Роль гормонів у регуляції гомеостазу та адаптації організму до дії стресових факторів

Размещено на http://www.allbest.ru/

Роль гормонів у регуляції гомеостазу та адаптації організму до дії стресових факторів



Теоретичний матеріал:

1. Епіфіз

До регуляції гормональної активності ряду залоз має пряме відношення мозковий придаток - епіфіз. Достовірні відомості про нього були одержані лише в останні два десятиліття (мал. 1.1).

Мал. 1.1. Епіфіз

Однією з найбільш характерних особливостей, притаманних эпифизу, є здатність трансформувати нервові імпульси, що надходять від сітківки ока, в інкреторний процес. У эпифизі утворюються декілька біологічно активних сполук, найбільш важливі з яких два: серотонін і його похідне - мелатонін (мал. 1.2). Обидві сполуки утворюються з амінокислоти триптофану.

Мелатонін і серотонін через кровоносну систему і церебральну рідину надходять у гіпоталамус, де модулюють утворення рилізинг-гормонів залежно від освітленості. Крім того, що мелатонін має і прямий гальмуючий вплив на гіпофіз. Під впливом мелатоніну гальмується секреція гонадотропних гормонів, гормону росту, тиреотропного гормону, АКТГ.



Мал.1.2. Гормони епіфізу

Регуляція активності епіфіза світлом відбувається наступним шляхом (мал. 1.3).

Мал. 1.3. Регуляція активності епіфізу

Основним стимулятором вироблення мелатоніну є медіатор адренергічних нейронів норадреналін (через в-адренергічні рецептори пінеалоцитів). Світловий сигнал передається не тільки по шляхах зорової сенсорної системи, але і до прегангліонарних волокон у верхній шийний симпатичний вузол. Частина відростків останнього, в свою чергу, доходить до клітин епіфіза.

Світло інгібує викид норадреналіну симпатичними нервами, контактуючими з пінеалоцитами епіфіза. Таким чином світло гальмує утворення мелатоніну, в результаті чого збільшується секреція серотоніну. Навпаки, у темряві утворення норадреналіну, а значить і мелатоніну зростає. Тому з 23 до 7 години синтезується близько 70% добового мелатоніну. Секреція мелатоніну посилюється і при стресі.

Стримуючий вплив мелатоніну на вироблення статевих гормонів значно проявляється в тому, що у хлопчиків на початку статевого дозрівання передує різке падіння його рівня в крові. Ймовірно у зв'язку з тим, що сумарна добова освітленість у південних регіонах вище, у проживаючих тут підлітків статеве дозрівання відбувається в більш ранньому віці.

Але епіфіз продовжує впливати на рівень статевих гормонів і у дорослих. Так, у жінок найбільший рівень мелатоніну спостерігається в період менструацій, а найменший - під час овуляції. При ослабленні меланоцитсинтезуючій функції епіфіза спостерігається підвищення статевої потенції.

Завдяки зазначеним вище впливам гормонів епіфізу на продукцію гормонів гіпоталамо-гіпофізарної системи епіфіз є своєрідними "біологічним годинником". Багато в чому саме його впливом обумовлюються циркарн коливання і сезонні ритми активності гонадотропних гормонів, гормонів росту, кортикотропного та інших.

2. Гормони кори надниркових залоз

Наднирники (мал. 2.1), як і інші залози внутрішньої секреції, мають добре кровопостачання. Вони є змішанною залозою внутрішньої секреції.

У кірковій речовині їх можна виявити близько 40 сполук, які можна розділити на три типи гормонів: глюкокортикоїди (кортизол), мінералкортикоїди (альдостерон) і статеві гормони (як у чоловіків, так і у жінок в основному продукуються андрогени).



Мал. 2.1. Наднирники

Клітини пучкової зони (75% кори наднирників) синтезують кілька сполук, з яких у людини гормонально активний кортизол. У клубочковій зоні утворюється альдостерон, а в примикаючій до мозкового речовини сітчастій зоні - статеві гормони (мал. 2.2 і 2.3). Всі гормони кори наднирників є стероїдами - похідними холестеролу, близько 80% якого це ліпопротеїни низької щільності (ЛПНЩ) плазми крові.

Мал. 2.2. Гормони кори наднирників

Транспорт холестеролу в клітку регулюється механізмом зворотного зв'язку. Наприклад, АКТГ, що стимулює синтез гормонів, поряд з активацією ферментів, збільшує кількість рецепторів для ЛПНЩ. Потім ЛПНЩ надходять до мітохондрій клітин, де розщеплюється ферментом холестеролдесмутазо.. В клітинах всіх трьох зон кори наднирника подальший шлях використання ліпопротеїнів регулюється своїми механізмами, що забезпечує широкий діапазон синтезованих гормонів.

Мал.2.3. Гістологічна будова кори наднирників

Регуляція синтезу гормонів кори надниркових залоз. Пучкова зона знаходиться під регулюючим впливом гіпофізарного АКТГ. У той же час продукція альдостерону клубочковою зоною залежить як від АКТГ (хоча і в меншій мірі, ніж утворення кортизолу), так і від комплексу інших механізмів. Регулюючий вплив гіпофіза на утворення статевих гормонів сітчастою зоною відбувається не через АКТГ. Ці механізми будуть викладені далі при описі статевих гормонів.

Зазвичай в гіпофізі людини за добу синтезується 5-25 мкг АКТГ. Т1/2 в крові - 15-25 хв. АКТГ секретується епізодично за 7-9 разів на годину. У здорових людей найменший рівень гормону спостерігається в кінці дня і безпосередньо перед сном, найбільший - у 6-8 годин ранку. У деяких умовах (при стресі, інтенсивних фізичних тренуваннях і т. п.) утворення цього пептиду збільшується.

Утворення АКТГ регулюється відповідними гіпоталамічними гормонами, контролюється по системі негативного зворотного зв'язку концентрацією самого АКТГ в крові і рівнем кортизолу. Однак при деяких станах (наприклад, стресі) секреція АКТГ стимулюється всупереч відносно високій концентрації його і кортизолу в крові. Це обумовлено, ймовірно, зниженням чутливості центральних нейронів до дії зазначених регуляторів.

Далеко не увесь АКТГ крові фіксується рецепторами клітин надниркових залоз, але при зайнятості всього 5% рецепторів утворення кортизолу може бути максимальним.

У наднирниках взаємодія АКТГ з рецептором активує аденілатциклазу: цАМФ-залежна активація внутрішньоклітинних протеаз і синтез нових білків служать основою стимуляції утворення кортизолу. В стимуляції синтезу кортизолу важлива роль належить і кальцію. Він, з одного боку, полегшує взаємодію АКТГ з рецептором, а з іншого, усередині клітини, є антагоністом цАМФ. Крім того, в результаті взаємодії рецептора з АКТГ підвищується проникність мембрани для холестеролу (джерелом його є циркулюючі в крові ліпопротеїни низької щільності). На цьому етапі надзвичайно важливу роль відіграють іони кальцію і структури цитоскелету клітин. АКТГ стимулює також трансмембранний транспорт глюкози, яка є субстратом для забезпечення енергією синтетичних процесів.

Крім того, АКТГ є не тільки регулятором гормональної активності надниркових залоз, але і сам володіє прямим гормональним ефектом.

Глюкокортикоїди.

На добу секретується 20-25 мг кортизолу (його концентрація в крові становить 4 - 16 мкг%). Глюкокортикоїди в крові транспортуються за допомогою кортикостероїдзв`язуючого глобуліну (транскортина). Кортизол може утворювати слабкі зв'язки з альбуміном. Основним місцем руйнування "незатребуваного" кортизолу є печінка. Частина продуктів його деградації виводиться з сечею (17-кетостероїди), а частина перетворюється в кортизон.

На мембранах клітин, чутливих до кортизолу, виявлено кілька типів рецепторів. «Гормон-рецепторна» взаємодія сприяє впливу стероїду на транскрипцію РНК, синтез нових білків, чим і забезпечується різноманітність впливів гормону. Даний ефект гормону виявляється і при ембріональному диференціюванні.

Функціональні прояви дії глюкокортикоїдів. Свою назву глюкокортикоїди отримали через здатності підвищувати рівень цукру в крові шляхом стимуляції утворення глюкози в печінці. Цей ефект є наслідком глюконеогенезу - дезамінування амінокислот при посиленні розпаду білків. При цьому вміст глікогену в печінці може навіть підвищуватися. Крім того, посилюється мобілізація жиру з депо і використання його для утворення АТФ. Надлишок продукції кортизолу може викликати порушення вуглеводного обміну схожі з тими, які спостерігаються у хворих при гіперпродукції ГР.

Зменшення вмісту білків під впливом глюкокортикоїдів майже у всіх клітинах організму (крім печінки) обумовлено зниженням трансмембранного транспорту амінокислот, а також продукції РНК, що найбільш проявляється в м'язовій і лімфоїдній тканинах. Тому на тлі великого надлишку гормону м'язи стають настільки слабкими, що хворий насилу встає, а імунні функції лімфоїдної тканини різко ослаблені.

Будь-які види стресу викликають негайне збільшення продукції АКТГ і різко вираженому збільшенню секреції кортизолу, тобто проявляється антистрессорная функція кортизолу. Наприклад, вже через 4-20 хвилин після перелому кістки концентрація гормону в крові зростає в 6 разів (мал. 2.4.).

Істотна роль кортизолу проявляється і при розвитку запалення. У цьому плані він:

а) стабілізує мембрани лізосом, ускладнюючи тим самим вихід з них ферментів;

б) знижує проникність капілярів, що запобігає вихід плазми в тканини і міграцію лейкоцитів;

в) пригнічує імунну систему (особливо активність Т-лімфоцитів);

г) знижує температуру, головним чином за рахунок пригнічення утворення інтерлейкіну-1.

Мал. 2.4. Регуляція синтезу гормонів кори надниркових залоз

Кортизол впливає і на інші види метаболізму, що багато в чому визначається рівнем гормону в крові. Так, він може надавати вплив навіть на мінеральний обмін, хоча для цього концентрація кортизолу повинна бути набагато вище, ніж у основного мінералкортикоїда - альдостерону. І взагалі, чим вище концентрація кортизолу в крові, тим різноманітніше його вплив. Наприклад, у невеликій концентрації глюкокортикоїди активують, а у великій, навпроти, пригнічують імунні механізми організму. Високий рівень кортизолу в крові, приводячи до використання амінокислот для утворення глюкози, надає антианаболічну дію. Особливо сильно знижується синтез м'язових білків. При цьому може проявлятися і катаболічний ефект - розщеплення м'язових білків для вивільнення з них амінокислот.

Глюкокортикоїди та АКТГ впливають на нервову систему (збуджують, призводять до безсоння, ейфорії), імунні та інші механізми організму. Про комплексність впливів кортизолу на різноманітні функції організму можна судити по наступним порушень, обумовлених його недостачею:

1) гіперчутливість до інсуліну,

2) зниження запасів глікогену в тканинах,

3) зниження активності глюконеогенезу,

4) недостатня мобілізація периферичних білків тканин,

5) ослаблення реакції жирових клітин на звичайні ліполітичні стимули,

6) гіпотензія,

7) затримка росту,

8) м'язова слабкість і швидка втомлюваність,

9) зниження здатності до швидкого виділення води при водному навантаженні,

10) психологічні та емоційні зрушення.

Надлишок кортизолу, що може бути наслідком пухлини наднирників (хвороба Кушинга) та інших порушень, що також призводить до зміни функцій багатьох органів і систем.

Мінералкортикоїди.

Клітини клубочкової зони знаходяться під регульованим впливом власних механізмів. До них відносяться такі периферичні гормони, як ангіотензин II (утворення його відбувається під впливом синтезуючогося при гіпоксії нирок реніну, простагландин Е, висока концентрація в крові К+ і низька - Na+. Хоча у нормі клітини клубочкової зони більш чутливі до дії ангіотензину II, ніж АКТГ, але в природних умовах цілісного організму для утвореня мінералокортикоїдів необхідно також і вплив АКТГ (явище синергізму).

Активація синтезу альдостерону ангіотензином опосередковується зростанням внутрішньоклітинної концентрації Са2+: під впливом ангіотензину проникність клітинної мембрани до нього підвищується. Крім того, при цьому утворюється фосфатидилінозитолом, який активує мобілізацію кальцію з внутрішньоклітинних депо. При дії АКТГ синтез альдостерону посилюється шляхом взаємодії цАМФ і Ca2+. Для секреції альдостерону необхідний холестерол, який проникає в клітину під впливом подразників приблизно так само, як і в клітини пучкової зони, де синтезується кортизол. Підвищення концентрації К+ стимулює синтез альдостерону шляхом деполяризації клітинної мембрани і відкриття потенціал залежних кальцієвих каналів.

Мал. 2.5. Регуляція синтезу альдостерону

Інгібіторами синтезу і секреції альдостерону є дофамін, передсердний найтрійуретичний гормон і висока концентрація натрію в крові. Альдостерон має три ефекти:

1) підвищує реабсорбцію Na+ в ниркових канальцях, що забезпечує затримку його в крові;

2) збільшує секрецію нирками К+;

3) збільшує секрецію нирками Н+.

Порушення адренокортикальної секреції. Гіпоадреналізм (хвороба Аддіссона) розвивається найчастіше (близько 80% випадків) в результаті первинної атрофії надниркових залоз при аутоімунній їх патології. При цьому проявляється як дефіцит мінералокортикоїдів, так і глюкокортикоїдів.

Прояв недостатності мінералокортикоїдів докладніше буде обговорюватися в розділі «Нирки», так як при цьому змінюється стан мінерального обміну, виведення основних іонів (Na+, К+, Н+) з крові і організму в цілому із сечею.

Дефіцит глюкокортикоїдів унеможливлює підтримання нормальної концентрації рівня глюкози в крові в проміжках між прийомами їжі, так як порушується процес глюконеогенезу. При цьому знижується так само і можливість мобілізації білків і жирів. Саме слабкість енергозабезпечення найбільш рельєфно проявляються при дефіциті утворення кортизолу. Але у таких хворих порушуються й інші процеси, у регуляції яких беруть участь дані гормони. Пацієнти з хворобою Адіссона надзвичайно сприйнятливі до прояву стресу, і навіть відносно легка форма респіраторної інфекції у них може закінчитися летально.

Унаслідок зниження негативного зворотного зв'язку кортизол крові + АКТГ гіпофіза, продукція АКТГ різко зростає. При цьому одним із проявів впливу АКТГ може бути гіперпродукція меланіну, що виражається в підвищеній пігментації шкіри хворого.

Гіперадреналізм (синдром Іценко-Кушинга) супроводжується комплексом порушень. В основі більшості з них лежить високий рівень кортизолу крові, хоча можна виявити і гіперпродукцію андрогенів. Причини цієї патології пов'язані з:

а) гіперсекрецією АКТГ при аденомі гіпофіза,

б) порушенням функції гіпоталамуса (зростання продукції кортикотропін-рилізинг гормону),

в) «ектопічної» секрецією АКТГ при пухлинах деяких інших органів,

г) аденома кори наднирників.

Високий вміст у крові АКТГ та кортизолу призводить до відкладення жиру на грудях і нижньої частини живота, набряклості, порушень різного виду обмінних процесів. Результатом збільшення активності глюконеогеза є високий рівень глюкози крові. Вплив на білковий обмін, мобілізація м'язових білків призводять до м'язової слабкості. Зниження синтезу білків в лімфоїдної тканини призводить до пригнічення лімфоїдної системи та порушень захисних механізмів (можлива загибель хворих від інфекційних процесів). Різке зменшення вмісту білків в кістках призводить до остеопорозу і ламкості кісток.

Гормони, що регулюють гомеостаз.

Активність утворення і секреція деяких гормонів багато в чому залежить від концентрації в крові тієї сполуки, в регуляції обміну якої вони беруть участь. Такими гормонами є гормони підшлункової залози (інсулін, глюкагон і соматостатин), що регулюють гомеостаз глюкози; тирокальцитонін, паратгормон, вітамін D3, що регулюють гомеостаз кальцію крові. Хоча говорити лише про метаболічну регуляцію утворення гормонів можна досить умовно, так як утворення зазначених гормонів залежить від взаємодії багатьох факторів.

3. Гормони підшлункової залози

В панкреатичних острівцях (Лангерганса) підшлункової залози утворюються три основні гормони: інсулін, глюкагон і соматостатин. Всі вони є білками. Інсулін синтезується в-клітинами (близько 60% всіх клітин), глюкагон - б-клітинами (близько 25%), соматостатин - д-клітинами (10% клітин) (мал. 3.1).

Інсулін. Синтезований спочатку у вигляді проінсуліну гормон, проходячи через пластинчатий комплекс, накопичується в гранулах у вигляді активного інсуліну. Ці процеси перебігають за участю цАМФ. Основним стимулятором синтезу проінсуліну є глюкоза. В нормі у дорослої людини секретується 35-50 Од інсуліну на добу. Ця секреція підрозділяється на шлункову і базальну. В інтервалах між споживанням їжі секретувальний базальний рівень (приблизно 1 Од/год), який забезпечує рівень глікемії й анаболізму в інтервалах між прийомом їжі і під час сну. Шлункова секреція відповідає підвищенню рівня глюкози в крові. Є й добова періодика секреції інсуліну: потреба в ньому найвища з ранку, а протягом дня вона поступово знижується. Крім глюкози крові стимуляторами синтезу інсуліну є маноза, лейцин. На утворення інсуліну впливають і гормони - СТГ, глюкагон, адреналін. адренергічний гормон наднирковий залоза

Мал. 3.1. Ендокринна функція підшлункової залози

Глюкагон стимулює синтез інсуліну лише у присутності глюкози, тобто в даному випадку він є агоністом глюкози. Утворення гормону зростає при споживанні їжі з високим вмістом вуглеводів, при ожирінні, вагітності, а також в умовах хронічного надлишку гормону росту. Утворення гормону гальмується при наступних умовах: підвищення в крові рівня адреналіну, низькому вмісті в їжі вуглеводів і високому - жирів, при голодуванні.

Безпосереднім стимулятором секреції готового гормону служать іони кальцію. Тому процеси, що призводять до збільшення всередині в-клітин цього іона, забезпечують зростання концентрації гормону в крові. Найбільш потужними стимуляторами синтезу є сама глюкоза або її метаболіти Глюкоза крові стимулює утворення гормону інсуліну в в-клітинах підшлункової залози шляхом стабілізації іРНК, що подовжує час синтезу інсуліну. Крім того, під впливом глюкози в клітині збільшується вміст цАМФ, концентрація вільного кальцію, активується кругообіг поліфосфатидилінозітолу. Просування гормонумісних гранул забезпечується взаємодія Са2+ з кальмодуліном.

Механізм дії інсуліну визначає його взаємодія з рецептором. Щільність рецепторів, так само як і їх спорідненість до гормону, не постійні. Так, чутливість до інсуліну підвищується при голодуванні, а при збільшенні концентрації гормону в крові, навпаки, прогресивно знижується.

Головним ефектом гормону є збільшення трансмембранного транспорту глюкози, що забезпечує засвоєння її клітинами. Особливо проявляється в клітинах печінки і скелетних м'язах. На мембрані цих клітин є рецептори до гормону. Це глікопротеїн, що складається з чотирьох субодиниць. Причому при постійно високому рівні інсуліну в крові число його рецепторів знижується. Після зв'язування інсуліну з клітинним рецептором, цей комплекс надходить усередину клітини. Далі інсулін всередині клітини мобілізує транспортер глюкози в везикулах - GLUT-4. В результаті везикули переміщуються до клітинної мембрани, де GLUT-4 служить вхідним отвором для глюкози.

У печінці інсулін забезпечує посилення синтезу глікогену з глюкози, а у високій концентрації може навіть інгібувати ферменти, що розщеплюють глікоген, і тим самим блокувати його використання. Вплив на печінку виявляється після споживання їжі, унаслідок чого глюкоза з крові швидко надходить у депо. При надлишку глікогену в клітинах печінки під впливом інсуліну з глюкози синтезується жир. У скелетних м'язах глюкоза, що надйшла може використовуватися для синтезу глікогену (якщо м'яз не скорочується) або для утворення АТФ при виконанні фізичної роботи. Крім того гормон-рецепторна взаємодія призводить і до інших ефектів:

а) гіперполяризації мембрани,

б) виходу Н+,

в) активації Na+,К+-АТФази,

г) зростання рН у клітині,

д) інгібування кальцієвого насоса і затримки цього іона в клітині.

Таким чином, у клітині одночасно активуються різні транспортні системи.

Крім того, інсулін справляє ще й стимулювальний вплив на зріст. Цей мітогенний вплив гормону ймовірно зумовлений участю його в синтезі печінкового соматомедину. Можливо, що тут позначається участь інсуліну в білковому обміні. Під впливом гормону активується трансмембранний транспорт багатьох, хоча і не всіх, амінокислот. Крім того, інсулін підвищує швидкість транскрипції ДНК в ядрі клітин.

Отже, інсулін є одним з основних регуляторів вуглеводного обміну, також бере участь у регуляції обміну органічних сполук. Тому при його недостатності- цукровому - діабеті розвиваються значні зміни багатьох видів обміну.

Інсулін і жировий обмін. Важливу роль інсулін відіграє і в регуляції жирового обміну. Підвищуючи використання вуглеводів більшістю тканин, інсулін автоматично знижує застосування для утворення енергії жирів. Крім того інсулін сприяючи надходженню глюкози в гепатоцити, забезпечує її участь у синтезі жирів. Відбувається це , коли після досягнення критичного рівня глікогену (5-6% маси печінки) подальший синтез його припиняється, а нові порції глюкози, що надходять використовуються для синтезу жирів. Більшість жирних кислот, що утворюються в печінці, використовуються для утворення тригліцеридів. З печінки вони надходять у кров у вигляді ліпопротеїнів. В стінці капілярів жирової тканини інсулін активує ліпопротеїнкіназу, яка відщеплює від тригліцеридів жирні кислоти, які надходять у жирову тканину. Тут вони знову синтезуються в тригліцериди, у вигляді яких і депонуються.

Інсулін забезпечує прямий синтез в жирових клітинах--синтез жирних кислот, сприяючи проникності їхньої мембрани для глюкози. Не менш важливо те, що тут з глюкози синтезується б-гліцерофосфат. З нього утворюється гліцерол, що забезпечує зв'язування жирних кислот. Тому без інсуліну депонування жирів навіть за наявності великої їх кількості в крові практично повністю блокується.

Дефіцит інсуліну спричиняє ліполіз у жирові депо і вивільнення вільних жирних кислот, що йдуть на енергетичні потреби організму. Це зумовлено різкою активацією ферменту гормонсенситивної ліпази в жирових клітинах, що спричиняють гідроліз депонованих тригліцеридів з вивільненням великої кількості вільних жирних кислот і гліцерину. Вільні жирні кислоти забезпечують утворення АТФ у всіх тканинах організму за винятком мозку.

Метаболічний синдром. Комплекс порушень метаболізму, характерний для діабету ІІ типу, входить в самостійний синдром - «метаболічний синдром».

Глюкагон. Пептид з молекулярною масою 3485, виділений з підшлункової залози як гормон - глюкагон, дуже подібний за будовою до гормонів шлунково-кишкового тракту: секретину, вазоактивного інтерстиціального пептиду (ВІП) і шлунковоінгібуючого пептиду (ШІП). Вони характеризуються загальними властивостями, зокрема здатність потенціювати стимулювальний вплив глюкози на секрецію інсуліну.

Подібно до інсуліну, глюкагон утворюється шляхом протеолізу з прогормону. Кристали активного гормону в б-клітинах щільно упаковані в гранулах. Секреція глюкагону пригнічується підвищенням всередині клітини концентрації вільного кальцію, що відбувається, наприклад, під впливом глюкози.

Глюкагон - один з основних фізіологічних антагоністів інсуліну, що особливо виявляється у разі дефіциту останнього. Глюкагон впливає переважно на печінку, де стимулює спочатку глікогеноліз, а потім глюконеогенез і кетогенез. Біологічні ефекти гормону зумовлені взаємодією з відповідним рецептором і подальшою стимуляцією утворення цАМФ. Під впливом гормону збільшується концентрація глюкози в крові, стимулюється розщеплення білків, ліпідів, а синтез білків і жирів пригнічується.

Соматостатин. Синтезований в д-клітинах панкреатичних острівців поліпептид соматостатин має короткий період напіврозпаду (близько 5 хвилин). Як правило, стимулятори секреції інсуліну підвищують утворення і соматостатину. Цей гормон в свою чергу, інгібує секрецію інсуліну, глюкагону, а також гормону росту. Основні ефекти цього гормону пов'язані саме з цими впливами.

Грелін. У в-клітинах є ще один гормон пептидного походження - грелін, який раніше було виявлено серед гормонів, синтезованих слизовою оболонкою шлунка. Він міститься і в інших клітинах - е-клітинах. Грелін, діючи на гіпоталамічний травний центр, спричинює почуття голоду. Чи виконує грелін яку-небудь функцію в підшлунковій залозі -поки невідомо.

4. Гормони, що регулюють гомеостаз кальцію

В усьому організмі й особливо в крові під суворим гормональним контролем перебуває концентрація біологічно важливого іона - Са2+. Кальцій необхідний для секреторної активності практично всіх залозистих клітин, з ендо- й екзокринною активністю. Самостійно або разом з кальмодуліном кальцій є вторинним посередником впливу на клітину біологічно активних сполук. Разом з тим надходження в цитоплазму клітин великої кількості вільного кальцію стає несприятливою ситуацією, оскільки утворюється малорозчинна сіль фосфату кальцію, під впливом чого припиняється продукування та утилізація АТФ. Тому в клітинах, де використовується кальцій для забезпечення функцій (наприклад, в м'язовій - для скорочення) є системи його депонування - саркоплазматичний ретикулум. Крім того, на мембранах клітин міститься кальцієва помпа, що відкачує надлишки кальцію назовні.

У цитоплазмі нестимульованої клітини концентрація кальцію становить до 0,1 мкм. Зовнішній сигнал призводить до збільшення концентрації кальцію унаслідок:

а) підвищення проникності кальцієвих каналів зовнішньої мембрани і надходження його з зовнішнього середовища;

б) гальмування відтоку з клітини;

в) мобілізації внутрішньоклітинних резервів з ендоплазматичного ретикулуму, мітохондрій.

Розмаїття функцій кальцію визначає необхідність підтримання гомеостазу його в крові на рівні 10 мг% (5 мЕкв/л). Частина його в крові перебуває в іонізованому стані, більша частина пов'язана з білками, а решта - з речовинами на зразок цитрату.

Крім виконання вищезазначених регулювальних функцій кальцій є одним з основних компонентів кісткового скелета, де він забезпечує створення міцності кістки. Цей кальцій є потужним депо його в організмі. Тому коли з'являється потреба у збільшенні надходження кальцію в кров, то він вимивається зі скелета. Іншим механізмом зростання вмісту кальцію в крові - посилення всмоктування іону в кишках та зниження виведення його з сечею. Для зменшення рівня кальцію в крові всі вказані процеси йдуть у зворотньому напрямку.

Мал. 4.1. Фізіологічна роль пар атгормону і кальцитоніну

Шляхи метаболізму кальцію регулюють три основних гормони: кальцитонін, паратгормон (мал. 4.1) і вітамін D3. Крім них на кальцієвий обмін впливають: глюкокортикоїди, жіночі та чоловічі статеві гормони, гормон росту і соматомедини, інсулін та глюкагон, тиреоїдні гормони й простагландини.

Порушення гомеостазу кальцію

Гіпокальціємія. Значні зміни в організмі при зменшенні концентрації іонів кальцію в крові і позаклітинній рідині відбуваються з боку збудливості нервової системи. Її структури поступово стають більш збудливими, тому що підвищується проникність мембран до іонів натрію, а це полегшує генерацію потенціалів дії. Приміром, при зниженні концентрації кальцію до рівня 50% норми збудливість периферичних нервових волокон стає такою високою, що вони починають спонтанно розряджатися. Це призводить до виникнення потенціалів дії в мотонейронах, які досягаючи скелетних м'язів, викликають титанічні скорочення. Титанія виникає при зниженні концентрації кальцію в крові з 9,4 мг/дл вже до 6 мг/дл, а рівень у 4 мг/дл може призвести до летального наслідку.

Гіпокальціємія, підвищуючи збудливість нейронів мозку, іноді провокує епілептичні напади. Порушуються так само процеси згортання крові, в яких суттєву роль відіграють ці іони, що містяться в крові.

Гіперкальціємія. При зростанні концентрації кальцію в крові збудливість структур нервової системи знижується. Загалом це зумовлює вповільнення рефлекторних відповідей. Ці депресивні процеси відбуваються при зростанні концентрації кальцію до 12 мг/дл, а при 15 мг/дл стають досить помітними.

Гіперкальціємія призводить до зміни збудливості з боку серця і навіть непосмугованих м'язових клітин стінки шлунково-кишкового тракту, що може виявитися порушенням перистальтики і закрепами.

Обмін кальцію в організмі

Величезну роль у процесах обміну кальцію крові відіграє кісткова система, що містить здатний до обміну кальцій, який забезпечує динамічну рівновагу його з міжклітинною рідиною. Так само легко обмінюваний кальцій міститься в усіх тканинах і особливо у тих, мембрана яких має високу проникність. До таких клітин належать клітини гастроінтерстинального тракту і печінки. Значення легкообмінюваного кальцію полягає в тому, щоб забезпечити буферний механізм для зберігання постійного рівня кальцію крові від різких коливань.

Кальцій в організм надходить через кишки у кількості близько 350 мг/добу. З їжі двовалентні катіони в кишках погано абсорбуються, але для кальцію є відповідні гормональні регулятори, які регулюють цей процес. За добу вітамін D забезпечує всмоктування вищезазначеної кількості іонів. Однак доросла людина потребує його близько 1000 мг/добу. Додаткова кількість кальцію надходить у кишки з соками. У нормі через нирки виводиться лише близько 10% кальцію (близько 100 мг/добу), що становить 1% профільтрованих іонів, решта кальцію реабсорбується. Причому якщо концентрація кальцію в крові знижується, то його реабсорбція зростає, а при підвищенні концентрації - збільшується екскреція.

Паратгормон (ПТГ). У прищитоподібних залозах синтезується білок (молекулярною масою 9500) - паратгормон. Спочатку він синтезується у вигляді свого попередника - препропаратгормону. Низька концентрація кальцію в плазмі крові сприяє секреції, а висока - розпаду більшої частини синтезованого гормону. У разі низької концентрації кальцію синтез гормону зростає, головним чином, за рахунок стимуляції проліферації клітин прищитоподібних залоз. Тому при будь-якій хронічній стимуляції залоз розвивається їх гіпертрофія. Стимуляція секреції ПТГ відбувається і під впливом катехоламінів через в-рецептори (навіть в умовах зниженого рівня кальцію). Опосередковано, через гальмування всмоктування Са2+ в кишках, секреція ПТГ активується кортизолом. Секреція ПТГ пов'язана з підвищенням в клітинах рівня цАМФ.

Основний вплив ПТГ полягає в стимуляції реабсорбції кальцію в канальцях нирок. Одночасно гормон знижує реабсорбцію проксимальними відділами нирок РО43- Вплив гормону на кістки різноманітний. Його рецептори містяться на остеобластах і остеокластах. Гормонрецепторна взаємодія зумовлює збільшення рівня цАМФ в клітинах. Активація остеокластів, сприяючи руйнуванню кістки, забезпечує надходження кальцію в кров.

5. Гормон щитоподібної залози кальцитонін. У щитоподбній залозі крім йодумісних гормонів С-клітинами синтезується пептид - кальцитонін.

Синтезується гормон кальцитонін у парафолікулярних клітинах (С-клітинах), розташованих між фолікулами. Ефект кальцитоніну полягає в зниженні резорбції кісток. У результаті зберігається кістковий матрикс, на якому осідає кальцій, унаслідок чого рівень Са2+ в крові знижується, що забезпечує збереження іона в організмі.

Рецептори до кальцитоніну в кістковій тканині виявлено лише на остеокластах. Взаємодія гормону з рецепторами на мембрані остеокластів опосередковується активацією аденілатциклази (збільшенням вмісту цАМФ). Подібний механізм забезпечує вплив гормону і на клітини ниркових канальців, де він підвищує виведення кальцієвих і фосфорних сполук.

Основним стимулятором секреції кальцитоніну є високий рівень кальцію у крові. Крім того, утворення і секреція цього гормону залежать від рівня у крові гормонів шлунково-кишкового тракту і особливо гастрину. Тут проявляється ніби "попереджувальний" сигнал про можливе надходження кальцію в кров. При надходженні великої кількості кальцію з їжею утворення гастрину зростає, що стимулює синтез кальцитоніну і засвоєння кальцію кістковим матриксом. Разом з тим секреція ПТГ ослаблена і тому в нирках знижена реабсорбція кальцію і він виводиться з сечею.

Вміст кальцитоніну в крові зростає в період посилення процесів кісткоутворення після перелому кістки, під час вагітності та у період лактації. При зниженні утворення гормону може розвиватися остеопороз, що особливо часто зустрічається у людей літнього віку, причому в жінок частіше, ніж у чоловіків.

Вітамін D (кальцитріол). В шкірі людини міститься D-7-дегідрохолестерол (провітамін), який під дією ультрафіолетового опромінення перетворюється на холекальциферол (вітамін D3). З холекальциферолу в печінці при гідроксилюванні за 25-им атомом утворюється сполука 25(ОН)D3. Однак і це з'єднання само по собі ще недостатньо активно і не стимулює всмоктування кальцію в кишківнику. Активні сполуки утворюються при його подальшому гідроксилюванні. Процеси гідроксилювання відбуваються у мітохондріях клітин печінки та нирок.

Регулятором процесів гідроксилювання гормону в нирках є рівень кальцію крові: при низькій концентрації іонів в плазмі крові (нижче 10 мг%) він стимулюється, а при високій - інгібується. Зрослий рівень паратгормону також стимулює процеси гідроксилювання гормону D. Найбільш активною сполукою є 1,25(ОН)2D3. Активні форми вітаміну D інактивуються в печінці, подібно до всіх інших стероїдних гормонів.

У кишківнику 1,25(ОН)2D3 сприяє всмоктуванню Са2+ і фосфату. При цьому розгортається наступна послідовність реакцій:

а) захоплення іона ворсинчастою поверхнею клітини,

б) транспорт його через цитоплазму клітини,

в) викид через базолатеральну мембрану.

Під впливом активної форми вітаміну на ворсинчастій мембрані з'являється кальційзв'язувальний білок, який забезпечує проникнення і черезцитозольный транспорт кальцію. Аналогічний вплив справляє вітамін і на клітини ниркових канальців, де стимулюються процеси реабсорбції кальцію і фосфату. Активна форма вітаміну впливає і на кістку: рецептори до 1,25(ОН)2D3 виявлені на остеобластах.

Порушення кальцієвого обміну в кістковій тканині.

Остеопороз. Системне захворювання кісткової тканини - остеопороз, характеризується зниженням маси кістки в одиниці об'єму та порушенням її цитоархитектоніки., що призводить до збільшення крихкості кісток та високого ризику їх переломів. Первинний остеопороз частіше за все є наслідком зміни гормональної активності в постменопаузний і синильний періоди. Вторинний остеопороз супроводжує численні захворювання ендокринної системи (гіперпаратиреоз, синдром Кушинга, гіпогонадизм та ін). При остеопорозі резорбція кістки не компенсується процесом її утворення. При постменопаузному і синильному остоепорозі проявляється дефіцит статевих гормонів, які, як добре відомо, є синергістами гормона росту і соматомедину, що мають свої рецептори на остеобластах. Крім того при остеопорозі позначається порушення кальцієвого обміну, обумовлені дефектом його гормональної регуляції.

При надлишку або недостатності багатьох інших гормонів також порушується кальцієвий баланс, і пригнічується кісткоутворення. Наприклад, надлишок глюкокортикоїдів пригнічує кісткоутворення, при цьому знижується всмоктування кальцію в кишківнику і зростає екскреція його нирками, що призводить до вторинного гіперпаратиреозу і підвищеній резорбції кісток.

При нестачі в організмі активних форм вітаміну D (при низькій інсоляції) розвивається рахіт - зниження мінералізації кісток. Подібні порушення зустрічаються і при ураженні нирок, у зв'язку з їх участю в утворенні активних форм вітаміну. Рахіт спостерігається головним чином у дітей при недостатньому перебуванні на сонці. Виснаження запасів кальцію в крові, при зниженні його надходження з кишківника, призодить до вимивання іонів кальцію і фосфатів з кісток. В результаті у плазмі крові концентрація кальцію знижується незначно, в той час як рівень фосфатів істотно знижений. Це є наслідком попереджувального зниження вмісту кальцію крові під впливом паратгормону. А гіпофосфатемія обумовлена тим, що цей гормон сприяє збільшенню екскреції фосфатів з сечею.

У разі тривалого рахіту внаслідок збільшення продукування паратгормону відбувається різко виражене розсмоктування кісткової тканини остеокластами, що призводить до втрати міцності кісток. Помітні фізичні навантаження на кістки призводять до активації остеобластів, які формують велику кількість остеоїду, що за відсутності кальцію і фосфатів не кальцифікується. Такий слабкий остеоід поступово займає місце старої кісткової тканини і під впливом навантаження масою тіла кістка викривлюється.

Якщо на ранніх стадіях рахіту не спостерігається титанії, так як ПТГ підтримує відносно нормальний рівень кальцію в крові, то при виснаженні кісткових кальцієвих запасів рівень кальцію у позаклітинних рідинах починає знижуватися і при концентрації кальцію в крові нижче 7 мг/дл починає проявлятися гіпокальціемія, і розвиваються титанічні судоми.

Своєрідним рахітом дорослих є остеомаляція. У дорослих у зв'язку з відсутністю необхідності росту кісток рідко виникає дефіцит вітаміну D та кальцію. Але це може виявитися при зниженні всмоктування ліпідів у кишківнику, оскільки вітамін D є жиророзчинним. В результаті всмоктування кальцію і фосфатів порушується, що і призводить до розвитку у них рахіту (щоправда титанії при цьому у них практично не буває).

При патології нирок порушується їх здатність засвоювати активну форму вітаміну D (1,25-дигідроксихолекальциферолу). Це проявляється не тільки при пошкодженні нирок, але й при лікуванні гемодіалізом. В результаті так само розвивається різновид рахіту.

Гіпопаратироїдизм. Зниження секреції ПТГ призводить до зменшення вимивання остеоцитами легко обмінного кальцію з кісток при інактивації остеокластів. У рідких середовищах і крові концентрація кальцію зменшується. І щойно концентрація рівня кальцію в крові знижується нижче критичних 6-7 мг/дл, з'являються перші ознаки тетанії. Серед усіх м'язів організму найбільш схильні до тетанічних судом м'язи гортані, що унеможливлює легеневу вентиляцію і, якщо не провести відповідну терапію, то хворий гине від ядухи. Допомогти такому хворому може введення великої кількості вітаміну D з одночасними ін'єкціями кальцію.

Гіперпаратироїдизм. У разі ненормально високого продукування ПТГ (пухлина залози, яка найчастіше розвивається у жінок під час вагітності і лактації, що стимулює функціональну активність прищитоподібної залози). Підвищення рівня кальцію в рідких середовищах і крові стимулює його виведення через нирки. При помірному гіперпаратироїдизмі збільшену активність остеокластів може компенсуватися утворенням нової кісткової тканини. Однак важкі форми захворювання призводять до розсмоктування кісток, що проявляється виникненням переломів унаслідок легких травм. Спроба компенсувати розсмоктування кісткової тканини шляхом активації остеобластів супроводжується збільшенням у крові рівня лужної фосфатази. Визначення активності цього ферменту в плазмі крові є однією з важливих діагностичних ознак. При підвищенні в крові рівня кальцію проявляється його вплив у вигляді депресії ЦНС, м'язової слабкості, закрепів і болю в животі, порушень функції серця (зменшення його розслаблення в період діастоли).

При гіперпаратироїдизмі й включенні активності нирок після його компенсації у них з'являються камені. В основі таких каменів лежить відкладення солей кальцію фосфату та кальцію оксалату . Розчинність таких каменів підвищує виділення кислої сечі, оскільки зазначені сполуки погано розчиняються у слабколужному середовищі, а в слабокислому їх розчинність підвищується. І в якості лікування або запобігання утворенню таких каменів у нирках необхідно забезпечити хворому кислотовмісну їжу і кислотовмісні медикаментозні засоби.

При вторинному гіперпаратироїдизмі високий рівень ПТГ спостерігається як компенсаторна реакція на гіперкальціємію. Цей стан може бути спровоковано дефіцитом вітаміну D при хронічній нирковій патології. А дефіцит вітаміну D зумовлює остеомаляцію, що відбувається під впливом ПТГ.

Размещено на Allbest.ru

...