармакокинетическими характеристиками, позволяющими более продолжительно и стойко удерживать необходимый для эффективного лечения ГЭРБ интрагастральный рН (>4), и рассматривается как один из наиболее эффективных ИПП. Отличительными чертами эзомепразола являются улучшенный метаболизм, меньшее взаимодействие с печеночным цитохромным изоферментом CYP2C19 и лучшая предсказуемость кислотоснижающего эффекта [8, 15]. В результате применения Нексиума явное клиническое улучшение в течение 4 нед было зафиксировано у 5 пациентов (71,4%).

Во II группе у большинства больных рефрактерной НЭРБ наблюдались НКП. Всем им была изменена схема лечения: в качестве ИПП назначен Нексиум 40 мг за 30 мин до еды 2 раза в день в сочетании с Н2-блокатором (фамотидин) на ночь. В результате в течение 4 нед клиническое улучшение было зафиксировано у 15 из 19 больных (78,9%). Дополнительное применение домперидона у 7 больных с предполагаемым некислотным рефлюксом оказалось эффективным только в 2 случаях (28,6%).

Имеющиеся в литературе [12], а также полученные нами данные свидетельствуют о том, что наличие эзофагита при рефрактерной ГЭРБ не является типичным признаком. Если эзофагит все же имеет место, то должны быть рассмотрены такие его вероятные причины, как прием медикаментов, некоторые кожные заболевания, патологическая гиперсекреция, генотипические особенности метаболизма ИПП, эозинофильные эзофагиты [1, 2, 6, 10, 15, 19].

Согласно данным литературы лекарственные препараты могут приводить к развитию эзофагита и в молодом, и пожилом возрасте. У молодых пациентов симптомы острые и часто ассоциируются с одинофагией, болью в груди и дисфагией. У пожилых пациентов жалобы, как правило, имеют хронический характер и могут осложняться расстройствами двигательной активности пищевода или его стриктурами. Наиболее часто к лекарственному поражению пищевода приводят прием доксициклина и тетрациклина (особенно у молодых), напроксена, калия хлорида, аскорбиновой кислоты, хинидина, сульфата железа [2]. В недавно проведенном большом исследовании примерно одна треть всех случаев была вызвана приемом аспирина или других нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) [10]. У большинства пациентов улучшение наступает в течение недели после отмены этих лекарств на фоне лечения ИПП и/или сукральфатом [2].

Поражение пищевода может отмечаться при целом ряде кожных заболеваний. Наиболее частыми причинами, вызывающими рефрактерный пищеводный синдром, являются буллезный эпидермолиз, вульгарная пузырчатка, пемфигоид и плоский лишай, которые обычно рассматриваются как редкие аутоиммунные заболевания [19]. При эндоскопии у таких больных определяются диффузная эритема, слоистость поверхностной слизистой, которая легко отделяется от подслизистой основы, белесоватые узелки и бляшки, проксимальные стриктуры. В связи с этим некоторым пациентам для ликвидации стриктур требуется повторное бужирование пищевода или инъекционное эндоскопическое введение стероидов в область поражения [19].

Патологическая кислотная гиперсекреция может ухудшать эффективность ИПП, хотя, как правило, она не характерна для ГЭРБ. Пациенты с синдромом Золлингера-Эллисона имеют эндоскопически видимый эзофагит только в 35-40% случаев, иногда с трудно поддающимися лечению стриктурами [4, 11].

Одной из вероятных причин рефрактерного эзофагита, несмотря на прием двойных доз ИПП, могут быть генотипические особенности их метаболизма. Известно, что ИПП метаболизируются ферментами печеночного цитохрома CYP2С. И хотя фармакокинетические взаимодействия на этом уровне встречаются нечасто, все же генетические вариации в ферментной способности могут иметь место. Концентрация в плазме и кислотоснижающий эффект омепразола и ланcопразола зависят от CYP2C19-генотипа [1]. Быстрые метаболизаторы демонстрируют более слабые эффекты ИПП на кислотность и заживление эзофагитов, чем средние и медленные метаболизаторы [13]. Генетическая предрасположенность к быстрой метаболизации достаточно часто встречается в азиатской популяции (12-20%) и не очень характерна для европейцев (3-6%) [12, 13]. Одним из путей преодоления данной проблемы является изначальное применение таких современных ИПП, слабо метаболизирующихся системой печеночного цитохрома CYP2С, как эзомепразол (Нексиум) [8, 15].

Все чаще встречающимся диагнозом является эозинофильный эзофагит, который наиболее распространен у молодых мужчин с дисфагией и наличием пищевой непереносимости [6]. Патогенез эозинофильного эзофагита не известен. Диагноз предполагается на основании эндоскопических данных. Периферическая эозинофилия не характерна. Дополнительными методами диагностики является лабораторное подтверждение пищевой непереносимости. Симптомы уменьшаются при применении ингаляционных стероидов (флутиказона пропионат 2 раза в день - перед завтраком и обедом) в течение 6 нед.

Наиболее характерными эндоскопическими данными у больных рефрактерной ГЭРБ является нормальная эндоскопическая картина, часто без или при наличии незначительной диафрагмальной грыжи. Такой вариант является значительно более проблематичным и существенно реже приводит к удовлетворительным результатам лечения и исходам. У таких пациентов, получающих ИПП 2 раза в день, патологические показатели рН-мониторинга, свидетельствующие о сохранении кислотного рефлюкса, отмечаются не более чем в 10% [12]. Хотя на сегодня бытует мнение, что у таких больных имеется некислотный рефлюкс, должны рассматриваться и другие альтернативы. Например, у таких пациентов может быть «пропущен» кислотный рефлюкс, который не был зафиксирован в течение 24-часового рН-мониторинга, или рН-зонд не фиксирует эпизоды рефлюкса, потому что расположен слишком высоко над гастроэзофагеальным соединением [8, 16].

Продолжающаяся несмотря на прием двойных доз ИПП ночная секреция кислоты встречается достаточно часто - у 60-80% пациентов. Исследования на здоровых волонтерах показали, что НКП почти устраняется при дополнительном назначении на ночь к двойным дозам ИПП Н2-блокатора [5]. Даже если таким пациентам не проводится рН-мониторинг, интермиттирующий прием Н2-блокаторов на ночь, когда пациент испытывает рефлюксогенные стимулы (обильный прием жирной пищи или алкоголя вечером и на ночь), может быть оптимальным методом минимизации возможности развития лекарственной резистентности.

Развитие таких новых технологий, как импедансометрия, сделало возможным измерение некислотного рефлюкса в амбулаторных условиях. Наиболее часто некислотные рефлюксы представлены съеденной пищей, реже - дуоденальным содержимым, то есть дуоденогастроэзофагеальным рефлюксом. Несколько исследований у больных ГЭРБ, получавших двойные дозы ИПП, показали, что 20-40% из них имеют некислотный рефлюкс, часто содержащий желчь, который может быть ответственен за симптоматику [18]. Роль антирефлюксной хирургии у таких пациентов еще недостаточно изучена, исключая те случаи, когда имеются явные симптомы регургитации.

Как уже отмечалось, кислотный рефлюкс может быть пропущен при традиционном зондовом исследовании, так как этот феномен отмечается не каждый день, рН-зонд расположен слишком проксимально в пищеводе или в связи с тем, что раздражающие эффекты назального катетера ограничивают прием пищи пациентами и их активность, приводя к ложноотрицательным результатам. Беззондовый мониторинг с капсулой Браво допускает измерение ГЭР, по меньшей мере, в течение 2 дней. Уже первые исследования с применением этой методики показали, что у 25% больных ГЭРБ эпизоды ГЭР не наблюдаются в течение 2 последовательных дней [12]. Капсула Браво допускает рН-мониторинг в необычных условиях (тяжелая физическая нагрузка, плавание) и потенциально позволяет регистрировать рН до тех пор, пока капсула не отсоединится от слизистой пищевода (обычно через 5-7 дней) [11].

Возможными причинами рефрактерности лечения НЭРБ может быть и неправильно установленный диагноз. Например, имитировать ГЭРБ может ахалазия с минимальным расширением пищевода, однако такое состояние распознается при рентгеноскопии и пищеводной манометрии. Пациенты с эпигастральной болью, ранним насыщением, постпрандиальным вздутием, тошнотой/рвотой могут иметь замедленное опорожнение желудка, которое приводит к появлению этих симптомов или ухудшает течение ГЭРБ. В таких случаях необходимо проведение функциональных желудочных тестов для определения скорости опорожнения желудка (сцинтиграфия, 13С-октановый дыхательный тест).

Как уже отмечалось, одним из путей повышения эффективности лечения больных рефрактерной ГЭРБ является применение таких современных ИПП, как эзомепразол (Нексиум), доказавший свою высокую эффективность в многочисленных контролируемых исследованиях [1, 3, 5].

Наши наблюдения показали, что применение Нексиума в дозе 40 мг является эффективным и безопасным методом первой линии инициального лечения пациентов с ГЭРБ в случаях, когда стандартные и двойные дозы омепразола недостаточно эффективны. Двукратный прием 40 мг Нексиума позволяет существенно улучшать результаты лечения и качество жизни этой категории больных. Клинический эффект Нексиума объясняется его лучшим фармакокинетическим профилем и преимуществами в метаболизме, способствующими увеличению его доставки непосредственно к протонным помпам. Все это позволяет Нексиуму осуществлять выраженный, быстрый и устойчивый контроль кислотной продукции.

В случаях НКП - наиболее частой причины рефрактерной НЭРБ - улучшить результаты лечения и добиться клинического эффекта у большинства больных позволяет дополнительное применение на ночь Н2-блокатора.

Выводы

Больные рефрактерной ГЭРБ - это пациенты, не отвечающие на двойные дозы ИПП в течение 4-8 нед. Такие пациенты в первую очередь должны подвергаться верхней эндоскопии для исключения язвенной болезни или рака и установления наличия эзофагита.

Рефрактерные эзофагиты могут возникать вследствие приема лекарств, поражения пищевода при кожных заболеваниях или синдроме эозинофильного эзофагита. Значительно реже они возникают вследствие патологического гиперсекреторного синдрома (Золлингера-Эллисона) или генотипических особенностей метаболизма ИПП.

Рефрактерный рефлюксный синдром при отсутствии эзофагита является более проблематичным и требует дальнейших исследований, включая измерение некислотного рефлюкса импедансометрией, 48-часовой рН-мониторинг с капсулой Браво, пищеводную манометрию и функциональные желудочные тесты для определения скорости опорожнения желудка (13С-октановый дыхательный тест, сцинтиграфия).

Своевременная диагностика рефрактерной ГЭРБ, выявление ее вероятных причин и последующая медикаментозная коррекция с помощью таких современных антисекреторных препаратов, как Нексиум, позволяет улучшить результаты лечения этой категории больных.

Литература

1. Исаков В.А. Фармакогенетический анализ метаболизма и клинической эффективности ингибиторов протонного насоса // Клин. фармакол. и тер. - 2003. - Т. 12, № 1. - С. 32-37.

2. Abid S., Mumtaz K., Jafri W. et al. Pill-induced esophageal injury: endoscopic features and clinical outcomes // Endoscopy. - 2005; 37:470-474.

3. Dent J., Brun J., Fendrick A. et al. An evidence-based appraisal of reflux disease management // Genval. Workshop Report. - 1999; 44 (Suppl. 2):1-16.

4. Ellison E.N., Wilson S.D. The Zollinger-Ellison syndrome: Appraisal and evaluation of 260 registered cases // Ann. Sugr. - 1964. - V. 160, № 3. - P. 512-553.

5. Fackler W., Ouss T., Valzi M., Richter J. Long-term effect of H2-RA therapy on nocturnal gastric acid breakthrough // Gastroenterology. - 2002; 122:625-632.

6. Fox V., Nurko S., Furuta G. Eosiniphilic esophagitis: it's not just kids stuff // Endoscopy. - 2002; 56:260-270.

7. Johnsson F., Weywadt L., Solhaug J.H. et al. One week omeprazole treatment in the diagnosis of gastro-oesophageal reflux disease // Scand. J. Gastroenterol. - 1998; 33:15-20.

8. Kahrilas P., Falk G., Johnson D., Schmitt C., Collins D., Whipple J. et al. Esomeprazole improves healing and symptom resolution as compared with omeprazole in reflux esophagitis patients: a randomized controlled trial // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2000; 14:1249-1258.

9. Kahrilas P. Diаgnosis of Symptomatic Gastroesophageal Reflux Disease // Am. J. Gastroenterol. - 2003; 98:15-23.

10. Laine L., Bombardier C., Hawkey C.J. Stratifying the risk of NSAID-related upper gastrointestinal clinical events: results of a double-blind outcomes study in patients with rheumatoid arthritis // Gastroenterology. - 2002; 123:1006-1012.

11. Mahmood Z., McNamara D. Gastro-oesophageal reflux disease and ulcer disease in Europe. Tne Burden of Gastrointestinal Disease in Europe // UEGF. - 2004. - Р. 31-36.

12. Richter J. The refractory GERD patient // World Gastroenterol. News. - 2007. - Vol. 12. - Р. 11-13.

13. Sakai T., Aoyama N., Kita T. et al. CYP2C19 genotype and pharmacokinetics of three proton pump inhibitors in healthy subjects // Pharm. Res. - 2001; 18 (6):721-727.

14. Schenk B.E., Kuipers E.J., Klinkenberg-Knol E.C. et al. Omeprazole as a diagnostic tool in gastro-esophageal reflux disease // Am. J. Gastroenterol. - 1997; 92:1997-2000.

15. Schweb M., Klotz U., Hofman U. et al. Esomeprazole-induced healing of GERD is unrelated to the genotypes of CYP2C19: evidence from clinical and pharmaceutical data // Clin. Pharmacol. Ther. - 2005; 78:627-634.

16. Smout A.M. Endoscopy-negative acid reflux disease // Aliment. Pharmacol. Ther. - 1997; 11 (Suppl. 2):81-85.

17. van Pinxteren B., Numans M.E., Bonis P.A., Lau J. Short-term treatment with proton pump inhibitors, H2-receptor antagonists and prokinetiсs for gastro-oesophageal reflux disesase-like symptoms and endoscopy negative reflux disease Cochrane Database Syst. Rev. - 2004; 18 (4):CD002095.

18. Vela M., Camacho L., Srinivasan H. et al. Simultaneous intraesophageal impedance and pH measurement of acid and nonacid gastroesophageal reflux: effect of omeprazole // Gastroenterology. - 2001; 120:1599-1606.

19. Wise J., Murray J. Esophageal manifestations of dermatologic diseases // Current. Gastroenterol. Report. - 2002; 4:205-212.

Размещено на Allbest.ru