Ингибиторы протонной помпы и альгинаты в первые дни лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: преимущества совместного приема

Размещено на http://www.allbest.ru

Размещено на http://www.allbest.ru

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) представляет собой состояние, при котором рефлюкс содержимого желудка вызывает беспокоящие пациента симптомы и (или) осложнения [1]. Ведущими симптомами ГЭРБ являются изжога и регургитация (отрыжка кислым, горьким, содержимым желудка), и одна из основных задач медикаментозного лечения -- их быстрое устранение и контроль. У 1/3 больных ГЭРБ выявляется рефлюкс-эзофагит, который при длительном течении ведет к развитию стриктуры пищевода, пищевода Барретта и аденокарциномы пищевода. Поэтому своевременная диагностика и адекватное лечение ГЭРБ рассматриваются как меры, снижающие риск развития этих осложнений [2].

Изжога существенно ухудшает самочувствие и качество жизни (КЖ) больного. Ее влияние на КЖ сопоставимо с таковым при ишемической болезни сердца и не зависит от наличия или отсутствия рефлюкс-эзофагита [3]. Жалобы на ежедневную или возникающую до нескольких раз в неделю изжогу сочетаются с нарушением сна, увеличением времени, затрачиваемого на работу, и снижением производительности труда [4]. Скорость и эффективность устранения изжоги -- важнейшие факторы, влияющие на удовлетворенность больного лечением и его приверженность выполнению рекомендаций врача (комплаенс) [5].

Препаратами выбора для лечения ГЭРБ признаны ингибиторы протонной помпы (ИПП). Их эффект основан на подавлении кислотопродукции желудка, в результате которого уменьшается объем и снижается повреждающий потенциал «кислотного кармана», являющегося источником гастроэзофагеального рефлюкса; под действием ИПП создаются условия для устранения симптомов и заживления повреждений слизистой оболочки пищевода [6]. Показано, что вероятность устранения изжоги возрастает по мере угнетения секреции соляной кислоты, поэтому эффективность ИПП существенно выше, чем Н2-блокаторов и прокинетиков [7]. ИПП наиболее эффективны в заживлении рефлюкс-эзофагита и поддержании эндоскопической ремиссии ГЭРБ [8, 9].

Эффективность разных ИПП при длительном лечении сопоставима. Пантопразол выделяется в ряду ИПП благодаря особенностям метаболизма в системе цитохромов Р450, обеспечивающим наименьшие лекарственные взаимодействия [10], что делает его более безопасным при лечении ГЭРБ у больных с сопутствующей патологией [11].

Однако ИПП не предназначены для быстрого купирования симптомов ГЭРБ, поскольку их антисекреторный эффект развивается сравнительно медленно. Первый прием ИПП полностью купирует изжогу лишь у 30% больных, а у их большинства в первые 2 дня лечения изжога не уменьшается [12]. Причина этого -- в механизме действия ИПП: препараты необратимо блокируют только активные протонные помпы, встроенные в мембрану секреторных канальцев париетальной клетки. Динамическое равновесие наступает в среднем к 3-му дню приема ИПП, когда заблокированными оказываются примерно 70% помп [13]. Проведенное нами ранее исследование показало, что средний срок купирования изжоги омепразолом -- 5,6±2,1 дня, лансопразолом -- 5,0±2,0 дня, пантопразолом -- 5,7±3,1 дня [14].

Для быстрого купирования изжоги у больных ГЭРБ применяются антациды и препараты альгиновой кислоты. Антациды дают ряд химических эффектов - обеспечивают нейтрализацию соляной кислоты в просвете пищевода и «кислотном кармане», инактивацию пепсина, адсорбцию желчных кислот и т.д. Основной механизм действия альгинатов (Гевискон®) -- физический антирефлюксный эффект. При приеме внутрь альгинаты реагируют с кислотой в просвете желудка, в результате чего формируется невсасывающийся гелевый барьер («альгинатный плот»), который плавает на поверхности «кислотного кармана», смещая его от пищеводно-желудочного перехода и препятствуя возникновению рефлюкса [6]. При однократном приеме Гевискон® купирует изжогу в среднем через 3,3 мин [15].

При комбинации альгината и антацида (Гевискон Двойное Действие®) антирефлюксный эффект альгината и нейтрализация «кислотного кармана» антацидом сочетаются. В результате Гевискон Двойное Действие® быстро устраняет не только изжогу (в среднем через 3,0 мин) [ 16], но и проявления диспепсии (дискомфорт, тяжесть в эпигастрии) [17]. Антирефлюксную эффективность альгинат-антадидного препарата доказывают результаты суточного мониторирования рН в пищеводе больных ГЭРБ [18].

Монотерапия альгинатами рекомендована при эндоскопически негативной форме ГЭРБ [19]. В ходе многоцентрового исследования ВИА АПИА доказана эффективность контроля симптомов ГЭРБ при курсовом лечении препаратом Гевискон®: к 14-му дню изжога была стойко устранена у 84,2% больных, регургитация -- у 88,5%, что нашло отражение в значимом улучшении самочувствия и КЖ больных [20]. Сравнительное исследование эффективности альгината и омепразола при неэрозивной ГЭРБ продемонстрировало отсутствие значимой разницы их эффективности в устранении симптомов рефлюкса [21]. Японские исследователи показали целесообразность инициальной комбинации ИПП и альгинатсодержащих антацидов для достижения быстрого клинического эффекта у больных эндоскопически негативной формой ГЭРБ. Полное купирование симптомов с отсутствием изжоги на протяжении >7 дней достоверно чаще наблюдалось в группе комбинированной терапии, чем при монотерапии ИПП (в 56,7 против 25,7% случаев; р<0,05). Фармакокинетическое взаимодействие альгинатов и ИПП отсутствует [22], что делает возможным использование их комбинации в начале лечения больных с рефлюкс-эзофагитом, однако преимущества комбинированной терапии требуется уточнить.

На базе отделения патологии верхних отделов пищеварительного тракта Московского клинического научно-практического центра (МКНЦ) выполнено исследование с целью оценки преимуществ комбинации ИПП и альгинат-антацидного препарата перед монотерапией ИПП в первые дни лечения ГЭРБ.

В исследование были включены 96 больных с клинико-эндоскопической картиной ГЭРБ. Обязательным критерием включения в исследование было наличие изжоги. В исследование не включали больных: принимавших ИПП, прокинетики и (или) блокаторы Н2-рецепторов менее чем за 14 дней до визита; с эрозивно-язвенными поражениями желудка и двенадцатиперстной кишки; злокачественными новообразованиями; беременных и кормящих матерей.

Всем больным до начала терапии выполняли эндоскопическое исследование пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки. Для оценки рефлюкс-эзофагита использовали Лос-Анджелесскую эндоскопическую классификацию (1994) [23].

В 1-ю группу включили 46 пациентов, получавших комбинированную терапию: пантопразол -- 40 мг/сут (за 30 мин до завтрака) и альгинатсодержащий антацид (Гевискон Двойное Действие®) -- 20 мл 4 раза в день через 30--40 мин после приема пищи и перед сном в первые 2 дня лечения. С 3-го дня больным предлагали принимать Гевискон Двойное Действие® в той же дозе в режиме «по требованию» при возникновении изжоги, несмотря на ежедневный прием пантопразола. Факт и кратность приема Гевискона Двойное Действие® больной должен был отмечать в индивидуальном дневнике. Пациенты 2-й группы (n=50) получали монотерапию пантопразолом в дозе 40 мг/сут (за 30 мин до завтрака). Группы были сопоставимы по полу, возрасту, частоте выявления грыжи пищеводного отверстия диафрагмы (ГПОД) и пищевода Барретта, а также по выраженности рефлюкс-эзофагита (см. таблицу).

Таблица 1. Общие сведения о больных, включенных в исследование; п (%)

Пациенты вели дневник, в котором до начала терапии и ежедневно на фоне лечения отмечали кратность приема препаратов и выраженность изжоги по 3-балльной шкале Likert: 0 баллов -- симптом отсутствует; 1 балл -- слабовыраженный, проявляющийся время от времени; 2 балла -- умеренно выраженный; 3 балла - значительно выраженный.

КЖ оценивали с использованием 10-сантиметровой визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) до начала лечения, на его 7-й и 14-й дни: 0 мм - предельно низкое КЖ; 100 мм -- наиболее высокое.

Для систематизации и анализа результатов была создана электронная база данных. Их статистическую обработку проводили с помощью пакета программ Microsoft Office Excel и Биостатистика с учетом нормальности распределения признака. Использовали однофакторный дисперсионный анализ, критерий ч2, t-критерий Стьюдента. Статистически значимыми считали различия при р<0,05. Данные, представленные на рис. 1, свидетельствуют о том, что комбинированная терапия имела значимое преимущество в 1-е и 2-е сутки: изжога была купирована соответственно у 61 и 63% больных 1-й группы и у 14 и 20% -- 2-й (р<0,001). Столь существенное различие обеспечивалось быстрым антирефлюксным эффектом препарата Гевискон Двойное Действие®. После отмены планового приема альгината на 3-й сутки лечения доля пациентов без изжоги в 1-й группе уменьшилась до 48%, что существенно не отличалось от показателя 2-й группы (44%; р=0,8), т.е. к 3-м суткам лечения эффективность пантопразола не достигла 50%.

Очевидно, что плановое назначение альгинатов не должно ограничиваться 2 днями.

Рис. 1. Доля больных с изжогой, устраненной в первые 14 дней терапии; %

Доля больных с купированной изжогой в обеих группах возрастала в течение 1-й недели лечения. К 7-му дню терапии не испытывали изжогу 83% больных 1-й группы и 80% -- 2-й. При продолжении лечения к 14-му дню доля больных с купированной изжогой достигла соответственно 85 и 86%.

Динамика интенсивности изжоги по 3-балльной шкале Likert показана на рис. 2. До начала лечения средний показатель интенсивности изжоги в группах не различался (2,3±0,6 и 2,4±0,7 балла; р=0,8). В 1-е сутки лечения в группе больных, получавших комбинацию пантопразола и альгината, интенсивность изжоги значимо снизилась до 0,4±0,5 балла, в то время как в группе больных, получавших монотерапию ИПП, составила 1,8±0,9 балла (р<0,001). Различия оставались достоверными на 2-й и 3-й дни лечения, после чего нивелировались на фоне развития эффекта пантопразола.

Рис. 2. Динамика интенсивности изжоги (по 3-балльной шкале Likert) в группах больных, получавших комбинированную терапию и монотерапию в течение 14 дней

КЖ по ВАШ до лечения в группах не различался (рис. 3). На фоне терапии наблюдалось его достоверное повышение в обеих группах: в 1-й -- с 57,3±9,7 до 78,1±11,2 мм (р<0,001), во 2-й - с 54,9±14,9 до 67,0±15,2 мм (р<0,001). К 7-му дню лечения оно было достоверно выше в группе комбинированной терапии (соответственно 78,1±11,2 и 67,01±15,2 мм; р<0,001). К 14-му дню лечения различие исчезло (соответственно 78,8±9,7 и 75,6±12,5 мм; р=0,1).

Рис. 3. Динамика качества жизни по визуально-аналоговой шкале (см) в группах больных получавших монотерапию ИПП и комбинированную терапию к 7 и 14 дням лечения

Таким образом, комбинированная терапия ИПП и альгинатами обладает существенным преимуществом в скорости купирования изжоги и улучшении КЖ больных на 1-й неделе лечения, в период достижения оптимального антисекреторного эффекта ИПП. В первые 5--7 дней лечения ИПП целесообразно сочетать с плановым назначением альгинатов (Гевискон Двойное Действие®) по 20 мл 4 раза в день через 30--40 мин после приема пищи и перед сном.

Литература

гастроэзофагеальный рефлюксный антацид пищевод

1. Vakil N., van Zanden S., Kahrilas P. et al. The Monreal Definition and Classification of Gastroesophageal Reflux Disease: A Global Evidence-Based Consensus // Am. J. Gastroenterol. - 2006; 101:1900-20.

2. Лазебник Л.Б., Бордин Д.С., Машарова А.А. Современное понимание гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: от Генваля к Монреалю // Экспер. и клин, гастроэнтерол. - 2007; 5: 4-10.

3. Kulig М., Leodolter A., Vieth М. et al. Quality of life in relation to symptoms in patient with gastro-oesophageal reflux disease-ananalysis based on the ProGERD initiative // Aliment. Pharm. Ther. - 2003; 18: 767-76.

4. Becher A., El-Serag H. Systematic review: the association between symptomatic response to proton pump inhibitors and health-related quality of life in patients with gastro-oesophageal reflux disease // Aliment. Pharmacol. Ther. -2011;34:618-27.

5. Dent J., Armstrong D., Delaney B. et al. Symptom evaluation in reflux disease: workshop background, processes, terminology, recommendations, and discussion outputs // Gut. - 2004; 53 (Suppl. 4): 1-24.

6. Бордин Д.С. «Кислотный карман» как патогенетическая основа и терапевтическая мишень при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Тер. арх,-2014; 2: 76-80.

7. Van Pinxteren В., Numan M., Bonis P. et al. Shortterm treatment with proton pump inhibitors, H2-receptor antagonists and prokinetics for gastro-oesophageal reflux disease-like symptoms and endoscopy negative reflux disease // Cochrane Database Syst. Rev. - 2004; 4: CD002095.

8. Holtmann G., Adam В., Liebregts T. Review article: the patient with gastro-oesophageal reflux disease-lifestyle advice and medication // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2004; 20: 24-7.

9. Donnellan C, Preston C, Moayyedi P. et al. Medical treatments for the maintenance therapy of reflux oesophagitis and endoscopic negative reflux disease (Cochrane Review). In: The Cochrane Library 2009 Is. 2. Chichester, UK: John Wiley and Sons, Ltd.

10. Blume H., Donath F., Warnke A. et al. Pharmacokinetic drug interaction profiles of proton pump inhibitors // Drug. Saf. - 2006; 29 (9): 769-84.

11. Бордин Д.С. Как выбрать ингибитор протонной помпы больному ГЭРБ? //Экспер. и клин, гастроэнтерол. -2010; 2: 53-8.

12. McQuaid К., LaineL. Купирование изжоги с помощью ингибиторов протонной помпы: систематический обзор и метаанализ клинических испытаний // Клин, гастроэнтерол. и гепатол. (русское изд.). - 2008; 3: 184-92.

13. Sachs G., Shin J., Vagin 0. et al. The gastric H, К ATPase as a drug target: past, present, and future // J. Clin. Gastroenterol. - 2007; 41 (2): 226-42.

14. Лазебник Л.Б., Бордин Д.С., Машарова и др. Факторы, влияющие на эффективность лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни ингибиторами протонного насоса // Тер. арх.-2012; 2:16-21.

15. Бордин Д.С., Машарова А.А., Фирсова Л.Д. и др. Оценка скорости начала действия и купирования изжоги при однократном приеме альгинатов у больных ГЭРБ // Экспер. и клин, гастроэнтерол. - 2009; 4: 83-91.

16. Strugala V., Dettmar P., Sarratt K. et al. Randomized, controlled, crossover trial to investigate times to onset of the perception of soothing and cooling by over-the-counter heartburn treatments //J. Int. Med. Res.-2010; 38: 449-57.

17. Kwiatek M., Roman S., Fareeduddin A. et al. An alginate-antacid formulation (Gaviscon Double Action Liquid) can eliminate or displace the postprandial «acid pocket» in symptomatic GERD patients//Aliment. Pharmacol. Ther.-2011; 34(1): 59-66.

18. Янова О.Б., Березина О.И., Ким В.А. Эффективность нового альгинат-антацидного препарата Гевискон Двойное Действие® в устранении постпрандиального рефлюкса // Лечащий врач. - 2013; 4: 74-6.

19. Kapadia С, Mane V. Raft-forming agents: antireflux formulations // Drug. Dev. Ind. Pharm. -2007; 33 (12): 1350-61,

20. Лазебник Л.Б., Бордин Д.С, Машарова А.А. и др. Восстановление качества жизни устранением и предотвращением изжоги альгинатом»: результаты многоцентрового исследования «ВИА АПИА» // Экспер. и клин. гастроэнтерол. - 2010; 6: 70-6.

21. Chiu С.-Т., Hsu С.-М., Wang С.-С et al. Randomised clinical trial: sodium alginate oral suspension is non-inferior to omeprazole in the treatment of patients with non-erosive gastroesophageal disease// Aliment. Pharmacol. Ther. -2013; 38 (9): 1054-64.

22. Dettmar P., Hampson F., Jain A. et al. Administration of an alginate based gastric reflux suppressant on the bioavailability of omeprazole // Indian J. Med. Res. -2006; 123 (4): 517-24.

23. Lundell L, Dent J., Bennett J. et al. Endoscopic assessment of oesophagitis: clinical and functional correlates and further validation of the Los Angeles classification // Gut. -1999; 45 (2): 172-80.

Размещено на Allbest.ru