Лечение больных неэрозивной формой гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

Размещено на http://www.allbest.ru/

ФГБУ НИИ питания РАМН

Лечение больных неэрозивной формой гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Современный взгляд на проблему

С.В. Морозов



Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) -- состояние, характеризующееся развитием значимо беспокоящих пациента симптомов вследствие рефлюкса желудочного содержимого. ГЭРБ -- одно из наиболее распространенных заболеваний органов пищеварения в большинстве стран мира [1]. Кроме того, данные популяционных исследований свидетельствуют о неуклонной тенденции к росту частоты встречаемости ее проявлений среди населения [2-6]. Наличие симптомов заболевания оказывает существенное влияние на качество жизни больных, а также сопряжено с экономическими потерями, связанными с утратой трудоспособности, затратами на диагностику и лечение [2, 4, 7]. Наличие спектра тяжелых осложнений ГЭРБ -- пептических стриктур пищевода, кровотечений из эрозий и язв, формирование пищевода Барретта и аденокарциномы пищевода обусловливают необходимость своевременной диагностики заболевания и качественного лечения пациентов [4, 7].

В соответствии с современной классификацией все проявления ГЭРБ разделяются на пищеводные и внепищеводные (рис. 1). При этом к типичным проявлениям заболевания со стороны пищевода относятся формы ГЭРБ с наличием повреждений его слизистой оболочки (эзофагит и его осложнения) [1]. Долгое время все формы ГЭРБ расценивались как последовательные этапы развития заболевания -- неэрозивная форма, рассматривавшаяся как «начальные» проявления, эрозивная или язвенной форма рефлюкс-эзофагита с его осложнениями -- в качестве «развернутой» стадии болезни.

Результаты наблюдений, имеющихся в настоящее время, позволяют считать, что эрозивная форма (эрозивный эзофагит, ЭЭ) и неэрозивная форма ГЭРБ (неэрозивная рефлюксная болезнь (НЭРБ)) не имеют тенденции к самостоятельной трансформации одна в другую и могут существовать независимо друг от друга [8, 9, 61].



Рис. 1. Монреальская классификация проявлений ГЭРБ [1]

Более того, ряд авторов предлагает выделять третью самостоятельную форму заболевания -- пищевод Барретта [10]. Это, вероятно, обусловлено совокупностью факторов: генетическими особенностями пациентов, их повседневными привычками, а также комплексным влиянием окружающей среды, которые в совокупности определяют баланс между защитными свойствами слизистой оболочки пищевода и активностью повреждающих факторов [11]. Несмотря на отсутствие повреждений пищевода и кажущееся «благополучие» ситуации, НЭРБ является значимой проблемой медицины, во-первых, в связи с ее влиянием на качество жизни пациентов, а во-вторых, с высокой распространенностью этой формы заболевания. Действительно, в соответствии с результатами крупных исследований, неэрозивная форма ГЭРБ (определяемая как наличие симптомов заболевания -- изжоги и/или отрыжки кислым как минимум один раз в неделю в отсутствие повреждений слизистой оболочки пищевода по данным эндоскопического исследования) встречается значительно более часто, чем ЭЭ: среди всех пациентов, соответствующих критериям ГЭРБ, 53-75,9% не имеют признаков эзофагита [12-14]. В то же время было показано, что тяжесть и интенсивность симптомов, и, соответственно, снижение качества жизни у больных НЭРБ и ЭЭ сопоставимы [15--18].

В соответствии с классическими исследованиями, посвященными изучению патофизиологии ГЭРБ, частота возникновения ее симптомов прямо пропорциональна уровню закисления пищевода [19, 20]. В то же время клинические наблюдения показывают, что у 10-15% пациентов, испытывающих изжогу, симптомы возникают без признаков патологического (кислого) гастроэзофагеального рефлюкса по данным суточной рН-метрии, что нашло отражение и в текущих рекомендациях по диагностике ГЭРБ [1]. Изучение когорты пациентов, испытывающих изжогу в отсутствие повреждений слизистой оболочки пищевода, при помощи более современных методов обследования, в том числе суточной рН-импедансометрии пищевода, позволило выделить несколько категорий таких больных (рис. 2) [11, 21--24].

Рис. 2. Характеристика пациентов с НЭРБ [11]

В свете опубликованных в последнее время данных, позволяющих по-новому оценить патофизиологические основы развития симптомов НЭРБ и возможности их медикаментозной коррекции, представляется актуальной систематизация знаний о лечении этой формы заболевания. Ниже приведены обзор имеющихся в распоряжении врача терапевтических средств и их сравнительная эффективность у больных НЭРБ.

Средства контроля симптомов и поддержания ремиссии у больных НЭРБ

Антациды и альгинаты

Данные, полученные в ходе исследования распространенности изжоги среди взрослых пациентов, посещающих участкового врача-терапевта (АРИАДНА) свидетельствует о том, что в России 80% респондентов, испытывающих данный симптом, принимают антацидные препараты или альгинаты [25]. Данные анализа фармацевтического рынка свидетельствуют об аналогичной тенденции и в США: продажи безрецептурных средств (включая антациды и альгинаты) превышают 1,2 млрд долл. в год [26]. Популярность этих средств, сохраняющаяся по настоящее время, легко объяснима. Действительно, как препараты из группы антацидов, так и альгинаты или их комбинации позволяют добиться быстрого купирования изжоги. Результаты исследований показывают, что начало их действия отмечается в пределах 3-7 мин после приема [27--28]. Кроме того, в большинстве стран мира эти средства отпускаются без рецепта, что делает их наиболее доступным для пациентов способом облегчить симптомы ГЭРБ до визита к врачу для получения адекватной медицинской помощи [29]. Общим недостатком этих средств является небольшая длительность действия: от 20 до 60 мин для антацидов и до 4 ч для альгинатов, что предполагает необходимость их повторного использования при выраженных и упорных симптомах заболевания [26, 28].

Небольшая по длительности эффективность препаратов данной группы обусловлена особенностями механизма их действия: для антацидов это нейтрализация некоторого количества уже имеющейся в желудке кислоты, в то время как для альгинатов характерно дополнительное создание флотирующей взвеси с нейтральным уровнем рН на поверхности желудочного содержимого, предположительно оказывающего протективное воздействие на слизистую оболочку пищевода в случае рефлюкса [30]. К сожалению, исследования in vivo с использованием сцинтиграфии и эндоскопических исследований не подтвердили возможность адгезии этой взвеси к слизистой оболочке пищевода, а также продемонстрировали кратковременность (20--60 мин для антацидов и 1--3 ч для альгинатов) ее нахождения в желудке [27, 31--34]. Следует отметить, что эффективность этих средств наиболее выражена после приема пищи [35]. Исходя из этих фактов, сферой их современного использования является симптоматическое использование для быстрого купирования изжоги или боли за грудиной, возникающих после приема пищи у тех пациентов, которые испытывают симптомы ГЭРБ редко (менее 1 раза в неделю) [3]. Отсутствие системного действия и низкая вероятность побочных действий также обусловливают возможность симптоматического использования этих средств при возникновении изжоги у беременных [36, 37].

Прокинетики

К этой группе средств относятся цизаприд, метоклопрамид, домперидон, тегасерод, итоприд. Фармакологическое действие этих препаратов заключается в усилении антропилорической моторики, приводящей к ускоренной эвакуации желудочного содержимого, повышению тонуса нижнего пищеводного сфинктера и тем самым уменьшению количества гастроэзофагеальных рефлюксов и времени контакта желудочного содержимого со слизистой пищевода [38]. Использование некоторых из этих средств (цизаприд, тегасерод) ограничено ввиду имеющихся побочных действий. Перспективы использования препаратов данной группы для лечения НЭРБ широко обсуждаются [38, 39]. Действительно, увеличение тонуса нижнего пищеводного сфинктера и ускорение эвакуации из желудка могло бы существенно улучшить эффективность лечения ГЭРБ. Несмотря на то, что имеющиеся данные свидетельствуют о возможности достижения указанных эффектов по крайней мере при использовании некоторых препаратов этой группы [40], до настоящего времени масштабных исследований, подтверждающих эффективность препаратов группы прокинетиков при НЭРБ, не осуществлялось. Небольшие по численности включенных пациентов работы оценивали эффективность прокинетиков в купировании симптомов заболевания при НЭРБ, однако в полной мере оценить результаты не представляется возможным, поскольку, ввиду отсутствия верификации диагноза, в эти работы могли быть включены пациенты с наличием функциональной диспепсии [41]. В метаанализе работ, посвященных эффективности прокинетиков в устранении симптомов ГЭРБ как в виде монотерапии, так и в комбинации с антисекреторными средствами, отношение шансов наличия положительного эффекта составило 1,7 (ДИ 1,37--2,12) по сравнению с плацебо. При этом увеличение вероятности купирования симптомов варьировало от 18% до 41% (NNT 3-6) [42], что позволило авторам сделать вывод об умеренной силе доказательной базы в отношении купирования симптомов ГЭРБ при помощи этих средств.

Антисекреторные средства

Антисекреторные средства -- препараты выбора для фармакологической терапии ГЭРБ. Выделяют два класса кислотоснижающих препаратов: блокаторы Н2-рецепторов гистамина и ингибиторы протонного насоса (ИПН). Различием в действии этих групп препаратов является их воздействие на разные уровни выработки кислоты. Блокаторы Н2-рецепторов гистамина (БН2РГ) -- циметидин, ранитидин, фамотидин, низатидин и роксатидин -- частично влияют на выработку соляной кислоты, угнетая лишь стимулирующее влияние гистамина, в то время как ИПН влияют на общий конечный этап ее секреции, что и обуславливает их большую эффективность. Скорость наступления эффекта после приема однократной дозы препаратов этой группы составляет 1-3 ч. Продолжительность антисекреторного действия для БН2РГ относительно небольшая, в среднем по классу составляет 8-10 ч, кроме того, для всех представителей этой группы лекарственных средств характерно последовательное снижение эффективности при длительном приеме за счет синдрома «усталости рецепторов» [43, 44]. Все имеющиеся в настоящее время ИПН -- омепразол (например, Ортанол®), лансопразол (например, Превацид®), пантопразол (например, Контролок®), рабепразол (например, Париет®), эзомепразол (например, Нексиум®) -- необратимо блокируют общий конечный этап выработки кислоты -- Н+/К+-АТФазу за счет образования ковалентной связи с ней. Скорость наступления эффекта при однократном приеме стандартной разовой дозы составляет в среднем около 2 часов, при этом продолжительность действия, варьируя между отдельными представителями данного класса лекарственных средств, а также в связи с генетическими особенностями пациентов, может достигать 72 часов [45].

Сравнительная эффективность препаратов, использующихся для лечения ГЭРБ

Целями терапии у больных НЭРБ являются адекватный и быстрый контроль над симптомами заболевания и поддержание долгосрочной его ремиссии, улучшение качества жизни пациентов [1]. Кроме того, немаловажной является экономическая составляющая, которая может играть важную роль в выборе стратегии лечения.

Скорость и полнота купирования симптомов НЭРБ

Для оценки скорости купирования симптомов НЭРБ используются различные методологические подходы. Наиболее распространенным является оценка количества пациентов без симптомов после однократного назначения стандартной разовой дозы. В уже упоминавшихся работах, касающихся эффективности антацидов и алгинатов, несмотря на очень быстрое начало их действия, достижение полного разрешения симптомов к первому дню лечения достигнуто не было, поскольку симптомы возобновляются через небольшой промежуток времени [26, 28]. Данные по эффективности купирования симптомов заболевания после назначения однократной стандартной разовой дозы прокинетических препаратов в литературе отсутствуют. По данным открытого неконтролируемого исследования применение БН2РГ позволяло устранить симптомы заболевания у 23% больных [46]. В отношении ИПН результаты значительно варьировали в зависимости от используемого препарата, составляя от 32% в группе пациентов, получавших омепразол в дозе 20 мг, до 85,6% в группе больных, которым был назначен эзомепразол в дозе 40 мг [47]. Время до полного разрешения симптомов, диагностируемое в случае отсутствия изжоги в течение 7 последующих дней, составляло в этом исследовании 5 дней для эзомепразола и 8 дней для омепразола. В аналогичном исследовании полное купирование изжоги достигалось при применении пантопразола в дозе 20 мг в сутки через 10 дней терапии [59].

Полнота купирования симптомов в контрольные сроки (4 и 8 нед лечения) при применении препаратов различных фармацевтических групп была оценена в ряде рандомизированных клинических исследований, часть из которых были систематизированы в двух метаанализах [20, 42]. Их результаты свидетельствуют о том, что отношение шансов (ОШ) эффективного купирования изжоги прямо пропорционально степени подавления секреции соляной кислоты в желудке: при этом для препаратов группы прокинетиков ОШ составило 0,86 (95% ДИ 0,73-1,01), для БН2РГ - 0,77 (95% ДИ 0,60-0,99), для ингибиторов протонного насоса - 0,37 (95% ДИ 0,32-0,44) [20]. При этом в ряде исследований была показана большая эффективность ИПН как в стандартных, так и в низких дозах (10 мг омепразола) в отношении купирования изжоги у пациентов с НЭРБ по сравнению с прокинетиками и БН2РГ, применявшимися в стандартных суточных дозах [17, 48], что не только свидетельствует о большей эффективности ИПН по сравнению с этими препаратами, но и предопределяет экономическую целесообразность использования этого класса лекарственных средств.

Действительно, в одном из исследований, в котором оценивалась экономическая эффективность использования ИПН по сравнению с антацидами/алгинатами и БН2РГ при использовании их в стандартных суточных дозах и в половине таковой, было выявлено, что после 16 нед терапии средние затраты на лечение составили 99 фунтов стерлингов в группе омепразола, по сравнению с 65 в группе антацидов/алгинатов и БН2РГ, однако дополнительные затраты на медицинские консультации в связи с сохраняющимися симптомами составили для последних групп дополнительно 37 фунтов стерлингов [49]. При этом в контрольные сроки полное купирование изжоги было достигнуто у 61% больных из группы омепразола по сравнению с 40% пациентов из группы антацидов/алгинатов и БН2РГ (р < 0,0001), а «достаточное» купирование отметили 70% больных, получавших омепразол по сравнению с 51% пациентов из группы сравнения (р < 0,0001). Несмотря на значительные отличия по стоимости различных препаратов, а также классов препаратов в различных странах, в других исследованиях также была выявлена большая рентабельность назначения ИПН по сравнению с БН2РГ и антацидами [50, 51].

Поддерживающая терапия при НЭРБ

В отсутствие дальнейшего лечения, через 6 месяцев после достижения разрешения симптомов рецидив заболевания наблюдается у 42-75% больных НЭРБ [15, 52]. Это обусловливает необходимость длительной поддерживающей терапии данного заболевания. Но какой из подходов оказывается наиболее эффективным и рентабельным? Результаты исследований представителей отдельных фармакологических групп свидетельствуют о максимальном эффекте при длительном назначении ИПН в стандартной или даже сокращенной вдвое стандартной суточной дозе. Действительно, долгосрочное применение препаратов группы антацидов/алгинатов сопоставимо по эффективности поддержания ремиссии НЭРБ с плацебо, БН2РГ не могут использоваться длительно в связи с развивающейся вскоре после начала курсового приема толерантностью рецепторов. Действительно, в рандомизированном двойном слепом исследовании по оценке эффективности поддержания ремиссии у больных НЭРБ в течение 24 недель при помощи 10 мг омепразола и 800 мг циметидина было выявлено, что ремиссия заболевания сохранялась через 12 и 24 нед у 69% и 60% в группе омепразола и только в 27% и 24% для циметидина соответственно. Рецидив заболевания в среднем наступал через 169 дней в группе омепразола и через 15 дней в группе циметидина. Все выявленные отличия были статистически достоверными (р < 0,0001) [53]. Для снижения стоимости поддерживающей терапии были предприняты попытки применения различных вариантов длительного лечения. Так, оказалось, что поддерживающая терапия ИПН оказывается и эффективнее, и, в итоге, рентабельнее, нежели курсовое лечение ими длительностью 6-8 недель в течение года с целью купирования возникшего обострения ГЭРБ [54, 55]. В то же время дальнейшее урежение приема ИПН (прием препаратов в пятницу, субботу и воскресенье или прием препарата через день) оказалось достоверно хуже ежедневного приема препаратов, и эффективность таких схем была близка к плацебо [56-58]. Терапия «по требованию» тоже оказалась в большинстве случаев хуже, нежели поддерживающее лечение с ежедневным приемом половины суточной дозы ИПН. Однако самые современные препараты этой группы, характеризующиеся увеличенным периодом полувыведения, такие как эзомепразол, продемонстрировали возможность поддержания симптоматической ремиссии более чем у 90% больных при применении 20 мг один раз в три дня [52].

Лечение отдельных категорий пациентов

Лечение пациентов, у которых терапия стандартными дозами ИПН оказалась неэффективной

Эффективность купирования изжоги при помощи ингибиторов протонного насоса у больных НЭРБ в среднем на 20% меньше по сравнению с ЭЭ [60, 62]. В то же время результаты исследований свидетельствуют о том, что исходно имеющийся уровень закисления пищевода являются одним из наиболее важных предикторов ответа на терапию ИПН у больных НЭРБ. Иными словами, чем более кислая среда на уровне нижней трети пищевода имеется исходно, тем выше вероятность достижения полного купирования симптомов в ответ на лечение [63]. Интересно, что для пациентов с ЭЭ это нехарактерно, наиболее важным предрасполагающим фактором низкой вероятности ответа на терапию ИПН стандартными дозами ИПН является большая выраженность воспаления слизистой оболочки пищевода. Кроме того, в отличие от пациентов с ЭЭ, у больных НЭРБ время до полного разрешения симптомов оказывается больше, достигая, по данным ряда авторов, 2-3-кратных различий [60]. Чем обусловлены эти различия, достоверно неизвестно, однако вероятных объяснений может быть несколько. Прежде всего, следует учитывать патофизиологические особенности, присущие больным НЭРБ. Так, в ряде исследований было продемонстрировано, что, несмотря на отсутствие значимых различий в кислотопродукции в желудке, у пациентов с НЭРБ как число гастроэзофагеальных рефюксов, так и процент времени суток с рН менее 4 в нижней трети пищевода были меньше по сравнению с пациентами с другими формами ГЭРБ (эрозивный эзофагит, пищевод Барретта) [64--66]. В отличие от больных ЭЭ и пищеводом Барретта, у которых рефлюкс желудочного содержимого обычно не распространяется выше нижней трети пищевода, в группе НЭРБ чаще наблюдается более высокое его распространение [67]. Этот же фактор является определяющим в отношении того, возникнет ли изжога в ответ на наличие рефлюкса у всех больных ГЭРБ, однако только у пациентов с НЭРБ он не зависит от того, является ли рефлюкс кислым или нет [68--71]. К факторам, предопределяющим высокую проксимальную распространенность рефлюксата внутри пищевода, относится более низкая частота возникновения вторичной перистальтической волны, наблюдаемая у больных НЭРБ. При этом для этой группы больных характерны нормальные значения давления покоя нижнего пищеводного сфинктера, отсутствие нарушений амплитуды и скорости распространения перистальтической волны (в случае ее развития), в отличие от больных ЭЭ, у которых нарушения моторной функции пищевода выявляются в 25% случаях при слабой степени воспаления слизистой оболочки пищевода и до 48% при тяжелых стадиях эзофагита [64, 67, 72]. Эти данные могут свидетельствовать о том, что для этой формы заболевания, хотя бы у части больных, характерно наличие особенностей в моторной функции пищевода, с одной стороны, а с другой -- о дополнительных особенностях патофизиологии симптомов, в частности, повышенной чувствительности рецепторов пищевода не столько к химическим, сколько к механическим воздействиям. В основе висцеральной гиперчувстительности у больных НЭРБ могут лежать три механизма: периферический, центральный и психонейроиммунный [73]. Периферический механизм характеризуется тем, что больные НЭРБ имеют сниженный порог болевой чувствительности, в ответ на орошение слизистой оболочки пищевода как кислотой, так и физиологическим раствором, в сравнении как со здоровыми добровольцами, так и с группами ЭЭ и пищевода Барретта. Аналогично, у этой группы было продемонстрировано повышение чувствительности пищевода к температурным и механическим (растяжение баллоном) воздействиям [74-78].

Психологические факторы, такие как стресс, изменение психологического состояния в ответ на уменьшение сна, также могут приводить к увеличению чувствительности пищевода к химическим и механическим воздействиям, отражая центральные механизмы развития висцеральной гиперчувствительности [79, 80]. При этом создается «порочный круг» -- в ответ на развитие симптомов ГЭРБ, в особенности в ночное время, снижается качество жизни больных и формируется стрессовое состояние, которое в свою очередь обусловливает повышение чувствительности пищевода и усиление выраженности симптоматики [81]. Учитывая описанные выше особенности, требуются отдельные патогенетические подходы к лечению больных НЭРБ, не отвечающих на стандартную терапию.

В соответствии с текущими рекомендациями по диагностике и лечению больных НЭРБ все пациенты, у которых не наблюдается ответа на лечение стандартными дозами ИПН, должны быть дополнительно обследованы с целью исключения альтернативных заболеваний со сходной симптоматикой и верификации диагноза [38]. Возможные варианты его результатов на основании рН-импедансометрии представлены на рис. 2. У той части больных, у которых после периода отсутствия терапии антисекреторными средствами наблюдается патологический гастроэзофагеальный рефлюкс по данным пищеводной рН- или рН-импедансометрии, уменьшение выраженности симптомов возможно за счет увеличения суточной дозы ИПН или использования более мощных представителей этой группы средств. Действительно, повышенная чувствительность пищевода к химическим воздействиям обусловливает возможность развития симптомов у пациентов при слабокислых значениях рН рефлюксата, что может потребовать более выраженного подавления кислотопродукции в желудке. Кроме того, учитывая средний объем соляной кислоты, вырабатываемой в желудке за сутки (1-1,5 л), теоретически таким способом можно добиться уменьшения объема содержимого желудка, уменьшить риск развития гастроэзофагеального рефлюкса и урежения симптомов у части пациентов. В то же время результаты исследований с использованием пищеводной рН-импедансометрии свидетельствуют о том, что ИПН не уменьшают количество гастроэзофагеальных рефлюксов (ГЭР) и их длительность, лишь позволяя уменьшить число кислых ГЭР [82].

В цитируемой выше работе было показано, что при назначении омепразола в дозе 20 мг 2 раза в сутки общее количество рефлюксов снизилось недостоверно: со 116 исходно до 96 после назначения препарата, средняя длительность ГЭР сократилась с 4,7 до 3,6 минут (р = 0,5), количество кислых рефлюксов сократилось с исходных 61% до 2,1% (р < 0,0001), в то время как количество некислых рефлюксов (с рН > 4) увеличилось с 37% до 98% (р < 0,0001). Эти данные могут свидетельствовать о том, что для тех больных НЭРБ, у которых по данным рН-импедансометрии определяется взаимосвязь развития симптомов с эпизодами слабокислого или некислого рефлюкса, дальнейшее увеличение дозы ИПН может оказаться недостаточно эффективным. Возможным подходом к коррекции проявлений у этой группы больных является сочетанное использование ИПН и прокинетиков [83, 40, 41]. Альтернативой может являться использование средств, влияющих на нейромышечную передачу группы агонистов ГАМКБ-рецепторов (баклофен) [83]. В ряде исследований была продемонстрирована возможность баклофена в суточной доз 40 мг уменьшать на 40--60% количество кратковременных расслаблений нижнего пищеводного сфинктера, увеличивать на 40% его тонус, увеличивать скорость эвакуации содержимого из желудка и увеличивать базальный тонус пищевода [84-88]. В то же время многочисленные побочные действия и короткий период действия этого препарата не позволяют рекомендовать использовать его в рутинной практике [83]. Новые препараты этой группы, с большим профилем безопасности и увеличенной продолжительностью действия, проходят в настоящее время клинические исследования II--III фазы, что позволяет надеяться на скорое их появление на фармацевтическом рынке и внедрение в повседневную практику для этой группы больных [89--92].

Хирургическое лечение

Анализ клинической практики в отношении пациентов с рефрактерной к терапии ИПН ГЭРБ показал, что данное состояние является частым (88% случаев) поводом для проведения оперативного лечения [93]. Однако результаты этой работы свидетельствовали о том, что 54% пациентов, подвергающихся лапароскопической фундопликации, продолжают испытывать регургитацию, а у 18% больных симптомы ГЭРБ сохранялись. В другой работе 93% из 30 включенных в исследование больных рефрактерной ГЭРБ продолжали испытывать отрыжку кислым, а у 60% пациентов, несмотря на проведенное хирургическое лечение, сохранялась изжога [94]. Сравнительное исследование результатов хирургического лечения у больных НЭРБ и ЭЭ выявило более низкую его эффективность у пациентов без повреждений слизистой пищевода: в исследовании P. Fenton и соавт. исчезновение изжоги было достигнуто у 91% пациентов больных ЭЭ и только у 56% пациентов в группе НЭРБ [95]. При этом в группе с неэрозивной формой ГЭРБ дисфагию после оперативного вмешательства испытывали больше пациентов, чем в группе ЭЭ: 50% против 24% соответственно, а общая удовлетворенность проведенным лечением у них была меньше: 79% против 94%.

В двух недавно проведенных исследованиях была проведена попытка выявить более четкие критерии отбора больных для оперативного лечения. В обоих исследованиях было продемонстрировано, что положительный индекс симптомов (отношение числа симптомов, возникающих в пределах двух минут после ГЭР, к общему количеству симптомов, положительный при значениях более 0,5) на фоне терапии ИПН по данным пищеводной рН-импедансометрии является предиктором успешного хирургического лечения [96, 97]. Однако оба исследования не были контролируемыми и в них не было представлено данных о том, были ли связаны симптомы больных с эпизодами слабокислых рефлюксов или сохраняющимися на фоне терапии ИПН кислых рефлюксов. В последнем случае увеличение дозы ИПН или использование более мощных препаратов этой группы могло бы позволить добиться разрешения симптомов и без проведения хирургического лечения. Интересно, что экономический анализ, выполненный в то время, когда омепразол был единственным представителем группы ИПН, доступным на фармацевтическом рынке, и был относительно дорог, показал преимущество консервативной терапии ИПН по сравнению с выполнением лапароскопической фундопликации по Ниссену, при этом затраты на оба вида лечения оказываются сопоставимыми только через 10 лет поддерживающего лечения [98]. С точки зрения современных знаний, хирургическое лечение может быть показано тем пациентам, у которых по данным суточной рН-импедансометрии определяется симптом-ассоциированный слабокислый гастроэзофагеальный рефлюкс [83].

Алгоритм ведения пациентов при выявлении желчного рефлюкса

Дуоденогастроэзофагеальный рефлюкс (ДГЭР), при котором происходит заброс желчи или ее компонентов в пищевод, является редким состоянием, диагностировать которое можно лишь при помощи специальных методов исследования (Bilitec). Следует подчеркнуть, что выявление признаков рефлюкса желчи по данным эндоскопического исследования не является дигностически значимым и подобные «маркеры» не должны использоваться в клинической практике [83, 99]. Стандартная рН-метрия также не позволяет диагностировать данное состояние, поскольку большая часть дуоденогастроэзофагеальных рефлюксов происходит одновременно с кислыми или слабокислыми рефлюксами [99, 100]. Роль ДГЭР в развитии симптомов у больных ГЭРБ до конца не ясна. В одном из исследований с одновременным использованием технологии Bilitec и рН-импедансометрии было показано, что вероятность развития симптомов у пациентов для кислого рефлюкса желудочным содержимым составила 22%, в то время как для ДГЭР -- 7% [101]. В то же время у тех пациентов, у которых сохраняются симптомы, несмотря на проводимую терапию ИПН, частота выявления ДГЭР была выше (64%) по сравнению с кислым рефлюксом (37%) [102]. Тем не менее, различий в количестве ДГЭР между пациентами, у которых наблюдался ответ на терапию ИПН, и теми, у которых купирование симптомов ГЭРБ достигнуто, не было найдено [103]. В любом случае, имеющиеся данные позволяют утверждать, что ИПН эффективно уменьшают число не только кислых, но и ДГЭР [104, 105].

Таким образом, даже при выявлении ДГЭР назначение ИПН является достаточно эффективным. В случае достоверно подтвержденного ДГЭР возможно в дополнение к ИПН использовать препараты группы прокинетиков или антацидов за счет возможности первых нормализовывать моторную функцию антродуоденальной зоны и сорбционных свойств -- вторых. Аналогично, с целью адсорбции из просвета желудка и/или двенадцатиперстной кишки и, соответственно, уменьшения вероятности попадания желчных кислот в просвет пищевода теоретически возможно использование сорбентов или растворимых пищевых волокон, однако доказательной базы в отношении эффективности купирования проявлений ГЭРБ, ассоциированных с ДГЭР, ни для одной из перечисленных комбинаций в настоящее время не существует.

Использование средств, влияющих на висцеральную чувствительность

Учитывая данные, свидетельствующие о значительной роли висцеральной гиперчувствительности в патогенезе симптомов у больных НЭРБ, использование препаратов, способных ослабить влияние данных факторов, представляется крайне заманчивым. В то же время до настоящего времени работ, оценивающих эффективность подобных подходов в комплексном лечении этой группы больных, крайне мало. Трициклические антидепрессанты, тразодон и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина продемонстрировали высокую эффективность у пациентов с некоронарогенными болями за грудиной [106, 107]. Эти средства в дозах, не влияющих на настроение, могут быть использованы как альтернативное лечение в ожидании появления новых лекарственных средств, оказывающих преимущественное влияние на чувствительность пищевода [83, 108].



Заключение

Данные, полученные за последние несколько лет, а также появление новых диагностических методов позволили существенным образом углубить наши представления о патогенезе и особенностях течения ГЭРБ, выделить неэрозивную и эрозивную формы и пищевод Барретта в качестве отдельных нозологических форм заболевания, требующих разных подходов к лечению. Следует, однако, отметить, что основу терапии любой формы ГЭРБ с точки зрения эффективности, возможности влияния на различные факторы патогенеза, а также с позиции безопасности применения должны составлять ИПН. Эта точка зрения поддерживается всеми экспертами и современными рекомендациями по лечению этого заболевания.

Безопасность ИПН нашла отражение и в некоторых практических аспектах. Так, например, первый из представителей этой группы лекарственных средств омепразол в качестве безрецептурного средства для купирования частой изжоги используется в Швеции с 1999 г., в США- с 2003 г. [109, 110]. Частая изжога является показанием, которое может быть легко самостоятельно распознано пациентами и с высокой долей вероятности соответствует диагнозу ГЭРБ [21]. В этой связи неудивительно, что в ряде исследований было показано, что безрецепутрный омепразол являлся предпочтительным средством для пациентов с данным состоянием [111]. В настоящее время омепразол и на российском фармацевтическом рынке зарегистрирован как средство безрецептурного отпуска (Ортанол® 10 мг). Рекомендуемый самостоятельный прием пациентами препарата Ортанол® 10 мг для купирования частой изжоги должен начинаться с приема начальной дозы 20 мг (2 капсулы 1 раз в день), и по мере исчезновения изжоги используемая для лечения доза может быть уменьшена до 10 мг в сутки (наименьшая эффективная дозировка). При этом допускается самостоятельный курс лечения 14 дней. В случае, если изжога сохраняется в течение 14 дней использования препарата Ортанол® или возобновляется через несколько дней после прекращения его приема, пациент должен обратиться к врачу за консультацией.

Другим немаловажным аспектом безопасности является применение лекарственного средства при беременности. К настоящему времени ни в одном из исследований не было продемонстрировано потенциальной тератогенности омепразола, равно как и увеличения рисков преждевременных родов, низкого веса плода или низких значений по шкале Апгар в сравнении с контролем или другими антисекреторными средствами [112--115]. Ограничением к более широкому его использованию при беременности являются данные, полученные в экспериментах на животных, в частности в исследованиях на кроликах и крысах, в которых потенциальные влияния на развитие плода выявлялись в тех случаях, когда используемые дозы превышали таковые, используемые у человека, в 2,5--28 раз (рассчитанные по площади поверхности тела). В связи с этим использование омепразола у беременных возможно в тех случаях, когда потенциальная польза превосходит возможные риски.

Как видно из представленных в настоящей публикации данных, использование ИПН позволяет добиться быстрого и полного разрешения симптомов у большинства больных НЭРБ. В то же время алгоритмы ведения пациентов, рефрактерных к терапии стандартными дозами ИПН, не отработаны в полной мере. Кроме того, само определение «рефрактерность» также требует уточнения, поскольку разная клиническая эффективность может наблюдаться у разных представителей группы ингибиторов протонного насоса и при использовании различных их доз. Дополнительного изучения требуют как альтернативные схемы лечения в том случае, если стандартные подходы оказываются неэффективным, так и определение более четких показаний к оперативному лечению. Учитывая упомянутые в данной статье предварительные результаты клинических исследований, следует ожидать решения многих вопросов, остающихся открытыми в настоящее время, и разработки новых схем лечения с учетом знания об особенностях патогенеза и течения неэрозивной формы ГЭРБ.

гастроэзофагеальный рефлюксный неэрозивный купирование



Литература

1. Vakil N, van Zanten S. К, Kahrilas P. et al. The Montreal definition and classification of gastroesophageal reflux disease: a global evidence-based consensus // American Journal of Gastroenterology. 2006; 101 (8): 1900-1943.

2. Shaheen N.J., Hansen R.A., Morgan D. R. et al. The burden of gastrointestinal and liver diseases, 2006 // American Journal of Gastroenterology. 2006; 101 (9): 2128-2138.

3. Dent J., El-Serag H. В., Wallander M. A., Johansson S. Epidemiology of gastro-oesophageal reflux disease: a systematic review // Gut. 2005; 54 (5): 710-717.

4. Blot W.J. Esophageal cancer trends and risk factors // Seminars in Oncology. 1994: 21 (4): 403-410.

5. Wahlqvist P., Reilly M.C., BarkunA. Systematic review: the impact of gastro-oesophageal reflux disease on work productivity // Alimentary Pharmacology and Therapeutics. 2006; 24 (2): 259-272.

6. El-Serag H. B. Time trends of gastroesophageal reflux disease: a systematic review // Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2007; 5 (1): 17-26.

7. EngelL.S., Chow W.H., Vaughan T.L. et al. Population attributable risks of esophageal and gastric cancers // Journal of the National Cancer Institute. 2003; 95 (18): 1404-1413.

8. Sontag S.J., Sonnenberg A., SchnellT.G. et al. The long-term natural history of gastroesophageal reflux disease // Journal of Clinical Gastroenterology. 2006; 40 (5): 398-404.

9. Agrawal A., Castell D. G ERD is chronic but not progressive // Journal of Clinical Gastroenterology. 2006; 40 (5): 374-375.

10. Fass R., Ofman J. Gastroesophageal reflux disease -- should we adopt a new conceptual framework? // Am J Gastroenterol. 2002; 97: 1901-1909.

11. Nwokediuko S. С. Current trends in the management of gastroesophageal reflux disease: a review //ISRN Gastroenterol. 2012: 391631. doi: 10.5402/2012/391631.

12. Jones R. H., Hungin A. P., Phillips J. et al. Gastroesophageal reflux disease in primary care in Europe: clinical presentation and endoscopic findings// Eur J Gen Pract. 1995; 1: 149-154.

13. Ronkainen J., Aro P., Storskrubb T. et al. High prevalence of gastroesophageal reflux symptoms and esophagitis with or without symptoms in the general adult Swedish population: a Kalixanda study report // Scand J Gastroenterol. 2005; 40: 275-285.

14. Zagari R. M., Fuccio L., Wallander M. A. et al. Gastro-oesophageal reflux symptoms, oesophagitis and Barrett's oesophagus in the general population: the Loiano-Monghidoro study//Gut. 2008; 57: 1354-1359.

15. Carlsson R., Dent J., Watts R. et al. Gastro-oesophageal reflux disease in primary care: an international study of different treatment strategies with omeprazole. International GORD Study Group // Eur J Gastroenterol Hepatol. 1998; 10: 119-124.

16. SmoutA.J. P.M. Endoscopy-negative acid reflux disease // Aliment Pharmacol Ther. 1997; 11:81-85.

17. Venables T.L., Newland R.D., Patel A.C. et al. Omeprazole 10 milligrams once daily; omeprazole 20 mg milligrams once daily, or ranitidine 150 milligrams twice daily, evaluated as initial therapy for the relief of symptoms of gastro-oesophageal reflux disease in general practice // Scand J Gastroenterol. 1997; 32: 965-973.

18. Yi С. H, Нu С. Т., Chen С. L. Sleep dysfunction in patients with GERD: erosive versus nonerosive reflux disease // Am J Med Sci. 2007; 334: 168-170.

19. Joelsson В., Johnsson F. Heartburn -- the acid test//Gut. 1989; 30 (11): 1523-1525.

20. Van Pinxteren В., Numan M. E., Bonis P. A. et al. Shortterm treatment with proton pump inhibitors, H2-receptor antagonists and prokinetics for gastro-oesophageal reflux disease-like symptoms and endoscopy negative reflux disease // Cochrane Database Syst Rev. 2004; (4): CD002095.

21. Dent J., Brun J., Fendrick A. M. et al. An evidencebased appraisal of reflux disease management -- the Genval Workshop Report // Gut. 1999; 44 (2): S1-S16.

22. Fass R., Fennerty M. В., Vakil N. Non erosive reflux disease-current concepts and dilemmas // American Journal of Gastroenterology. 2001; 96 (2): 303-314.

23. Watson R. G. P., Tham Т. С. К, Johnston В. Т., McDougall N. I. Double blind cross-over placebo controlled study of omeprazole in the treatment of patients with reflux symptoms and physiological levels of acid reflux -- the 'sensitive oesophagus' // Gut. 1997; 40 (5): 587-590.

24. Drossman D. Rome Ш, The Functional Gastrointestinal Disorders // Degnon Associates, McLean, Va, USA, 3 rd edition, 2006.

25. Исаков В. А., Морозов С. В., Ставраки Е. С, Комаров Р. С. Анализ Распространенности Изжоги: нАциональное эпидемиологическое исследование взрослого городского нАсе-ления (АРИАДНА) // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2008, № 1, с. 20-30.

26. Mandel К. G., Daggy В. P., Brodie D. A., Jacoby И. I. Review article: alginate-raft formations in the treatment of heartburn and acid reflux // Aliment Pharmacol Ther. 2000; 14: 669-690.

27. Ritschel W.A. Antacids and Other Drugs in GI Diseases. Hamilton, IL, USA: Drug Intelligence Publications, Inc., 1984.

28. Washington N. Antacids and Anti-Reflux Agents. Boca Raton, FL, USA: CRC Press Inc., 1991: 127.

29. Jones R., LydeardS. Prevalence of symptoms of dyspepsia in the community // Lancet. 1989; 1: 47-51.

30. Vatier J., Celice-Pingaud C, Farlnottl R. A computerized artificial stomach model to assess sodium alginate-induced pH gradient // Int J Pharmaceut. 1998; 163: 225-229.

31. Knight L. C, MaurerA. H., Ammar I. A. et al. Use of 111 In-labeled alginate to study the pH dependence of alginic acid anti-esophageal refux barrier // Int J Rad Appl Instrum (B). 1988; 15: 563-571.

32. May H.A., Wilson C. G, Hardy J. G. Monitoring radiolabeled antacid preparations in the stomach // Inter J Pharmaceutics. 1984; 19: 169-176.

33. Malmud L. S., Charles N. D., Littlefield J. et al. The mode of action of alginic acid compound in the reduction of gastroesophageal reflux // J Nuc Med. 1979; 20: 1023-1028.

34. Goodall J. S., Orwin J. M., Imrie M. J. A combined pH and X-ray study of liquid alginate/antacid formulation using a novel X-ray contrast medium // Acta Therapeutica. 1977; 3: 141--153.

35. Washington N., Parker M. A., Steele R.J. С et al. Time to onset of action of sodium alginate, ranitidine, omeprazole and water based on oesophageal pH // Gastroenterology. 1999; 116: A350 (Abstract).

36. Uzan M., Uzan S., Surean C, Richard-Berthe С Heartburn and regurgitation in pregnancy. Efficacy and innocuousness of treatment with Gaviscon suspension // Rev Fr Gynecol Obst. 1988; 83: 569-572.

37. Lang G. D, Dougall A. Comparative study of Algicon suspension and magnesium trisilicate mixture in the treatment of reflux dyspepsia of pregnancy// Br J Clin Pract. 1990; 66: 48-51.

38. Modlin I. M., Hunt R. H., Matfertheiner P. et al. Diagnosis and Management of Non-Erosive Reflux Disease -- The Vevey NERD Consensus Group // Digestion. 2009; 80: 74-88.

39. Langen M. L., van Zanten S. V. Does the evidence show that prokinetic agents are effective in healing esophagitis and improving symptoms of GERD? // Open Medicine. 2007; 1 (3): 181-183.

40. Kim Y. S., Kim T. H., Choi С. S. et al. Effect of itopride, a new prokinetic, in patients with mild GERD: A pilot study // World J Gastroenterol. 2005; 11 (27): 4210-4214.

41. Ndraha S. Combination of PPI with a prokinetic drug in GERD // Acta Med Indones-Indones J Intern Med. 2011; 43 (4): 233-236.

42. Manzotti M. E., Catalano H. К, Serrano К. A. et al. Prokinetic drug utility in the treatment of gastroesophageal reflux esophagitis: a systematic review of randomized controlled trials // Open Med. 2007; 1 (3): 171-180.

43. Jones D. В., Howden С. W., Burget D. W.. et al. Acid suppression in duodenal ulcer: a meta-analysis to define optimal dosing with antisecretory drugs //Gut. 1987; 28: 1120-1127.

44. Khan M, Santana J., Donnellan С. et al. Medical treatments in the short term management of reflux oesophagitis // Cochrane Database Syst Rev. 2007; (2): CD003244.

45. Исаков В. А. Ингибиторы протонного насоса: их свойства и применение в гастроэнтерологии. М.: ИКЦ «Академкнига», 2001. 304 с.

46. Chal К. L., Stacey J. К, Sacks G. E. The effect of ranitidine on symptom relief and quality of life of patients with gastro-oesophageal reflux disease // Br J Clin Pract. 1995; 49 (2): 73-77.

47. Richter J. E., Kahrilas P. J., Johanson J. et al. Esomeprazole Study Investigators. Efficacy and safety of esomeprazole compared with omeprazole in GERD patients with erosive esophagitis: a randomized controlled trial // Am J Gastroenterol. 2001; 96 (3): 656-665.

48. Galmiche J. P., Barthelmy P., Hamelin B. Treating the symptoms of gastroesophageal reflux disease. A double-blind comparison of omeprazole and cisapride // Aliment Pharmacol Ther. 1997; 11: 765-773.

49. Mason I., Marchant N. J. Management of acid-related dyspepsia in general practice. Cost-effectiveness analysis comparing an omeprazole vs an antacid-alginate/ranitidine management strategy // Clin Drug Invest. 1999; 18: 117-124.

50. Hillman A. L. Economic analysis of alternative treatments for persistent gastro-esophageal reflux disease // Scand J Gastroenterol. 1994; 29 Suppl 201: 98-101.

51. Green J. R. В., Bate С. M., Copeman M. B. et al. A comparison of the cost-effectiveness of omeprazole and ranitidine in reflux oesophagitis // Br J Med Econ. 1995; 8: 157-169.

52. Talley N.J., Lauritsen K., Tunturi-Hihnala H. et al. Esomeprazole 20 mg maintain symptom control in endoscopy-negative gastro-esophageal reflux disease: a controlled trial of 'on-demand' therapy for 6 months // Aliment Pharmacol Ther. 2001; 15: 347-354.

53. Bate C. M., Green J. R., Axon A. T. et al. Omeprazole is more effective than cimetidine in the prevention of recurrence of GERD-associated heartburn and the occurrence of underlying oesophagitis // Aliment Pharmacol Ther. 1998; 12 (1): 41-47.

54. Sontag S., Robinson M., Roufaail W. et al. Daily omeprazole surpass intermittent dosing in preventing relaps of esophagitis: a US multicenter double blind study // Aliment Pharmacol Ther. 1997; 373-380.

55. Bytzer P., Blum A., De Herdt D., Dubois D. Trial Investigators. Six-month trial of on-demand rabeprazole 10 mg maintains symptom relief in patients with non-erosive reflux disease // Aliment Pharmacol Ther. 2004; 20 (2): 181-188,

56. Dent J., Yeomans N. D, Mackinnon M. et al. Omeprazole versus ranitidine for prevention of relaps in reflux esophagitis. A controlled double-blind trial of their efficacy and safety // Gut. 1994; 35: 590-598.

57. Laursen L. S., Havelund Т., Bondesen S. et al. Omeprazole in a long-term treatment of gastroesophageal reflux disease. A double-blind randomized dose finding study // Scand J Gastroenterol. 1995; 30: 839-846.

58. Bieszk N., Kale-Pradhan P. B. The efficacy of extended-interval dosing of omeprazole in keeping gastroesophageal reflux disease patients symptom free //Ann Pharmacother. 1999; 33 (5): 638-641.

59. Monnikes H, Pfaffenberger В., Gatz G. et al. Novel measurement of rapid treatment success with ReQuest: first and sustained symptom relief as outcome parameters in patients with endoscopy-negative GERD receiving 20 mg pantoprazole or 20 mg esomeprazole // Digestion. 2005; 71: 152-158.

60. Hershcovici Т., Fass R. Nonerosive Reflux Disease (NERD) - An Update // J Neurogastroenterol Motil. 2010; 16 (1): 8-21.

61. Bardhan K. D, Royston C, NayyarA. K. Reflux rising! An essay on witnessing a disease in evolution // Dig Liver Dis. 2006; 38: 163-168.

62. Dean В. В., Gano A. D Jr., Knight К et al. Effectiveness of proton pump inhibitors in nonerosive reflux disease // Clin Gastroenterol Hepatol. 2004; 2: 656-664.

63. Lind Т., Havelund Т., Carlsson R. et al. Heartburn without oesophagitis: efficacy of omeprazole therapy and features determining therapeutic response // Scand J Gastroenterol. 1997; 32: 974-979.

64. Ho K. Y, Kang J. Y. Reflux esophagitis patients in Singapore have motor and acid exposure abnormalities similar to patients in the Western hemisphere // Am J Gastroenterol. 1999; 94: 1186-1191.

65. Martinez S. D, Malagon I., Garewal H S., Fass R. Non-erosive reflux disease (NERD) -- is it really just a mild form of gastroesophageal reflux disease (GERD)? // Gastroenterology. 2001; 120 (suppl 1): A424 [abstract].

66. Shapiro M., Green C, Faybush E. M. et al. The extent of oesophageal acid exposure overlap among the different gastro-oesophageal reflux disease groups // Aliment Pharmacol Ther. 2006; 23: 321-329.

67. Dickman R., Bautista J. M., Wong W.M. et al. Comparison of esophageal acid exposure distribution along the esophagus among the different gastroesophageal reflux disease (GERD) groups // Am J Gastroenterol. 2006; 101: 2463-2469.

68. Bredenoord A. J., Weusten B.L., Curvers W.L. et al. Determinants of perception of heartburn and regurgitation // Gut. 2006; 55: 313-318.

69. Emerenziani S., Sifrim D, Habib F. J. et al. Presence of gas in the refluxate enhances reflux perception in non-erosive patients with physiological acid exposure of the oesophagus // Gut. 2008; 57: 443-447.

70. Schey R., Shapiro M., Navarro-Rodriguez T. et al. Comparison of the different characteristics of sensed reflux events among different heartburn groups // J Clin Gastroenterol. 2009; 43: 699-704.

71. Emerenziani S., Ribolsi M., Sifrim D. et al. Regional oesophageal sensitivity to acid and weakly acidic reflux in patients with non-erosive reflux disease // Neurogastroenterol Motil. 2009; 21:253-258.

72. Iwakiri K., Hayashi Y, Kotoyori M. et al. Defective triggering of secondary peristalsis in patients with non-erosive reflux disease // J Gastroenterol Hepatol. 2007; 22: 2208-2211.

73. Knowles C. H, Aziz Q. Visceral hypersensitivity in non-erosive reflux disease // Gut. 2008; 57: 674-683.

74. Miwa H., Minoo Т., Hojo M. et al. Oesophageal hypersensitivity in Japanese patients with non-erosive gastro-oesophageal reflux diseases // Aliment Pharmacol Ther. 2004; 20 (suppl 1): 112-117.

75. Nagahara A., Miwa H., Minoo T. et al. Increased esophageal sensitivity to acid and saline in patients with nonerosive gastro-esophageal reflux disease // J Clin Gastroenterol. 2006; 40: 891-895.

76. Thoua N. M., Khoo ft, Kalantzis C, Emmanuel A. V. Acid-related oesophageal sensitivity, not dysmotility, differentiates subgroups of patients with non-erosive reflux disease // Aliment Pharmacol Ther. 2008; 27: 396-403.

77. Reddy В., Staahl C, Arendt-Nielsen L. et al. Sensory and biomechanical properties of the esophagus in non-erosive reflux disease // Scand J Gastroenterol. 2007; 42: 432-440.

78. Trimble K. C, Pryde A., Heading R. С. Lowered oesophageal sensory thresholds in patients with symptomatic but not excess gastro-oesophageal reflux: evidence for a spectrum of visceral sensitivity in GORD // Gut. 1995; 37: 7-12.

79. Fass R., NaliboffB. D., Fass S. S. et al. The effect of auditory stress on perception of intraesophageal acid in patients with GERD // Gastroenterology. 2008; 134: 696-705.

80. Schey R., Dickman R., Parthasarathy S. et al. Sleep deprivation is hyperalgesic in patients with gastroesophageal reflux disease // Gastroenterology. 2007; 133: 1787-1795.

81. Anand P., Aziz Q., Willert R., van Oudenhove L. Peripheral and central mechanisms of visceral sensitization in man // Neurogastroenterol Motil. 2007; 19: 29-46.

82. TamhankarA. P., Peters J. В., Portale G. et al. Omeprazole does not reduce gastroesophageal reflux: new insights using multichannel intralumi nal impedance technology // J Gastrointest Surg. 2004; 8 (7): 890-867.

83. Tsoukali E., Sifrim D. The Role of Weakly Acidic Reflux in Proton Pump Inhibitor Failure, Has Dust Settled? // J Neurogastroenterol Motil. 2010; 16 (3): 258-264.

84. Lidums I., Lehmann A., Checklin B. et al. Control of transient lower esophageal sphincter relaxations and reflux by the GABA (B) agonist baclofen in normal subjects // Gastroenterology. 2000; 118:7-13.

...