Современные аспекты фармакотерапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

Размещено на http://www.allbest.ru//

Современные аспекты фармакотерапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ)

В.В. Скворцов

Во всем мире в последние годы отмечается снижение частоты язвенной болезни, и наоборот, увеличение числа больных, страдающих гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ). Важность ГЭРБ определяется также существованием так называемых внепищеводных проявлений заболевания и недостаточной эффективностью существующих методов лечения.

Одно из определений ГЭРБ гласит: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь - это симптомокомплекс, возникающий в результате заброса содержимого желудка в пищевод вне зависимости от того, возникают при этом морфологические изменения дистального отдела пищевода или нет. В первом случае говорят об «эндоскопически позитивной ГЭРБ» (или рефлюкс-эзофагите - РЭ), во втором - об «эндоскопически негативной ГЭРБ». ГЭРБ - это хроническое заболевание, протекающее с периодическими обострениями и, как правило, постепенно прогрессирующее.

Этиология и патогенез

ГЭРБ рассматривается как заболевание с первичным нарушением моторики пищевода и желудка. Ведущее место в ее патогенезе занимает нарушение функции антирефлюксного барьера, которое может возникать вследствие первичного снижения тонуса нижнего пищеводного сфинктера (НПС), увеличения числа его спонтанных расслаблений, структурных изменений НПС, например, при сопутствующей грыже пищеводного отверстия диафрагмы.

Важную роль играет также снижение химического (вследствие уменьшения нейтрализующего действия слюны и бикарбонатов пищеводной слизи) и объемного (в результате угнетения вторичной перистальтики и ослабления тонуса грудного отдела пищевода) эзофагеального клиренса, то есть способности пищевода нейтрализовывать и удалять обратно в желудок попавшее в него кислое содержимое.

Другими патогенетическими факторами ГЭРБ являются повреждающие свойства рефлюктата (соляная кислота, пепсин, желчные кислоты), снижение резистентности слизистой оболочки пищевода, нарушение опорожнения желудка, повышение внутрибрюшного давления.

Определенную роль играют длительное вынужденное положение тела с наклоном туловища, ожирение, курение и употребление алкоголя, прием лекарств, снижающих тонус гладких мышц (нитраты, антагонисты кальция, эуфиллин, холинолитики), некоторые заболевания (например, системная склеродермия) и физиологические состояния (беременность).

Остается дискутабельным вопрос о возможной роли Helicobacter pylori (НР) в развитии ГЭРБ. Имеются даже отдельные данные о том, что эрадикация НР у больных язвенной болезнью приводит к возрастанию у них частоты ГЭРБ. С другой стороны, указанные заключения могут объясняться недооценкой сопутствующих изменений пищевода, имевшихся к моменту эрадикации. Во всяком случае, нет данных, которые позволяли бы однозначно утверждать о защитной роли НР в развитии ГЭРБ.

Очередное XXIV заседание Международной рабочей группы по Helicobacter pylori и родственным бактериям при хронических воспалительных процессах пищеварительного тракта и раке желудка - XXIVth International Workshop on Helicobacter and related bacteria in chronic digestive inflammation and gastric cancer - состоялось в г. Дублине (Ирландия) 11-13 cентября 2011 года. Ряд докладов и выступлений были посвящены наиболее острым для международной хеликобактерной общественности проблемам - нарастающей резистентности инфекции к кларитромицину и левофлоксацину, новым подходам к диагностике и лечению хеликобактерной инфекции. Доклад доктора F. Megraud (INSERM U853 & Universite de Bordeaux, Bordeaux, France) под названием «Management of Helicobacter pylori infection Maastricht-4» опирался на основные Утверждения свежих Маастрихтских соглашений. Согласно им, H.pylori не влияет на тяжесть, частоту симптомов и эффективность терапии при ГЭРБ.

Эпидемиологические исследования демонстрируют негативную ассоциацию между распространенностью НР и ГЭРБ и аденокарциномой пищевода.

гастроэзофагеальный рефлюкс желудок

Клиническая картина

Наиболее характерным симптомом ГЭРБ является изжога. Под ней понимают чувство жжения или тепла различной интенсивности, возникающее за грудиной (в нижней её трети) и/или в подложечной области, которая встречается более чем у 80% больных и возникает вследствие длительного контакта кислого желудочного содержимого со слизистой оболочкой пищевода. Изжога усиливается при погрешностях в диете, приеме алкоголя и газированных напитков, при физическом напряжении и наклонах туловища, а также в горизонтальном положении больного. Другими частыми симптомами служат отрыжка и срыгивание.

Еще одним симптомом, наблюдающимся примерно у 20% больных ГЭРБ, является дисфагия. Под дисфагией понимают расстройство глотания, нарушение движения пищевого комка по глотке и пищеводу, а также неприятные ощущения, обусловленные задержкой пищи в этих органах. Она чаще всего носит перемежающийся характер и возникает на ранних стадиях заболевания, как правило, вследствие гипермоторной дискинезии пищевода. Появление стойкой дисфагии, сопровождающееся одновременным уменьшением изжоги, может свидетельствовать о формировании стриктуры пищевода.

Характерным симптомом ГЭРБ являются боли в эпигастральной области или области мечевидного отростка, возникающие вскоре после еды и усиливающиеся при наклонах туловища.

К внепищеводным симптомам ГЭРБ относятся боли в грудной клетке, напоминающие иногда приступы стенокардии, упорный кашель, дисфония. Эпизоды гастроэзофагеального рефлюкса способны провоцировать также возникновение различных нарушений сердечного ритма (экстрасистолию, преходящую блокаду ножек пучка Гиса). В результате гастроэзофагеального рефлюкса могут возникать повторные пневмонии и хронический гастрит, ларингит, фарингит, разрушение зубов.

Диагностика

«Золотым стандартом» остается эндоскопический метод исследования, позволяющий выявить рефлюкс-эзофагит даже на ранних стадиях ГЭРБ. При этом у больных с эндоскопически позитивной ГЭРБ при эндоскопическом исследовании часто выявляются гиперемия и отек слизистой оболочки пищевода (при катаральном РЭ), эрозивные и язвенные дефекты, занимающие в зависимости от степени тяжести различную по площади поверхность дистального отдела пищевода (при эрозивном РЭ). При эндоскопически негативной ГЭРБ эндоскопические признаки РЭ отсутствуют. При подозрении на опухолевое поражение может быть проведена эндоскопическая ультрасонография, позволяющая оценить состояние подслизистого слоя пищевода и регионарных лимфатических узлов.

При гистологическом исследовании можно обнаружить метаплазию плоского неороговевающего эпителия пищевода с появлением на его месте цилиндрического эпителия. Если при этом выявляется цилиндрический эпителий кардиального или фундального отделов желудка, то риск развития аденокарциномы пищевода невелик. Однако если метаплазия приводит к появлению тонкокишечного цилиндрического эпителия, то риск последующего возникновения аденокарциномы пищевода значительно возрастает.

Ценным методом диагностики ГЭРБ является суточное мониторирование рН в пищеводе. С его помощью проводится определение различных показателей внутрипищеводного рН: общего числа рефлюксов (в норме не больше 50-ти в течение суток), числа рефлюксов продолжительностью более 5 минут, наибольшей продолжительности рефлюкса, общего времени снижения рН в пищеводе менее 4 (в норме не более 1 часа в течение суток). Данные исследования позволяют адекватно оценить частоту и продолжительность забросов содержимого желудка в пищевод в течение суток.

При этом выраженность основных клинических симптомов ГЭРБ может не соответствовать степени тяжести эзофагита по данным эндоскопического исследования, но хорошо коррелирует с показателями суточного мониторирования рН.

Рентгенологическое исследование целесообразно проводить на более поздних стадиях ГЭРБ. Исследование верхних отделов пищеварительного тракта проводится в условиях гипотонии и дает возможность получить информацию о состоянии этих отделов, в частности, при установлении природы стриктуры пищевода. Введение бускопана больным перед исследованием позволяет провести дифференциальную диагностику между доброкачественным и злокачественным сужением пищевода: расслабление стенки пищевода в месте сужения с большей вероятностью свидетельствует о доброкачественном характере сужения. Кроме того, рентгенологическое исследование помогает выявить сопутствующие грыжи пищеводного отверстия диафрагмы, а также обнаружить наличие гастроэзофагеального рефлюкса.

В амбулаторных условиях может быть проведен так называемый омепразоловый тест, суть которого заключается в том, что выраженность клинических симптомов ГЭРБ значительно уменьшается в течение первых 3-5 дней ежедневного приема 40 мг омепразола. Если этого не происходит, то имеющиеся у больного симптомы обусловлены, вероятно, другими заболеваниями.

Лечение ГЭРБ

Основными целями являются предотвращение рефлюкса, уменьшение повреждающих свойств рефлюктата, улучшение пищеводного клиренса, а также устранение поражений слизистой оболочки пищевода и повышение ее защитных свойств.

Изменение образа жизни (lifestyle modification) сохраняет свою значимость в лечении больных ГЭРБ. Пациенты должны прекратить курение, употребление спиртных и газированных напитков. При наличии ожирения необходимо стремиться к нормализации массы тела. Необходимо отказаться от приема острой, очень горячей или очень холодной пищи, употребления кислых фруктовых соков, продуктов, усиливающих газообразование, лука, чеснока, перца, жиров, шоколада. Больные должны избегать переедания. Последний прием пищи должен быть не позднее, чем за три часа до сна. Нежелательным является прием препаратов, снижающих тонус нижнего пищеводного сфинктера (теофиллина, прогестерона, антидепрессантов, нитратов, антагонистов кальция), а также оказывающих неблагоприятное действие на слизистую оболочку пищевода (нестероидные противовоспалительные средства, доксициклин, хинидин).

Вероятность возникновения гастроэзофагеального рефлюкса уменьшается при подъеме головного конца кровати на 15-20 см. Больным необходимо воздерживаться от физических упражнений, связанных с наклонами туловища, избегать нагрузки на мышцы брюшного пресса, ношения тугих поясов и ремней.

Медикаментозное лечение включает в себя применение четырех основных групп препаратов.

Антациды (фосфалюгель, маалокс, пепсан, гастал, алмагель, алмагель-нео) и алгинаты (топалкан, гевискон) по быстроте достижения терапевтического эффекта (купирование болей и изжоги) превосходят остальные лекарственные препараты. Их назначают в симптоматических целях. Действие антацидов направлено на химическую нейтрализацию соляной кислоты, уже выделенную обкладочными клетками слизистой оболочки желудка.

Существенное достоинство антацидов - быстрота их действия, поэтому эти препараты следует рассматривать как средство неотложной помощи, прежде всего в устранении или снижении интенсивности изжоги, в меньшей степени в устранении боли за грудиной или в эпигастральной области. Недостаток антацидов - кратковременность их действия (1,5-2,5 часа) и сложность применения (4-5 раз в день через час после еды или за 30 минут до еды). Использование лишь одних антацидных препаратов дает лишь кратковременный субъективный эффект, и заболевание продолжает прогрессировать.

С учетом важной роли нарушений моторики пищевода и желудка существенное место в лечении занимают прокинетики - препараты, нормализующие моторику желудочно-кишечного тракта. Прокинетики повышают давление в НПС, улучшают пищеводный клиренс и опорожнение желудка. Вместо широко применявшегося прежде блокатора допаминергических рецепторов метоклопрамида, обладающего серьезными центральными побочными эффектами, в настоящее время используют домперидон (в дозе 10 мг 4 раза в сутки), который является периферическим блокатором допаминергических рецепторов, лишенным центральных побочных эффектов, и цизаприд (в дозе 40 мг 4 раза в сутки), который стимулирует освобождение ацетилхолина в межмышечных нейронных сплетениях желудочно-кишечного тракта за счет активации серотониновых 5-НТ4-рецепторов.

Заживление эрозивных поражений у большинства больных происходит в тех случаях, когда удается поддержать уровень внутрипищеводного рН > 4 на протяжении не менее 20-22 часов в сутки. Это оправдывает применение в лечении больных ГЭРБ антисекреторных (кислотосупрессивных) препаратов.

Н2-блокаторы рецепторов гистамина (ранитидин, низатидин, фамотидин) назначают чаще при катаральных формах ГЭРБ. При лечении пациентов с эрозивными формами заболевания они оказываются недостаточно эффективными даже при приеме удвоенных доз (600 мг ранитидина и 80 мг фамотидина в сутки) и потому уступили свое место блокаторам протонной помпы, являющимся в настоящее время наиболее мощными антисекреторными препаратами. Назначаемые, как правило, также в удвоенных дозах (омепразол до 80 мг/сут), они позволяют достичь заживления эрозий пищевода у 85-90% больных, в том числе у резистентных к Н2-блокаторам.

Наблюдения показали, что хороший эффект во многих случаях терапии ГЭРБ дает сочетанное применение омепразола, принятого больным утром, и ранитидина или фамотидина, принятого на ночь. Дело в том, что блокаторы H2-рецепторов гистамина оказывают максимальный эффект на ночную продукцию соляной кислоты и менее эффективны в дневное время. Эффективность терапии ГЭРБ при использовании утром омепразола и на ночь ранитидина (или фамотидина) не уступает результатам терапии лишь одним омепразолом. Это позволяет уменьшить стоимость лечения больных. При терапии ГЭРБ в стадии пептической язвы пищевода хороший эффект дает сочетанное назначение больным омепразола утром по 20-40 мг и вечером фамотидина по 40 мг.

Одним из наиболее часто применяемых ИПП является Цисагаст («ПРО.МЕД.ЦС Прага а.о.», МНН: омепразол), отвечающий оптимальному соотношению цена-качество.

Цисагаст тормозит активность H+-K+-АТФ-азы в париетальных клетках желудка и блокирует тем самым заключительную стадию секреции соляной кислоты. Это приводит к снижению уровня базальной и стимулированной секреции, независимо от природы раздражителя. Вследствие снижения секреции кислоты уменьшает или нормализует воздействие кислоты на пищевод у пациентов с рефлюкс-эзофагитом.

При приеме внутрь Цисагаст быстро абсорбируется из ЖКТ. Проникает в париетальные клетки слизистой оболочки желудка. Связывание с белками плазмы около 95%, преимущественно с альбуминами. Биотрансформируется в печени. Выводится почками - 72-80%, с калом - около 20%. T1/2 0.5-1 ч. У пациентов с хроническими заболеваниями печени T1/2 увеличивается до 3 ч.

Режим дозирования: при приеме внутрь разовая доза составляет 20-40 мг. Суточная доза - 20-80 мг; частота применения - 1-2 р/сут. Продолжительность лечения - 2-8 недель.

Важным преимуществом Цисагаста является то, что в капсулах препарат содержится в виде сферических микрогранул, которые не растворяются в желудочном соке, при этом возможно вскрытие капсул в случае затрудненного акта глотания у пациента.

В связи с отсутствием клинического опыта Цисагаст не рекомендуется применять при беременности. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Перед началом терапии необходимо исключить возможность наличия злокачественного процесса (особенно при язве желудка), т.к. лечение омепразолом может замаскировать симптоматику и отсрочить правильную диагностику.

Разные авторы упоминают две схемы назначения лекарственных препаратов для лечения ГЭРБ. Схема лечения единственным препаратом (single-agent therapy) предусматривает применение во всех случаях одного итого же препарата. Данная схема имеет недостатки, поскольку не учитывает выраженности клинических симптомов, степени изменений слизистой оболочки, наличия или отсутствия осложнений.

Значительно более привлекательной представляется схема поэтапно возрастающей терапии (step-up treatment), которая предполагает назначение на разных стадиях заболевания различных по силе препаратов и комбинаций.

Так, на первом этапе (обычно при эндоскопически негативной ГЭРБ) основное место в лечении отводится изменению образа жизни и приему антацидных препаратов.

При сохранении клинических симптомов на втором этапе назначают прокинетики или комбинацию Н2-блокаторов и прокинетиков.

Если такая терапия оказывается неэффективной, то на третьем этапе применяются блокаторы протонной помпы или (в особенно тяжелых случаях) комбинация блокаторов протонной помпы с прокинетиками и Н2-блокаторами.

Схема поэтапно снижающейся терапии (step-down treatment) предполагает с самого начала назначение блокаторов протонной помпы с последующим переходом после достижения эффекта на прием прокинетиков. Применение такой схемы оправдано у больных с тяжелым течением заболевания и выраженными эрозивно-язвенными поражениями слизистой оболочки пищевода.

Основной курс лечения обострений ГЭРБ (особенно эрозивно-язвенных форм РЭ) требует не менее 2-3 месяцев. При этом прекращение приема лекарственных препаратов после достижения заживления эрозий пищевода приводит у многих больных к быстрому рецидиву заболевания. Поэтому многим больным ГЭРБ показан поддерживающий прием блокаторов протонной помпы или прокинетиков (в половинных суточных дозах) в течение как минимум 1 года, что позволяет сохранить ремиссию заболевания у большинства пациентов.

Литература

Васильев Ю.В. Терапия гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Consillium Medicum; 2002; т. 4, №1: 33-42.

Внутренние болезни. Система органов пищеварения. Ройтберг Г.Е., Струтынский А.В. Москва, 2006.

Гастроэнтерология и гепатология. Диагностика и лечение. Под редакцией А.В. Калинина, А.И. Хазанова. Руководство для врачей. - Издательство МИКЛОШ, М., 2007.

Клинические лекции по гастроэнтерологии и гепатологии / Под редакцией А.В. Калинина, А.И. Хазанова, в 3-х томах. Том 1. Общие проблемы гастроэнтерологии. Болезни пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки. М., ГИУВ МО РФ, 348 с.

Клинические рекомендации. Гастроэнтерология. Под редакцией В.Т. Ивашкина. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 208 с.

Лабораторная диагностика внутренних болезней. Г.Е. Ройтберг, А.В. Струтынский. Бином, Москва. 1999.

От симптома к диагнозу. Руководство для врачей. С. Стерн, А. Сайфу, Д. Олткорн. Перевод с англ. «ГЕОТАР-МЕДИА», Москва, 2008.

Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения. Руководство для практикующих врачей. - Издательство Литтерра. М., 2004.

Стандарты медицинской помощи министерства здравоохранения и социального развития РФ (ч.1) М. Ньюдиамед. 2004, 139-41.

Шептулин А.А. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь //Consillium Medicum; 2000; т. 2, №7: 26-32.

Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система). Выпуск VIII. Москва, 2007.

Размещено на Allbest.ru