Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

Размещено на http://www.allbest.ru

Размещено на http://www.allbest.ru

По распространенности ГЭРБ занимает первое место среди гастроэнтерологических заболеваний. Ведущий симптом ГЭРБ -- изжогу -- выявляют у 20-40% населения развитых стран. В России распространенность ГЭРБ составляет 18-46%. Диагностика ГЭРБ на ранних стадиях основана на первичной обращаемости и анализе клинической картины заболевания. Эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) дает возможность определить наличие рефлюкс-эзофагита, оценить степень его выраженности, выявить цилиндроклеточную метаплазию эпителия пищевода. При рефрактерном течении заболевания (отсутствие убедительной клинической и эндоскопической ремиссии в течение 4-8 нед проведения терапии ингибитором протонной помпы -- ИПП -- в стандартной дозе), а также наличии осложнений заболевания (стриктуры, пищевод Баррета) необходимо проведение обследования в условиях специализированного стационара или гастроэнтерологической клиники, в том числе в амбулаторных подразделениях этих учреждений. При необходимости больным должны быть проведены ЭГДС с биопсией стенки пищевода и гистологическим исследованием биоптатов для исключения пищевода Баррета, аденокарциномы и эозинофильного эзофагита; внутрипищеводная суточная рН-метрия или рН-импедансометрия; пищеводная манометрия высокого разрешения; рентгенологическое исследование пищевода и желудка.

Лечение пациентов с ГЭРБ должно быть индивидуализировано в соответствии с клиническими проявлениями заболевания и выраженностью симптомов. Цель лечения -- устранение симптомов, при эрозивном эзофагите -- заживление эрозий и предупреждение осложнений, при пищеводе Баррета -- профилактика прогрессирования и развития дисплазии и аденокарциномы пищевода.

На сегодняшний день ИПП считают наиболее эффективными и безопасными препаратами для лечения ГЭРБ. ИПП применяют для проведения длительной основной (не менее 4-8 нед) и поддерживающей (6-12 мес) терапии. Патогенетически обоснованным терапевтическим способом уменьшения «кислотного кармана» и нейтрализации кислоты в области пищеводно-желудочного перехода у больных с ГЭРБ является приём альгинатов, которые формируют механический барьер-плот, который предотвращает заброс содержимого желудка в пищевод. Антациды применяют как в качестве монотерапии редко возникающей изжоги, не сопровождающейся развитием эзофагита, так и в схемах комплексной терапии ГЭРБ для быстрого устранения симптомов. Адсорбенты используют как в качестве монотерапии неэрозивной рефлюксной болезни, так и в составе комплексной терапии ГЭРБ, особенно при смешанном (кислотный+желчный) рефлюксе. Прокинетические препарты способствуют восстановлению нормального физиологического состояния пищевода, воздействуя на патогенетические механизмы ГЭРБ, уменьшая количество преходящих расслаблений нижнего пищеводного сфинктера и улучшая пищеводный клиренс благодаря стимуляции двигательной функции нижележащих отделов пищеварительного тракта. Прокинетики могут быть применены в составе комплексной терапии ГЭРБ вместе с ИПП.

Антирефлюксное хирургическое лечение показано при осложненном течении заболевания (повторные кровотечения, пептические стриктуры пищевода, развитие пищевода Баррета с дисплазией эпителия высокой степени, часто возникающие аспирационные пневмонии). Хирургическое лечение ГЭРБ более эффективно у пациентов с ее типичными проявлениями и при эффективности лечения ИПП.

За истекшие после выпуска клинических рекомендаций по диагностике и лечению гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) 3 года получены новые данные об эффективных методах диагностики и лечения пациентов с этим заболеванием, в связи с чем возникла необходимость публикации настоящей редакции рекомендаций. Проблема ГЭРБ по-прежнему весьма актуальна. По распространенности ГЭРБ занимает первое место среди гастроэнтерологических заболеваний. Изжога -- ведущий симптом ГЭРБ -- наблюдается у 20-40% населения развитых стран. В России распространенность ГЭРБ составляет 18-46% [Ивашкин В.Т., Маев И.В., Трухманов А.С., 2011]. Актуальность ГЭРБ обусловлена также тем, что она приводит к значительному снижению качества жизни больного, особенно при ночной симптоматике, появлению внепищеводных симптомов (боли в груди, упорный кашель) и риску возникновения таких осложнений, как кровотечения из язв и эрозий, развитие пептических стриктур и, что вызывает наибольшую настороженность, аденокарциномы пищевода (АКП) на фоне пищевода Баррета. Определенные трудности возникают при лечении больных с ГЭРБ. Если сроки заживления язв двенадцатиперстной кишки (ДПК) составляют в среднем 3-4 нед, язв желудка -- 4-6 нед, то продолжительность заживления эрозий пищевода у многих больных может достигать 8-12 нед. При этом у части больных наблюдаются рефрактерность к антисекреторным препаратам и низкая приверженность лечению. После прекращения приема лекарственных препаратов быстро возникает рецидив заболевания, который является главным фактором риска развития пищевода Баррета -- предраковой патологии пищевода.

Цель настоящих рекомендаций -- изложение новейших достоверных данных о методах адекватной диагностики, тактике лечения и особенностях рациональной фармакотерапии ГЭРБ, основанной на принципах доказательной медицины.

Определение

ГЭРБ -- хроническое рецидивирующее заболевание, обусловленное нарушением моторно-эвакуаторной функции органов гастроэзофагеальной зоны и характеризующееся регулярно повторяющимся забросом в пищевод содержимого желудка, а иногда и ДПК, что приводит к появлению клинических симптомов, ухудшающих качество жизни пациентов, повреждению слизистой оболочки (СО) дистального отдела пищевода с развитием в нем дистрофических изменений неороговевающего многослойного плоского эпителия, катарального или эрозивно-язвенного эзофагита (рефлюкс-эзофагит), а у части больных -- цилиндроклеточной метаплазии [1-3].

Неэрозивную рефлюксную болезнь (НЭРБ) и эрозивный эзофагит следует рассматривать как две формы ГЭРБ. НЭРБ -- субкатегория ГЭРБ, характеризующаяся наличием вызванных рефлюксом и снижающих качество жизни симптомов без эрозий СО пищевода, выявляемых при проведении обычного эндоскопического исследования, в отсутствие антисекреторной терапии в данный момент. Подтвердить диагноз НЭРБ могут результаты проб с ингибиторами протонной помпы (ИПП), выявление патологического рефлюкса при рН-метрии или специфических эндоскопических признаков эзофагита при проведении исследований с использованием высокотехнологичных методов (увеличение с высоким разрешением, узкоспектральная эндоскопия) [4-6].

НЭРБ следует дифференцировать от функциональной изжоги, при которой отсутствует патологический желудочно-пищеводный рефлюкс. У пациентов с функциональной изжогой, составляющих небольшую гетерогенную группу, механизмы развития симптомов различны. Лекарственные пробы с применением антисекреторных препаратов нельзя считать специфичными, однако их отрицательный результат демонстрирует высокую вероятность отсутствия ГЭРБ [7].

Пищевод Баррета -- замещение плоского эпителия железистым цилиндрическим метаплазированным в СО дистального отдела пищевода, выявляемое при эндоскопическом исследовании и подтверждённое наличием кишечной метаплазии при гистологическом исследовании биоптата, в ряде случаев повышающее риск развития АКП [8-11].

Эпидемиология

Распространенность ГЭРБ среди взрослого населения составляет до 40%. Результаты широких эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что 40% людей постоянно (с различной частотой) испытывают изжогу, которая является основным симптомом ГЭРБ. В России распространенность ГЭРБ среди взрослого населения составляет 18-46%, причем у 45-80% больных с ГЭРБ обнаруживают эзофагит. В общей популяции населения распространенность эзофагита оценивают в 5-6%, при этом у 65-90% больных отмечается незначительно и умеренно выраженный эзофагит, у 10-35% -- тяжелый эзофагит [12-16]. Частота возникновения тяжелого эзофагита в общей популяции составляет 5 случаев на 100 000 населения в год. Распространенность пищевода Баррета среди больных с эзофагитом приближается к 8%, колеблясь от 5 до 30%.

В последние десятилетия наблюдается рост заболеваемости АКП, которая развивается на фоне прогрессирования диспластических изменений в метаплазированном по кишечному типу эпителии СО дистального отдела пищевода. АКП и дисплазия высокой степени ежегодно развиваются у 0,4-0,6% больных с пищеводом Баррета с кишечной метаплазией. АКП ежегодно образуется у 0,5% больных при низкой степени дисплазии эпителия, у 6% -- при высокой степени и менее чем у 0,1% -- в отсутствие дисплазии [1, 8, 9, 11].

Кодирование по МКБ-10

· K21 Гастроэзофагеальный рефлюкс

· K21.0 Гастроэзофагеальный рефлюкс с эзофагитом (рефлюкс-эзофагит)

· K21.9 Гастроэзофагеальный рефлюкс без эзофагита

· K22.1 Язва пищевода

Основные факторы патогенеза

ГЭРБ -- кислотозависимое заболевание, при котором соляная кислота желудочного сока служит основным повреждающим фактором при развитии клинических симптомов и морфологических проявлений ГЭРБ. Патологический рефлюкс при этом возникает вследствие недостаточности нижнего пищеводного сфинктера (НПС), т. е. ГЭРБ -- заболевание с исходным нарушением двигательной функции верхних отделов желудочно-кишечного тракта [7, 17-19].

Ключевой фактор патогенеза ГЭРБ -- патологически высокая частота и/или длительность эпизодов заброса содержимого желудка в пищевод. Целостность СО пищевода обусловлена равновесием между факторами агрессии и способностью СО противостоять повреждающему действию содержимого желудка, забрасываемого при гастроэзофагеальном рефлюксе (ГЭР). Нарушение этого равновесия у большой части пациентов сопровождается существенным замедлением восстановления рН в дистальной части пищевода после каждого эпизода рефлюкса. Клиренс пищевода нарушается вследствие воздействия нескольких факторов: ослабления перистальтики грудного отдела пищевода, снижения секреции слюны и муцина [20].

Первым барьером, дающим цитопротективный эффект, является слой слизи, покрывающий эпителий пищевода и содержащий муцин [21]. Слизистый слой является одним из ключевых составляющих химического клиренса пищевода и восстановления рН в нем до нормальных показателей, нарушение которого способствует ухудшению очищения пищевода от попавшего в него кислого, слабокислого или слабощелочного содержимого желудка. Секреция муцинов в слизи при ГЭРБ снижается в зависимости от тяжести эзофагита [49-51], что является дополнительным фактором, предрасполагающим к развитию эрозивного эзофагита в условиях продолжающегося ГЭР, поэтому дополнительное повышение защитных свойств слизистого барьера наряду с кислотосупрессией является важным компонентом лечения ГЭРБ [22-24] (УДД 3, УУР В).

При значительном увеличении секреции соляной кислоты в желудке существенно повышается риск возникновения ГЭРБ.

У подавляющего большинства больных с ГЭРБ эпизоды рефлюкса возникают преимущественно во время преходящих расслаблений нижнего пищеводного сфинктера (ПРНПС), когда антирефлюксный барьер между желудком и пищеводом обычно исчезает на 10-15 с независимо от акта глотания [14]. ПРНПС, принципиальный механизм рефлюкса, у больных с ГЭРБ осуществляются через те же проводящие пути от дорсального ядра блуждающего нерва (nucleus dorsalis и nucleus ambiguus), которые опосредуют перистальтику пищевода и ПРНПС у здорового человека. Механорецепторы, расположенные в верхней части желудка, реагируют на повышение давления внутри органа и посылают сигналы в задний мозг по афферентным волокнам блуждающего нерва. В центрах заднего мозга, воспринимающих эти сигналы, формируются моторные программы ПРНПС, по нисходящим путям достигающие НПС. Эфферентные пути осуществляются через блуждающий нерв, где оксид азота является постганглионарным нейротрансмиттером. Сокращение ножек диафрагмы контролируется дыхательным центром, находящимся в стволе мозга, и ядром диафрагмального нерва. При повышении внутрибрюшного давления в случае его совпадения с ПРНПС существенно увеличивается вероятность кислого рефлюкса.

В настоящее время в понимании механизма ГЭР следует руководствоваться парадигмой взаимного влияния ПРНПС и последствий деструктуризации зоны пищеводно-желудочного перехода. Слабость ножек диафрагмы приводит либо к задержке начала действия, либо к существенной деградации собственно компрессионного воздействия сокращения диафрагмы на НПС. Грыжа пищеводного отверстия диафрагмы (ГПОД) в зависимости от ее размеров и строения оказывает механическое воздействие на НПС: ухудшает антирефлюксную функцию во время ПРНПС и/или снижает собственно тоническую составляющую сфинктера. Наиболее важное следствие деструктуризации зоны пищеводно-желудочного соединения -- заброс в пищевод относительно больших объемов жидкого содержимого желудка в период ПРНПС [14, 25].

У значительного числа больных эпизоды ГЭР развиваются при нормальных показателях давления НПС. Механизм ГЭР связан с высоким градиентом давления между желудком и пищеводом, обусловленным различными причинами: у части пациентов -- нарушением эвакуации содержимого желудка, у другой -- высоким внутрибрюшным давлением. В этих случаях ГЭР развиваются вследствие неспособности запирательных механизмов противодействовать высокому градиенту давления между желудком и пищеводом [26, 27].

Кроме того, после приема пищи на поверхности содержимого желудка в зоне пищеводно-желудочного перехода образуется слой кислоты (средний рН 1,6), названный «кислотным карманом», который формируется и у здоровых людей, и у больных с ГЭРБ [28, 29]. Это область в полости желудка и/или зоне пищеводно-желудочного перехода, образующаяся после приёма пищи, которая характеризуется относительно высокой кислотностью [30] и является резервуаром кислого содержимого, забрасываемого в пищевод во время ГЭР.

Риск развития кислого ГЭР определяется положением «кислотного кармана» относительно диафрагмы. Перемещение его выше уровня диафрагмы приводит к развитию патологических кислых рефлюксов не только в постпрандиальном периоде. Из этого следует вывод, что «кислотный карман» может представлять собой перспективную мишень при лечении ГЭРБ, особенно в случае необходимости уменьшения выраженности постпрандиальной изжоги [29, 31]. (УДД 1, УУР А).

Таким образом, с патофизиологической точки зрения ГЭРБ -- кислотозависимое заболевание, развивающееся на фоне первичного нарушения двигательной функции верхних отделов пищеварительного тракта. В патогенезе НЭРБ особую роль играют особенности СО пищевода.

Клиническая картина

Пищеводные проявления

Наиболее широко в мире применяют Монреальскую классификацию клинических проявлений ГЭРБ [32], в которой они разделены на две большие группы: пищеводные и внепищеводные. Пищеводные проявления включают такие клинические синдромы, как типичный симптомокомплекс рефлюкса и некардиальной боли в груди, а также синдромы, при которых, кроме жалоб больных, отмечаются эндоскопические признаки заболевания (эзофагит, пищевод Баррета, стриктуры и др.).

Типичный симптомокомплекс рефлюкса включает изжогу, отрыжку, срыгивание, одинофагию, которые мучительны для пациентов, значительно ухудшают качество их жизни, оказывают негативное влияние на работоспособность. Особенно значительно снижается качество жизни больных с ГЭРБ, у которых ее клинические симптомы возникают в ночное время [1, 3, 15].

Изжога, наиболее характерный симптом, наблюдающийся у 83% больных, возникает вследствие длительного контакта содержимого желудка со СО. Для данного симптома характерно увеличение его выраженности при погрешностях в диете, приеме алкоголя и газированных напитков, физическом напряжении, наклонах и в горизонтальном положении [33, 34].

Отрыжка, один из ведущих симптомов ГЭРБ, возникает у 52% больных с ГЭРБ. Как правило, она усиливается после еды и приема газированных напитков. Срыгивание, наблюдаемое у некоторых больных с ГЭРБ, усиливается при физическом напряжении и положении тела, способствующем регургитации.

Дисфагия и одинофагия наблюдаются у 19% пациентов с ГЭРБ. В основе их возникновения лежит гипермоторная дискинезия пищевода, а причиной одинофагии может быть также эрозивно-язвенное поражение СО. Появление более стойкой дисфагии и одновременное уменьшение выраженности изжоги могут свидетельствовать о формировании стеноза пищевода как доброкачественного, так и злокачественного характера.

Некардиальные боли в груди и по ходу пищевода могут создавать впечатление коронарных болей -- так называемый симптом «non-cardiac chest pain». Эти боли купируются нитратами, но в отличие от стенокардии не связаны с физической нагрузкой. Они возникают вследствие гипермоторной дискинезии пищевода (вторичный эзофагоспазм), причиной которой может быть дефект системы ингибирующего трансмиттера -- оксида азота. Пусковым моментом для возникновения эзофагоспазма и соответственно болей служит патологический желудочно-пищеводный рефлюкс.

Внепищеводные проявления

Внепищеводные проявления ГЭРБ включают бронхолегочный, оториноларингологический и стоматологический синдромы.

Многообразные симптомы и синдромы подразделяют на две группы: те, связь которых с ГЭРБ основана на достаточно убедительных клинических доказательствах (хронический кашель, связанный с рефлюксом, хронический ларингит, бронхиальная астма и эрозии эмали зубов), и те, связь которых с ГЭРБ лишь предполагается (фарингит, синусит, лёгочный фиброз, средний отит) [32].

Многочисленные исследования показали повышение риска развития бронхиальной астмы, а также увеличения тяжести ее течения у больных с ГЭРБ. У 30-90% больных бронхиальной астмой возникает ГЭР, обусловливая предрасположенность к ее более тяжелому течению. Причинами развития бронхообструкции при ГЭРБ являются ваго-вагальный рефлекс и микроаспирация. В таких случаях при включение в комплексную терапию ИПП повышается эффективность лечения бронхиальной астмы [35].

Першение в горле, осиплость или даже потеря голоса, сухой кашель могут быть следствием заброса содержимого желудка в гортань (отоларингологический синдром). Такую вероятность следует рассматривать в том случае, если у пациента имеется изжога. В отсутствие изжоги единственным методом, позволяющим верифицировать связь подобных симптомов с ГЭР, является 24-часовая внутрипищеводная рН-метрия/ рН-импедансометрия (см. далее), с помощью которой удается установить наличие корреляции между появлением симптома и эпизодами рефлюкса (индекс симптома > 50%).

Стоматологический синдром проявляется поражением зубов вследствие повреждения зубной эмали агрессивным содержимым желудка. У больных с ГЭРБ возможны развитие кариеса и образование дентальных эрозий. В редких случаях развивается афтозный стоматит.

Воспалительные изменения слизистой оболочки пищевода (осложнения ГЭРБ)

Рефлюкс-эзофагит, выявляемый при эндоскопическом исследовании, включает простой (катаральный) эзофагит, эрозии и язвы пищевода. Степень тяжести эрозивного эзофагита может быть различной -- от стадии с А до стадии D по Лос-Анджелесской классификации и с 1-й по 3-ю стадию по классификации Савари-Миллера -- в зависимости от площади поражения, в то время как к 4-й стадии по классификации Савари- Миллера относятся осложнения ГЭРБ: стриктуры пищевода, язвы (кровотечения из язв), пищевод Баррета [13, 17].

Для устранения стриктуры в дальнейшем требуется проведение дорогостоящих хирургических и эндоскопических (нередко повторных) процедур (бужирование, оперативное вмешательство и т. д.). Каждый подобный случай следует рассматривать как следствие неадекватной консервативной терапии, что обосновывает необходимость ее совершенствования для профилактики развития стриктур. Кровотечения, обусловленные эрозивно-язвенными поражениями пищевода, могут наблюдаться как при наличии варикозно-расширенных вен пищевода, так и в их отсутствие.

Наиболее тяжелое осложнение ГЭРБ -- пищевод Баррета -- представляет собой развитие цилиндрического (кишечного) метаплазированного эпителия в слизистой оболочке пищевода, вследствие чего в последующем повышается риск развития АКП. При экспозиции соляной и желчных кислот в пищеводе, с одной стороны, повышается активность протеинкиназ, инициирующих митогенную активность клеток и соответственно их пролиферацию, с другой стороны, угнетается апоптоз на пораженных участках пищевода. Примерно в 95% случаев АКП диагностируют у больных с пищеводом Баррета, поэтому основную роль в профилактике и ранней диагностике рака пищевода играют диагностика и эффективное лечение пищевода Баррета [8-11]. После применения ИПП у больных с пищеводом Баррета отмечается снижение уровня маркеров пролиферации, отсутствующее у тех пациентов, у которых сохраняется стойкий патологический кислотный рефлюкс (рН<4,0). Длительное применение ИПП может привести к частичной регрессии цилиндрической метаплазии на ограниченном участке.

Среди факторов риска развития осложнений ГЭРБ наибольшее значение имеют частота возникновения и длительность существования симптомов, в частности изжоги, выраженность эрозивного эзофагита, частота его рецидивов, ожирение, наличие грыжи пищеводного отверстия диафрагмы и ночных рефлюксов.

Быстро прогрессирующая дисфагия и уменьшение массы тела могут свидетельствовать о развитии АКП, однако эти симптомы возникают лишь на поздних стадиях заболевания, поэтому клиническая диагностика рака пищевода, как правило, запаздывает. Вследствие этого профилактика и ранняя диагностики рака пищевода предполагают своевременное выявление и адекватное лечение пищевода Баррета.

Этапная диагностика

Амбулаторный этап

Диагностика ГЭРБ на ранних стадиях основана на первичной обращаемости и анализе клинической картины заболевания. В случае необходимости проводят дополнительные исследования.

Эндоскопическое исследование

У больных, предъявляющих жалобы на изжогу, при эндоскопическом исследовании могут отмечаться признаки рефлюкс-эзофагита различной степени выраженности. В их число входят гиперемия и рыхлость СО пищевода (катаральный эзофагит), эрозии и язвы (эрозивный эзофагит различной степени тяжести -- с 1-й/А по 4-ю/D стадию -- в зависимости от площади поражения), наличие экссудата, фибрина или признаков кровотечения [34, 36].

Для оценки изменений СО пищевода при рефлюкс-эзофагите предложено много классификаций, но наиболее широко распространены классификация, созданная M. Savary и G. Miller (1978), и классификация, разработанная Международной рабочей группой экспертов, которая впервые была предложена на Всемирном конгрессе по гастроэнтерологии в Лос-Анджелесе в 1994 г. [Armstrong D. et al., 1996].

Согласно классификации Савари-Миллера различают 4 стадии рефлюкс-эзофагита:

· 1-я стадия -- диффузная или очаговая гиперемия СО дистального отдела пищевода, отдельные несливающиеся эрозии с желтоватым основанием и красными краями, линейные афтозные эрозии, распространяющиеся вверх от кардии или пищеводного отверстия диафрагмы;

· 2-я стадия -- эрозии сливаются, но не захватывают всю поверхность СО;

· 3-я стадия -- воспалительные и эрозивные изменения сливаются и захватывают всю окружность пищевода;

· 4-я стадия -- подобна предыдущей стадии, но имеются осложнения: сужение просвета пищевода, вследствие чего затруднено или невозможно проведение эндоскопа в нижележащие отделы, язвы, пищевод Баррета.

Лос-Анджелесская классификация предусматривает четырехстепенную градацию рефлюкс-эзофагита, в ее основе также лежит распространенность процесса, но осложнения ГЭРБ (стриктуры, язвы, пищевод Баррета), которые могут возникнуть при любой стадии, рассмотрены отдельно:

· стадия А -- один (или более) участок поврежденной СО размером до 5 мм, который не захватывает СО между складками (расположен на вершине складки);

· стадия В -- один (или более) участок поврежденной СО размером более 5 мм, который не захватывает СО между складками (расположен на вершине складки);

· стадия С -- один (или более) участок поврежденной СО, который распространяется на СО между двумя (или более) складками, но захватывает менее 75% окружности пищевода;

· стадия D -- один (или более) участок поврежденной СО, который захватывает более 75% окружности пищевода.

Кроме того, могут отмечаться пролапс СО желудка в пищевод, особенно при рвотных движениях, истинное укорочение пищевода с расположением пищеводно-желудочного перехода существенно выше диафрагмы, заброс содержимого желудка или ДПК в пищевод. Замыкательную функцию кардии при эзофагоскопии оценить сложно, так как кардия может быть приоткрыта рефлекторно в ответ на введение эндоскопа и инсуффляцию воздуха.

Cтационарный этап

При рефрактерном течении заболевания (отсутствие убедительных признаков клинической и эндоскопической ремиссии в течение 4-8 нед проведения терапии ИПП в стандартной дозе), а также при наличии осложнений заболевания (стриктуры, пищевод Баррета) необходимо проведение обследования в условиях специализированного стационара или гастроэнтерологической клиники, в том числе в амбулаторных подразделениях этих учреждений. При необходимости больным должны быть проведены:

· эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) с биопсией пищевода и гистологическим исследованием биоптатов для исключения пищевода Баррета и АКП, а также эозинофильного эзофагита;

· внутрипищеводная суточная рН-метрия или рН-импедансометрия;

· пищеводная манометрия высокого разрешения;

· рентгенологическое исследование пищевода и желудка;

· комплексное ультразвуковое исследование (УЗИ) внутренних органов;

· регистрация электрокардиограммы и другие специальные исследования (см. далее).

Перед выполнением зондовых исследований (ЭГДС, рН-метрия) необходимо исследовать кровь на гепатит, ВИЧ-инфекцию, сифилис. По показаниям (дифференциальный диагноз внепищеводных проявлений ГЭРБ) следует провести консультации специалистов: оториноларинголога, пульмонолога, кардиолога.

Гистологическое исследование

Гистологическое исследование биоптатов СО пищевода проводят для исключения пищевода Баррета, АКП, эозинофильного эзофагита, при этом выявляют выраженные в той или иной степени дистрофические, некротические, острые и хронические воспалительные изменения. При простом (катаральном) эзофагите пласт неороговевающего многослойного эпителия может иметь обычную толщину. Чаще выявляют его атрофию, но изредка обнаруживают также участки гиперплазии, в частности базального слоя, занимающего до 10-15% толщины эпителиального пласта. Характерны выраженные в разной степени межклеточный отёк, дистрофия и очаги некроза эпителиоцитов (кератиноцитов), особенно в поверхностных слоях. Базальная мембрана эпителия в большинстве случаев не изменена, но у некоторых больных может быть утолщена и склерозирована. В результате некроза различных по площади участков многослойного плоского эпителия формируются эрозии (эрозивный эзофагит), а при более глубоких поражениях, вплоть до мышечной оболочки и даже глубже, -- язвы (язвенный эзофагит).

Наряду с дистрофически-некротическими изменениями эпителия в СО отмечаются нарушения микроциркуляции с гиперемией сосудов. Характерны увеличение количества и изменение длины сосудисто-стромальных сосочков. В толще эпителия и субэпителиальном слое выявляют очаговые (как правило, периваскулярные), а местами диффузные лимфоплазмоклеточные инфильтраты с примесью нейтрофильных лейкоцитов и единичных эозинофилов. Появление интраэпителиальных нейтрофильных лейкоцитов и накопление их в воспалительном инфильтрате в сосудисто-стромальных сосочках, в собственной пластинке СО свидетельствуют об обострении и прогрессировании воспалительного процесса.

Существенное увеличение количества эозинофильных лейкоцитов и тем более наличие интраэпителиальных эозинофильно-клеточных микроабсцессов в сочетании с субэпителиальным склерозом собственной пластинки СО служат критериями диагноза эозинофильного эзофагита [37]. Гладкомышечные клетки собственной пластинки СО демонстрируют признаки выраженной дистрофии или атрофии, а в редких случаях -- состояние коагуляционного некроза.

Воспалительные, некротические или гиперпластические изменения могут распространяться и на пищеводные железы. У небольшого числа больных признаков активно текущего воспаления при гистологическом исследовании не обнаруживают. При этом в СО пищевода отмечается разрастание рыхлой, а местами плотной волокнистой соединительной ткани (склероз), как и в дне персистирующих эрозий и язв.

При гистологическом исследовании может быть выявлена метаплазия многослойного плоского неороговевающего эпителия пищевода, которая приводит к появлению на его месте цилиндрического (железистого) эпителия с железами кардиального или фундального (желудочного) типа. СО кардиального типа обычно имеет ворсинчатую поверхность, часто характеризуется небольшими ямочными углублениями без правильно сформированных желез (фовеолярный тип), хотя последние могут быть полностью сформированы (железистый тип), но всегда представлены только слизистыми клетками, не содержат париетальных, главных или бокаловидных клеток. СО фундального (желудочного) типа отличается наличием в железах кислотопродуцирующих париетальных и главных клеток, а из покровного эпителия иногда формируются типичные валики, покрытые покровно-ямочным эпителием. При этом железы чаще немногочисленны, «сдавлены» разрастаниями соединительной ткани и диффузным лимфоплазмоклеточным инфильтратом с примесью нейтрофильных лейкоцитов.

При метаплазии СО пищевода кардиального, кардиального кислотопродуцирующего или фундального типа риск развития АКП не увеличивается. Однако если метаплазия приводит к появлению так называемого специализированного эпителия, как в ряде источников именуют железистый эпителий кишечного типа, риск озлокачествления повышается. Специализированный эпителий представляет собой кишечную метаплазию железистого эпителия, причем главный критерий его гистологической диагностики -- появление бокаловидных клеток (хотя бы одной такой клетки в пределах биоптата, так как изменения имеют мозаичный характер) [11, 38, 39].

Морфологическим субстратом НЭРБ можно считать расширение (отек) межклеточных пространств, особенно в базальном слое эпителия, и дистрофические изменения кератиноцитов.

Манометрия высокого разрешения

Исследование двигательной функции пищевода проводят с использованием манометрии высокого разрешения. При ГЭРБ с ее помощью выявляют снижение давления НПС, наличие ГПОД, увеличение количества ПРНПС, количественные показатели совокупной перистальтической активности стенки органа, эзофагоспазм, атипичные случаи ахалазии кардии, диагностируют синдромы руминации и супрагастральной отрыжки [40, 41]. Исследование позволяет верифицировать положение НПС для проведения рН-метрии. Оно является необходимым атрибутом обследования пациента, которое проводят для решения вопроса о хирургическом лечении ГЭРБ [42, 43]. При анализе результатов манометрии высокого разрешения следует пользоваться Чикагской классификацией нарушений моторики пищевода [18, 20] (УДД 1, УУР А).

рН-метрия

Основным методом диагностики ГЭР служит рН-метрия. Исследование можно проводить как амбулаторно, так и в стационарных условиях. При диагностике ГЭР результаты рН-метрии оценивают по общему времени, в течение которого сохраняется рН<4,0, общему количеству рефлюксов за сутки, количеству рефлюксов продолжительностью более 5 мин, наибольшей длительности рефлюкса.

Основные показания к проведению рН-метрии:

· характерные проявления ГЭРБ в отсутствие эндоскопических изменений в пищеводе;

· внепищеводные проявления ГЭРБ: боль в груди, не связанная с заболеваниями сердечнососудистой системы;

· планируемое хирургическое лечение ГЭРБ и контроль эффективности лечения при сохраняющихся симптомах заболевания;

· подбор лекарственных препаратов и контроль эффективности проводимого консервативного лечения [44].

Суточная рН-метрия имеет очень высокую чувствительность (88-95%) в диагностике ГЭРБ и, кроме того, помогает в индивидуальном подборе лекарственных препаратов [45-47] (УДД 1, УУР А).

рН-импедансометрия

Импедансометрия пищевода -- метод регистрации жидких и газовых рефлюксов, основанный на измерении сопротивления (импеданса), которое оказывает электрическому току содержимое желудка, попадающее в просвет пищевода. Это методика диагностики рефрактерной ГЭРБ, позволяющая определять эпизоды рефлюксов в пищевод независимо от значения рН рефлюктата, а также физическое состояние (газ, жидкость) и клиренс болюса, попавшего в пищевод во время рефлюкса.

Основные показания к проведению рН-импедансометрии:

· рефрактерная ГЭРБ, т. е. сохранение типичных симптомов и/или отсутствие заживления эрозий на фоне полного курса терапии ИПП в стандартной дозе, а также гипо- и анацидные состояния (резекция желудка, атрофический гастрит);

· атипичные формы и внепищеводные проявления ГЭРБ: хронический кашель, бронхиальная астма, хронический фарингит, выраженная отрыжка;

· оценка эффективности антисекреторной терапии ГЭРБ без отмены препарата при наличии постоянных симптомов болезни;

· оценка эффективности хирургического лечения ГЭРБ [48-50] (УДД 1, УУР А).

Рентгенологическое исследование

Рентгенологическое исследование пищевода не применяют с целью диагностики ГЭРБ, но оно позволяет обнаружить ГПОД, диффузный эзофагоспазм, стриктуры пищевода и заподозрить короткий пищевод у тех пациентов, которым планируется хирургическое лечение [51].

Другие методы диагностики

В высокоспециализированных учреждениях в диагностике ГЭРБ могут быть использованы такие методы, как измерение импеданса СО пищевода [52], определение содержания пепсина в слюне [53], импедансная планиметрия [54-56].

Внедрение методов эндоскопии высокого разрешения, эндоскопии в режиме NBI, ZOOM-эндоскопии (увеличительной эндоскопии) помогает обнаружить метапластические изменения эпителия пищевода и выполнить прицельную биопсию с целью получения материала для гистологического исследования [57-59].

Эндоскопическое УЗИ пищевода служит основным методом выявления эндофитно растущих опухолей.

Лечение

Консервативное лечение

Лечение пациентов с ГЭРБ должно быть индивидуализировано и ориентировано в соответствии с клиническими проявлениями заболевания и их выраженностью. Цель лечения -- устранение симптомов, а при эрозивном эзофагите -- заживление эрозий и предупреждение осложнений. У пациентов с пищеводом Баррета целью является профилактика прогрессирования и развития дисплазии и АКП [60].

Лечение должно быть направлено на уменьшение выраженности рефлюкса, снижение агрессивных свойств рефлюктата, улучшение пищеводного клиренса и защиту СО пищевода. В настоящее время основными принципами лечения ГЭРБ являются назначение ИПП и проведение длительной основной (не менее 4-8 нед) и поддерживающей (6-12 мес) терапии. При несоблюдении этих условий вероятность рецидива заболевания очень высока. Исследования, проведенные во многих странах мира, показали, что более чем у 80% пациентов, не получающих адекватного поддерживающего лечения, рецидив развивается в течение ближайших 26 нед, а вероятность рецидива в течение года составляет 90-98%. Из этого следует, что необходимо проводить поддерживающее лечение [61, 62].

Изменение образа жизни следует считать обязательной предпосылкой эффективного антирефлюксного лечения пациентов с ГЭРБ. В первую очередь необходимо уменьшить массу тела, если она избыточная [63], и отказаться от курения [64, 65]. Пациенты должны избегать переедания и прекращать прием пищи за 2 ч до сна [66]. В то же время не следует увеличивать число приемов пищи: необходимо соблюдать 3-4-разовое питание и отказаться от так называемых перекусов. Рекомендации по частому дробному питанию необоснованны.

Важно максимально избегать ситуаций, способствующих повышению внутрибрюшного давления (ношение тугих поясов, корсетов и бандажей, поднятие тяжестей более 8-10 кг на обе руки, работы, сопряженные с наклоном туловища вперед, физические упражнения, связанные с перенапряжением мышц брюшного пресса). Пациентам, у которых возникает изжога или регургитация в положении лежа, необходимо поднять изголовье кровати [67, 68].

Диетические рекомендации должны быть строго индивидуальны с учётом результатов тщательного анализа анамнеза пациента. Нужно избегать употребления томатов в любом виде, кислых фруктовых соков, продуктов, усиливающих газообразование, жирной пищи, шоколада, кофе. Необходимо максимально ограничить употребление алкоголя, очень горячей и холодной пищи, газированных напитков [64].

Больных нужно предупредить о побочном действии препаратов, снижающих тонус НПС (нитраты, антагонисты ионов кальция группы нифедипина, теофиллин, прогестерон, антидепрессанты), и тех, которые сами могут послужить причиной воспаления (нестероидные противовоспалительные средства, доксициклин, хинидин).

Медикаментозное лечение включает известные группы препаратов.

Альгинаты. Патогенетически обоснованным терапевтическим способом уменьшения «кислотного кармана» и нейтрализации кислоты в области пищеводно-желудочного перехода у больных с ГЭРБ является приём альгинатов, которые формируют механический барьер-плот, препятствующий забросу содержимого желудка в пищевод. Создавая защитный барьер на поверхности желудочного содержимого, эти препараты способны значительно и длительно (более 4,5 ч) уменьшать количество как патологических кислых ГЭР, так и слабощелочных дуоденогастроэзофагеальных рефлюксов (ДГЭР), создавая тем самым оптимальные физиологические условия для СО пищевода. [69]. Кроме того, альгинаты оказывают цитопротективное и сорбционное действие. Доказана фармакологическая совместимость альгинатов с антисекреторными препаратами при лечении ГЭРБ. Альгинаты принимают по 10 мл 3-4 раза в день через 30-40 мин после еды и 1 раз на ночь до стойкого купирования симптомов заболевания, а затем -- в режиме «по требованию» [69-71] (УДД 1, УУР А).

Антациды. Антацидные средства (алюминия фосфат 2,08 г, комбинированные препараты -- алюминия гидроксид 3,5 г и магния гидроксид 4,0 г в виде суспензии, алюминия гидроксид 400 мг и магния гидроксид 400 мг, а также кальция карбонат 680 мг и магния гидроксикарбонат 80 мг в виде таблеток) применяют для устранения умеренно выраженных и редко возникающих симптомов, особенно тех, которые связаны с несоблюдением рекомендованного образа жизни [72-76] (УДД 1, УУР А).

Антациды можно применять как в качестве монотерапии редко возникающей изжоги, не сопровождающейся развитием эзофагита, так и в схемах комплексной терапии ГЭРБ, так как они эффективны в быстром устранении симптомов. Антациды следует принимать в зависимости от выраженности симптомов, обычно через 1,5-2 ч после еды и на ночь. Данных, которые бы свидетельствовали о возможности их постоянного применения, недостаточно [77, 78] (УДД 2, УУР В).

Адсорбенты (диоктаэдрический смектит) оказывают комплексное действие: во-первых, нейтрализуют соляную кислоту желудочного сока, во-вторых, дают выраженный адсорбирующий эффект, связывая компоненты содержимого ДПК (желчные кислоты, лизолецитин) и пепсин. Таким образом, диоктаэдрический смектит повышает устойчивость СО пищевода к повреждающему действию рефлюктата. Адсорбенты можно применять как в качестве монотерапии при клинических проявлениях НЭРБ, так и в составе комплексной терапии ГЭРБ, особенно при смешанном (кислотный+желчный) рефлюксе. Диоктаэдрический смектит назначают по 1 пакетику (3 г) 3 раза в день [20, 79] (УДД 1, УУР А).

Прокинетики способствуют восстановлению физиологического состояния пищевода, воздействуя на патогенетические механизмы ГЭРБ, уменьшая количество ПРНПС и улучшая пищеводный клиренс путем стимуляции двигательной функции нижележащих отделов пищеварительного тракта. Прокинетики можно применять в составе комплексной терапии ГЭРБ вместе с ИПП [80, 81]. Прокинетический препарат итоприда гидрохлорид (50 мг 3 раза в день) относится к средствам патогенетического лечения ГЭРБ, поскольку нормализует двигательную функцию верхних отделов пищеварительного тракта [82- 85] (УДД 1, УУР А).

При наличии как пищеводных, так и внепищеводных проявлений ГЭРБ эффективны ИПП -- препараты, подавляющие активность фермента Н+, К+-АТФазы, находящегося на апикальной мембране париетальной клетки и осуществляющего последний этап синтеза соляной кислоты. ИПП считают наиболее эффективными и безопасными препаратами для лечения ГЭРБ. В клинических исследованиях ИПП постоянно демонстрируют наибольшую эффективность в лечении эрозивного эзофагита и купировании ГЭРБ-ассоциированных симптомов [77, 78] (УДД 1, УУР А).

Снижение продукции кислоты считают основным фактором, способствующим заживлению эрозивно-язвенных поражений. При наличии единичных эрозий пищевода (А/1-я стадия эзофагита) вероятность их заживления в течение 4 нед лечения высока, поэтому продолжительность основного курса в данном случае может составлять 4 нед с использованием стандартной дозы ИПП: рабепразол по 20 мг в день [86-88] (УДД 1, УУР А), или омепразол по 20 мг 2 раза в день, или декслансопразол по 60 мг в день [89- 92] (УДД 1, УУР А), или пантопразол по 40 мг в день, или эзомепразол по 40 мг в день, желательно с проведением контрольного эндоскопического исследования.

При выявлении множественных эрозий пищевода (В-С/2-4-я стадия эзофагита), а также осложнений ГЭРБ продолжительность курса лечения любым препаратом из группы ИПП должна составлять не менее 8 нед, так как в этом случае можно добиться эффективности 90-95%. При необоснованном сокращении курсе лечения множественных эрозий пищевода до 4 нед частота их заживления значительно ниже. Кроме того, такое необоснованное уменьшение продолжительности лечения эрозивных форм ГЭРБ может быть причиной быстрого последующего рецидивирования, а также развития осложнений [61, 62]. Пациентам с типичным симптомокомплексом рефлюкса, которые не дают адекватного ответа на терапию ИПП в стандартной дозе 1 раз в день, может быть рекомендован прием ИПП 2 раза в день. При этом следует учитывать, что такая дозировка не утверждена в инструкциях по применению этих препаратов. Продолжительность поддерживающей терапии после заживления эрозий должна составлять как минимум 16-24 нед. При возникновении осложнений ГЭРБ поддерживающую терапию следует проводить ИПП также в полной дозе [93-98] (УДД 1, УУР А).

ИПП эффективно контролируют рН в нижней трети пищевода, поэтому выраженность симптомов быстро уменьшается и они исчезают у пациентов как с эрозивным эзофагитом, так и с НЭРБ. В отсутствие эрозий пищевода для лечения НЭРБ можно назначить ИПП в половинной дозе, в том числе рабепразол в дозе 10 мг 1 раз в день при курсовом лечении и приеме в режиме «по требованию», что фармакоэкономически оправдано [99-101] (УДД 1, УУР А), а также декслансопразол по 30 мг 1 раз в день [102, 103] (УДД 1, УУР А).

При лечении больных с ГЭРБ рекомендуется применять индивидуальный подход к назначению антисекреторной терапии и выбору препарата, основанный на тщательном анализе клинической картины и результатов ЭГДС. В первую очередь анализируют жалобы больного, в частности на изжогу (кроме изжоги, можно принимать во внимание и другие доказанные симптомы ГЭРБ). Критериями оценки жалоб служат частота их возникновения: редко (1-2 раза в неделю) и часто (более 2 раз в неделю), а также длительность существования: небольшая (менее 6 мес) и значительная (более 6 мес). При оценке статуса пациента и анамнеза учитывают мужской пол и возраст более 50 лет как факторы риска развития рецидива, указания на наличие эрозивного эзофагита при проведении ЭГДС в прошлом, причем существенное значение имеет стадия имевшегося ранее эрозивного эзофагита. При оценке статуса больного также следует обратить внимание на наличие избыточной массы тела (ИМТ>25), ожирения (ИМТ>30) и ГПОД. Необходимо исключить наличие «симптомов тревоги» (дисфагия, уменьшение массы тела, анемия).

Необходимо учитывать особенности отдельных антисекреторных препаратов. Так, блокаторы Н2-рецепторов не следует использовать в качестве терапии первой линии в связи с их значительно меньшей эффективностью по сравнению с ИПП [104].

Благодаря высокой константе диссоциации рКа рабепразол способен быстро аккумулироваться в большом количестве париетальных клеток и приводить к быстрому и выраженному торможению секреции кислоты, связывая протонную помпу, что обеспечивает высокую скорость действия и стойкий антисекреторный эффект уже после 1-х суток приема препарата [105-109]. Фармакокинетические особенности рабепразола обусловливают эффективное купирование дневной и контроль ночной изжоги с 1-го дня терапии [110, 111], высокую частоту заживления эрозий пищевода [99] и поддержание длительной ремиссии ГЭРБ, в том числе при использовании препарата в режиме «по требованию» [88, 110, 111] (УДД 1, УУР A).

Декслансопразол -- единственный ИПП с модифицированным высвобождением активного вещества. Его капсула содержит гранулы двух типов, высвобождающие активное вещество в зависимости от pH в разных отделах тонкой кишки: высвобождение начинается в её верхнем отделе через 1-2 ч после приема препарата и продолжается в дистальном отделе через 4-5 ч [112-116]. Двойное отсроченное высвобождение активного вещества позволяет пролонгировать его действие и способствует снижению секреции соляной кислоты в течение продолжительного времени. Пролонгирование эффекта декслансопразола обеспечивает эффективный контроль ночных симптомов ГЭРБ [117, 118] (УДД 1, УУР A).

В целом ИПП демонстрируют невысокую частоту побочных эффектов (менее 2%), среди которых могут наблюдаться диарея, головная боль, тошнота [119, 120]. Рабепразол характеризуется высоким уровнем безопасности в отношении частоты побочных эффектов и переносимости, а его метаболизм минимально зависит от системы цитохрома Р450 [121, 122] (УДД 1, УУР А). При назначении ИПП в больших дозах на длительный срок следует учитывать также возможность развития таких побочных эффектов, как остеопороз (хотя применение ИПП не следует рассматривать как самостоятельный и независимый фактор риска развития остеопороза) [123, 124], избыточный бактериальный рост, инфекция Clostridium dificile и пневмония, у пациентов из групп риска, в первую очередь старше 65 лет [125-127]. При длительном лечении ИПП можно применять в режиме «по требованию» и прерывистыми курсами [128, 129].

Решение о длительности поддерживающей терапии ГЭРБ нужно принимать индивидуально с учетом стадии эзофагита, имеющихся осложнений, возраста пациента, а также стоимости и безопасности лечения ИПП. При ГЭРБ нет необходимости в определении инфекции H. pylori и тем более её эрадикации, однако следует установить наличие инфекции H. pylori и осуществить её эрадикацию при назначении терапии ИПП на длительный срок.

Не доказано, что лечение ИПП может привести к уменьшению эффективности клопидогрела при их совместном применении [130-132].

Необходимо особо подчеркнуть, что симптоматическое улучшение при терапии ИПП может наблюдаться и при других заболеваниях, в том числе злокачественных новообразованиях желудка, поэтому необходимо исключить такие заболевания.

Самый высокий процент эффективного лечения обострений ГЭРБ и сохранения ремиссии достигается при комбинированном применении ИПП, прокинетиков, альгинатов/антацидов/ адсорбентов. Для быстрого купирования изжоги у больных с ГЭРБ, а также у пациентов, у которых на фоне терапии ИПП периодически возникают симптомы рефлюкса, может быть рекомендован прием препаратов альгиновой кислоты, при этом фармакокинетические свойства ИПП не ухудшаются и они не оказывают влияния на скорость формирования и эффективность защитного альгинатного барьера [28, 133-136] (УДД 1, УУР А).

При лечении ГЭРБ у беременных необходим индивидуальный подбор терапии с учетом потенциального вреда. Универсальными можно считать рекомендации по изменению образа жизни и правилам приема альгинатсодержащих препаратов при клинической необходимости и после консультации с врачом. Благодаря доказанной высокой эффективности и безопасности во всех триместрах беременности альгинаты являются препаратами выбора для лечения изжоги беременных [137-139] (УДД 1, УУР А). Поскольку эти препараты почти не имеют побочных эффектов, их можно рекомендовать не только беременным, но также кормящим женщинам и практически здоровым лицам при эпизодическом возникновении изжоги.

При осложненных формах ГЭРБ возможно проведение коротких курсов терапии с использованием форм ИПП для внутривенного введения, преимуществами которых являются быстрое достижение антисекреторного эффекта и более высокая концентрация препарата в крови.

Как отмечалось ранее, ГЭРБ обычно характеризуется хроническим рецидивирующим течением. Больные, у которых клинические симптомы заболевания не сопровождаются развитием эзофагита, нуждаются в приеме препаратов в режиме «pro re nata» -- «по требованию» [128, 129]. Однако у пациентов с эрозивно-язвенным эзофагитом при таком режиме поддерживающей терапии высок (80-90%) риск развития рецидива заболевания в течение года. Вероятность возникновения рецидивов возрастает в случаях устойчивости начальных стадий эзофагита к терапии антисекреторными препаратами, а также при обнаружении низкого давления НПС.

Больные ГЭРБ должны находиться под активным диспансерным наблюдением с контрольным обследованием, которое проводят не реже 1 раза в год (Приложение № 1). При возникновении осложнений таких пациентов необходимо обследовать 2 раза в год, в том числе с проведением эндоскопического и морфологического исследования.

Термин «рефрактерная ГЭРБ» используют в случае неполного заживления СО пищевода и/ или сохранения типичных симптомов ГЭРБ после проведения полного курса (4-8 нед) лечения ИПП в стандартной (один раз в сутки) дозе.

Наиболее распространенной причиной снижения эффективности проводимой терапии является недостаточная приверженность больных лечению, т. е. несоблюдение ими рекомендаций по изменению образа жизни и правилам приема ИПП. Для представителей этой группы препаратов показано увеличение активности при приёме утром за 30 мин до еды. Следует учитывать, что, согласно инструкции по применению рабепразола, на его активность ни время суток, ни прием пищи не влияют.

На соблюдение (или несоблюдение) предписанных врачом рекомендаций оказывают влияние, прежде всего, наличие и выраженность симптомов, знание основ патогенеза заболевания, сопутствующая терапия, вкус и консистенция принимаемого препарата, побочные эффекты, возраст, социально-экономический статус, мотивация больного. Безусловно, выполнение рекомендаций врача, в том числе по режиму питания и нормализации массы тела, следует считать основой успешного лечения. Причинами неэффективности терапии также нередко служат неправильное назначение ИПП, несоблюдение их дозировки и сроков терапии [140].

Фактором риска развития рефрактерной ГЭРБ является генетический полиморфизм CYP2C19. Риск развития рефрактерности к терапии ИПП у быстрых метаболизаторов CYP2C19 выше, чем у медленных метаболизаторов [141, 142]. Генетический полиморфизм CYP2C19 оказывает влияние на фармакокинетику и фармакодинамику ИПП, обусловливая различия в выраженности их антисекреторного действия и клинической эффективности при ГЭРБ [143, 144], имея выраженные межиндивидуальные и межэтнические различия. В европейской популяции отмечается высокая распространенность генетического полиморфизма СYP2C19 с преобладанием быстрых метаболизаторов -- более 70% [144, 145]. При этом у быстрых метаболизаторов отмечается более низкая частота заживления эрозий СО пищевода и более высокая частота рецидивирования ГЭРБ на фоне терапии, обусловленная более быстрым клиренсом, низкими плазменными концентрациями и возможным недостаточным антисекреторным эффектом из-за особенностей метаболизма ИПП [143, 146].

...