Проблемы ноцицепции при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: диагностика и лечение раздраженного пищевода

Размещено на http://www.allbest.ru/

Проблемы ноцицепции при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: диагностика и лечение раздраженного пищевода

В статье рассматриваются такие факторы патогенеза симптомов при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), как активация ноцицепторов, гиперэкспрессия провоспалительных цитокинов и повышение функциональной активности иммунокомпетентных клеток. Приведена современная классификация ГЭРБ, основанная на выделении четырех фенотипов заболевания по диагностическим критериям и прогнозу эффективности лечения. Показана значимость рН-импедансометрии пищевода для диагностики фенотипов ГЭРБ по выраженности рефлюкса и связи симптомов с рефлюксом. Представлены диагностические критерии функциональной изжоги и гиперсенситивного пищевода согласно Римским критериям IV пересмотра (2016). Приведены данные собственных исследований, согласно которым раздраженный пищевод наблюдался у 26,2% здоровых лиц и у 24,2% больных с ГЭРБ с эндоскопическими или рН-метрическими проявлениями заболевания. Подчеркнута роль нарушения клиренса пищевода в патогенезе ГЭРБ. Приводится обзор современных данных литературы об эффективности хирургического лечения у пациентов с различными фенотипами ГЭРБ, а также оценка клинической эффективности длительного применения ингибиторов протонной помпы. Обсуждаются преимущества антисекреторного препарата последнего поколения рабепразола у разных категорий больных и возможности его применения при различных формах ГЭРБ.

Клинические проявления гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) прежде всего ассоциированы с восприятием пациентом изжоги, боли за грудиной, ощущения кома за грудиной или боли при глотании (одинофагии).

Чувство боли очень важно для пациента, так как чаще всего именно оно обусловливает обращение к врачу, определяет выбор диагностических тестов, помогает при дифференциальной диагностике заболевания и определяет эффективность лечения.

Важнейшее значение в восприятии боли (ноцицепции) имеет висцеральная чувствительность. Доказано, что тяжесть рефлюксного поражения слизистой оболочки пищевода (СОП) нарастает при увеличении экспозиции агрессивных факторов рефлюкса и снижении висцеральной чувствительности [1]. Нередко тяжелые эзофагиты, язвы пищевода и большинство случаев пищевода Барретта протекают бессимптомно, выявляются случайно при эндоскопическом исследовании, в то время как наиболее манифестные по клинической симптоматике случаи ГЭРБ из-за повышенной ноцицепции СОП наблюдаются иногда без эндоскопических проявлений. Генез симптомов при эрозивном эзофагите преимущественно обусловлен патологическим воздействием кислоты, в то время как симптомы при гиперсенситивном пищеводе чаще всего вызваны гиперчувствительностью СОП (рис. 1). Повышенная чувствительность пищевода к этим раздражителям может быть вызвана усилением активности периферических болевых рецепторов (висцеральная гиперчувствительность) и центральной сенсибилизацией нейронов спинного мозга.

Рис. 1. Соотношение гиперчувствительности СОП и кислого воздействия в генезе различных форм ГЭРБ. Адаптированно из [9]. ЭРБ - эрозивная рефлюксная болезнь, НЭРБ - неэрозивная рефлюксная болезнь

пищевод клинический лечение

В патогенезе симптомов ГЭРБ кислота рефлюктата играет ключевую роль. Рефлюкс приводит к прямой активации болевых рецепторов за счет диффузии кислоты через эпителий пищевода, особенно при нарушении функции слизистого барьера. Слизистый слой является одним из ключевых факторов химического клиренса пищевода - восстановления рН в пищеводе до нормальных показателей при кислых и некислых гастроэзофагеальных рефлюксах (ГЭР). Секреция муцинов, слизи при ГЭРБ снижается в зависимости от тяжести эзофагита [2-4], и поэтому дополнительное повышение защитных свойств слизистого барьера, наряду с кислотосупрессией, является важным направлением лечения ГЭРБ [5-7].

Косвенная активация болевых рецепторов может произойти из-за растяжения или спазма стенок пищевода. Изжога, а не боль в груди, у здоровых лиц является наиболее характерным симптомом при растяжении пищевода. Присутствие газа в дополнение к жидкости увеличивает объем рефлюктата и, таким образом, степень расширения пищевода при ГЭР. Этот патогенетический механизм особенно значим у пациентов с неэрозивной гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и встречается в 20% случаев [8].

Воспалительные процессы в СОП имеют существенное значение в возникновении симптомов ГЭРБ. Гиперэкспрессия провоспалительных цитокинов и хемокинов, различных рецепторов и повышение функциональной активности иммунокомпетентных клеток при ГЭРБ свидетельствуют в ряде случаев о переходе воспалительного процесса на системный уровень. В определенной степени данные патогенетические механизмы объясняют дискоординацию патологических рефлюксов и появления симптомов ГЭРБ, что проявляется отсутствием корреляции между эпизодами ГЭР и чувством изжоги по данным длительного рН-импеданс-мониторинга, неэффективностью лечения антисекреторными препаратами и возникновением внепищеводных проявлений ГЭРБ.

Так, пепсин и трипсин рефлюксата при рН выше 4 увеличивают экспрессию протеаза-активируемых рецепторов 2 (PAR2) на поверхности клеток плоского эпителия пищевода. Воздействие кислоты на СОП увеличивает в ней экспрессию ванилоидного рецептора 1 (TRPV1) и PAR2, что в свою очередь может привести к усилению секреции интерлейкина-8 (ИЛ-8). Индукция ИЛ-8 обеспечивает хемотаксис в зону воспаления нейтрофилов, Т-лимфоцитов, серинпротеаз, которые также могут активировать PAR2. Это вызывает расширение межклеточных пространств, освобождая доступ рефлюктата к хемочувствительным нервам, которые экспрессируют и активируют PAR2, вызывая ощущение изжоги [10].

Ноцицепторы интегрируют множественные сигналы вследствие воспаления или повреждения тканей в один болевой ответ. К ним относят чувствительные нейроны, воспринимающие механические, термические и химические сигналы. На мембране ноцицепторов локализуются TRPV1, являющийся наиболее подробно изученным представителем суперсемейства рецепторных ионных каналов, к которому на сегодняшний день относят 30 трансмембранных белков, разделенных на 7 семейств. При ГЭРБ TRPV1 определяют висцеральную чувствительность СОП, порог возникновения симптомов, зависящих от выраженности, продолжительности и высоты ГЭР.

С функциональной точки зрения TRPV1 является неселективным катионным каналом, регуляция активности которого - сложный многокомпонентный процесс. Если ванилоиды, протоны (снижение pH менее 5,3 единиц), повышенная температура (>43 °C), изменение трансмембранного потенциала, ряд продуктов липидного метаболизма активируют ванилоидный рецептор напрямую, то другие факторы (медиаторы воспаления) могут активировать TRPV1 опосредованно за счет повышения чувствительности рецептора [11, 12].

Установлено, что TRPV1 могут модулировать воспалительную реакцию. Кислотно-индуцированная активация TRPV1 в СОП вызывает высвобождение воспалительных медиаторов, таких как вещество P (SP), пептида, связанного с геном кальцитонина (CGRP) и фактора активации тромбоцитов (PAF). Это доказывается тем, что экспрессия SP, CGRP и PAF ингибируется селективным антагонистом TRPV1 - 5-иодоресинифератоксином [10].

Кроме TRPV1, к рецепторам, участвующим в генезе симптомов ГЭРБ, относят кислоточувствительные ионные каналы и ионотропические пуриноцепторы. Кислоточувствительные ионные каналы реагируют на рН между 6 и 7.

Рецептор реагирует на длительный ацидоз, проницаем для натрия, быстро инактивируется. Ионотропические пуриноцепторы реагируют при снижении рН ниже 7. При низких значениях рН активация рецептора приводит к увеличению возбудимости нейронов.

По данным большинства проспективных мультицентровых исследований, эндоскопические проявления рефлюкс-эзофагита не коррелируют с частотой и выраженностью симптомов заболевания. В то же время еженедельные симптомы ГЭРБ [отношение шансов (ОШ) 2,33; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,34-4,05], длительный (>5 лет) анамнез изжоги (ОШ 3,0; 95% ДИ 1,2-8,0), появление симптомов в возрасте моложе 30 лет (ОШ 31,4; 95% ДИ13,0-75,8) существенно повышают риск развития пищевода Барретта [13].

Важную информацию о ноцицепции СОП представляет длительное внутрипищеводное импеданс-рН-мониторирование. Данный метод позволяет выявить пациентов с различным прогнозом течения и лечения ГЭРБ. В систематическом обзоре G. Boeckxstaens и соавт. (2015) [14] предлагают выделять четыре фенотипа заболевания (рис. 2) по диагностическим критериям и прогнозу эффективности лечения.

Рис. 2 Алгоритм диагностики и лечения вариантов ГЭРБ по данным импеданс-рН-мониторирования. Адаптировано из [14]. ТЦА - трициклические антидепрессанты, СИОЗС - селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

Фенотип 1: симптоматическая ГЭРБ. Это "наиболее благоприятный" вариант, при котором наблюдается патологический рефлюкс и повышенный индекс симптома. Индекс симптома - это показатель, характеризующий координацию времени рефлюкса и возникновения симптомов заболевания. Чем он выше, тем больше взаимосвязь рефлюксов и симптомов. При данном клиническом варианте заболевания антисекреторное лечение ингибиторами протонной помпы (ИПП) или антирефлюксная хирургия характеризуются хорошим положительным эффектом. С учетом нашего клинического опыта, другим необходимым условием хорошего ответа на лечение ИПП является сохраненный клиренс пищевода [15].

Фенотип 2: гиперсенситивный (раздраженный) пищевод. У данных пациентов регистрируются физиологический рефлюкс и повышенный индекс симптома. При этом в некоторых случаях терапия ИПП, альгинатами и антацидами недостаточно эффективна. Для снижения ноцицепции целесообразно назначение трициклических антидепресcантов (амитриптилина), тразодона и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС; циталопрама, дапоксетина, эсциталопрама, флуоксетина, флувоксамина, индалпина, пароксетина, сертралина, зимелидина). Обычно у пациентов с раздраженным пищеводом клиренс пищевода, вторичная перистальтика сохранены и назначение прокинетиков в данной ситуации, по нашим данным, не приносит положительного терапевтического эффекта [15].

Фенотип 3: ГЭРБ, но симптомы непосредственно не связаны с ГЭР. При импеданс-рН-мониторинге в этом случае выявляются патологический рефлюкс и низкий индекс симптома. Антирефлюксная консервативная и оперативная терапия в ряде случаев малоэффективна.

Фенотип 4: функциональная изжога. Функциональная изжога в Римских критериях 4-го пересмотра [9] определяется как ощущение загрудинного жжения или боли за грудиной, рефрактерной к терапии антисекреторными препаратами, при отсутствии у пациента гистологических изменений СОП, характерных для ГЭРБ, а также структурных и моторных нарушений пищевода, объясняющих эти жалобы. При обследовании пациентов с функциональной изжогой, когда не выявляются эндоскопические и рН-метрические признаки ГЭРБ, большое значение имеет правильное понимание жалоб на изжогу. Нередко под изжогой пациент понимает жжение в полости рта, которое в большинстве случаев не связанно с патологическим ГЭР. Парестезией слизистой оболочки рта (глоссалгия, синдром ротового жжения) страдают преимущественно женщины, чаще в период менопаузы.

Этиология возникновения парестезии слизистой оболочки полости рта разнообразна. Предполагается, что рН слюны не играет существенной роли в патогенезе парестезии слизистой оболочки рта, рассматривается патогенетическая роль тучных клеток и трансмиттеров (серотонина, норадреналина и гистамина). Некоторыми исследователями отмечаются повышенная вазореактивность сосудов и расширение капилляров слизистой оболочки полости рта у пациентов с парестезией, по сравнению со здоровыми лицами. Поэтому для лечения жжения в полости рта предлагается использовать стабилизаторы мембран тучных клеток (кромолин), блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов, а также ингибиторы продукции медиаторов воспаления (нестероидные противовоспалительные средства).

Критерии диагноза функциональной изжоги сформулированы в Римских критериях 4-го пересмотра. У больного в течение последних 3 мес, при общей продолжительности не менее 6 мес, 2 раза в неделю и чаще должны выявляться следующие признаки:

1. Ощущение жжения, дискомфорта или боли за грудиной.

2. Симптомы сохраняются, несмотря на терапию ИПП.

3. Отсутствие доказательств того, что гастроэзофагеальный рефлюкс (по результатам рН-импедансометрии) или эозинофильный эзофагит - причина симптомов.

4. Отсутствие нарушений моторики пищевода (ахалазия кардии, диффузный эзофагоспазм, гипокинезия и др.).

Наиболее неблагоприятные группы пациентов для любых видов антирефлюксного лечения, по мнению авторов алгоритма, это пациенты 3-го и 4-го фенотипов, у которых симптомы не ассоциированы с рефлюксом.

В данном алгоритме при анализе рН-грамм под раздраженным пищеводом подразумевается регулярное появление симптомов заболевания при физиологическом рефлюксе - снижении рН в дистальном отделе пищевода ниже 4 единиц. Но нужно признать, что общепринятого определения термина "раздраженный пищевод" в настоящее время не существует.

В Римских критериях 4-й редакции под гиперсенситивным пищеводом подразумевают симптомы (изжога, боль за грудиной), возникающие при физиологических гастроэзофагеальных рефлюксах при нормальной эндоскопической картине и отсутствии патологической экспозиции кислоты в пищеводе при мониторировании рН. Данные симптомы должны отмечаться по меньшей мере 2 раза в неделю на протяжении последних 3 мес при их общей продолжительности не менее 6 мес. Диагностические критерии гиперсенситивного пищевода:

1. Симптомы: изжога или боль в загрудинной области.

2. Нормальная эндоскопическая картина СОП и отсутствие эозинофильного эзофагита.

3. Отсутствие нарушений моторики пищевода (ахалазия кардии, диффузный эзофагоспазм, гипокинезия и др.).

4. Связь возникновения симптомов с ГЭР (по результатам рН-метрии или рН-импедансометрии) на фоне нормальных показателей экспозиции кислоты в пищеводе. В наших исследованиях 1994-2003 гг. к пациентам с раздраженным пищеводом мы относили лиц, у которых при внутриполостной импедансометрии определялся высокий базальный уровень моторной активности пищевода, практически не изменявшийся на фоне кислотной пробы, с помощью которой исследовался клиренс (вторичная перистальтика) пищевода [15]. Раздраженный пищевод наблюдался у 26,2% здоровых лиц и у 24,2% больных ГЭРБ с эндоскопическими или рН-метрическими проявлениями заболевания. Для пациентов с раздраженным пищеводом также характерен более высокий уровень базального импеданса.

В классификации фенотипов ГЭРБ G. Boeckxstaens и соавт. (2015) [14] не учитывается такой важный патогенетический механизм, как клиренс (очищение) пищевода, который может быть исследован с помощью рН-метрии или рН-импедансометрии и проявляется скоростью восстановления исходного рН после ГЭР. Клиренс бывает химический или механический (вторичная перистальтика пищевода). По нашим данным, нарушения клиренса пищевода, диагностируемые с помощью внутриполостной импедансометрии, выявляются достоверно чаще у пациентов с тяжелыми эзофагитами (табл. 1).

Таблица 1. Степени тяжести рефлюкс-эзофагита с различной моторикой пищевода

Примечание. ВП - вторичная перистальтика. *- уровень значимости различий р<0,05.

Течение ГЭРБ у пациентов с различными фенотипами, предложенными G. Boeckxstaens и соавт. [14], изучено в проспективном 5-летнем исследовании A. Patel и соавт. (2016) [16]. При анализе общей выраженности симптомов у пациентов с различными фенотипами ГЭРБ после хирургического лечения заболевания (рис. 3) обращала на себя внимание наибольшая эффективность лечения в 1-й группе больных с сильными доказательствами рефлюкса (патологический рефлюкс и повышенный индекс симптома) и в 3-й группе - с хорошими доказательствами рефлюкса (патологический рефлюкс и низкий индекс симптома). В группах 2 - раздраженного пищевода (физиологический рефлюкс и высокий индекс симптома) и 4 (физиологический рефлюкс и низкий индекс симптома) эффективность купирования симптомов антирефлюксной хирургией оказалась минимальной [16].

Рис. 3. Динамика общей выраженности симптомов ( (по 100-миллиметровой визуальной аналоговой шкале) у пациентов с различными фенотипами ГЭРБ) после хирургического антирефлюксного лечения. Проспективное исследование 2005-2010 гг. Адаптировано из [11]

Анализ клинической эффективности применения ИПП у пациентов с различными фенотипами ГЭРБ показал (рис. 4), что терапия данными препаратами снижает ОВС во всех группах пациентов. В исследовании выявлен интересный факт, что консервативное лечение ИПП оказывается эффективным у большего количества пациентов с ГЭРБ, по сравнению с хирургическим. На фоне длительного применения ИПП наибольшее снижение ОВС наблюдалось не только у больных 1-й и 3-й групп (с сильными и хорошими доказательствами рефлюкса), но и у пациентов 2-й группы - с раздраженным пищеводом.

Рис. 4. Динамика ОВС (по 100-миллиметровой визуальной аналоговой шкале) у пациентов с различными фенотипами ГЭРБ после лечения ИПП. Проспективное исследование 2005-2010 гг. Адаптировано из [11]

Таким образом, пациенты с сильными и хорошими доказательствами рефлюкса по результатам рН-импедансометрии демонстрируют наибольший симптоматический ответ при лечении ИПП или антирефлюксной хирургией.

Метод рН-импедансометрии позволяет выделить пациентов с функциональной изжогой, у которых эффективность антирефлюксной терапии (консервативной или хирургической) весьма незначительна, и больных с раздраженным пищеводом, у которых эффективность длительной антисекреторной терапии ИПП оказывается значительно выше, чем антирефлюксной хирургии. При выборе ИПП для лечения ГЭРБ следует отдавать предпочтение наиболее быстродействующим и эффективным средствам, поскольку это способствует максимально быстрому купированию симптомов заболевания и повышает приверженность пациента лечению [17]. К ИПП с наиболее высоким потенциалом кислотосупрессии при сравнительной оценке по результатам независимого метаанализа 57 исследований относят рабепразол (Париет®) [18]. При этом неожиданные результаты представили в своей последней работе F. Di Mario и соавт. [19] - при оценке уровня гастрина-17, который имеет обратную зависимость от внутрижелудочной концентрации кислоты, для оригинальных и генерических ИПП получена значительная разница в уровне кислотосупресcии в сторону преобладания величины ингибирования оригинальных препаратов (табл. 2). При этом самая большая разница по уровням гастрина наблюдалась между оригинальным и генерическим рабепразолом, в связи с чем можно сделать вывод, что использование воспроизведенных ИПП может приводить к выраженному снижению эффективности терапии ГЭРБ.

Таблица 2. Сравнение сывороточного уровня гастрина-17 у пациентов, принимающих оригинальные и генерические ИПП

Результаты исследований, проведенных под руководством академика РАН И.В. Маева (2006), показали, что рабепразол (Париет®) уже с первого дня приема эффективно купирует изжогу и другие симптомы ГЭРБ в несколько большей степени, чем омепразол и эзомепразол [20]. Париет® особо эффективен у больных с выраженной изжогой и ночными кислотными рефлюксами. В исследовании J. Barnett и соавт. (2001) [21] рабепразол устранял изжогу у большего числа пациентов по сравнению с омепразолом и эзомепразолом (рис. 5). Полное купирование изжоги в первый день лечения рабепразолом наблюдалось у 65% пациентов с ГЭРБ, в то время как на фоне эзомепразола и омепразола - в 45 и 32% случаев соответственно.

Рис. 5. Процент пациентов с полным купированием изжоги в первый день лечения рабепразолом 20 мг, ззомепразолом 40 мг и омепразолом 20 мг. Адаптировано из [21]

Одним из сложных моментов применения ИПП является проблема лечения заболевания у больных старшей возрастной категории, у которых часто имеется широкий спектр сопутствующей патологии. Пожилые больные в большинстве случаев получают лечение сопутствующей патологии препаратами, которые, с одной стороны, могут способствовать возникновению симптомов ГЭРБ, а с другой - порождают проблему риска лекарственных взаимодействий. Известно, что ИПП, как и многие лекарственные средства, подвергаются биотрансформации в основном с помощью изоформ цитохрома Р450 CYP2C19 и CYP3А4, в связи с чем для таких изоформ-зависимых ИПП может потребоваться корректировка дозы на 50-400% в случаях полиморфизма генов [23]. При этом даже увеличение доз ИПП, метаболизирующихся через систему цитохрома, для "быстрых" метаболизаторов не гарантирует успеха терапии ГЭРБ [23].

Рабепразол (Париет®) метаболизируется в большей степени с участием неэнзиматических механизмов, что обусловливает его более предсказуемый клинический эффект у полиморбидных пациентов, минимизирует риск лекарственных взаимодействий и не требует коррекции дозы для пациентов с полиморфизмом генов цитохрома P450 [22, 24].

Время приема некоторых ИПП относительно приема пищи влияет на эффективность терапии. В исследовании по изучению зависимости эффективности омепразола и лансопразола от времени приема установлено, что назначение препаратов до завтрака способствует лучшему контролю желудочной кислотности, чем их прием без последующего употребления пищи. Тем не менее, согласно исследованию A.F. Barrison и соавт. [25], до 70% врачей первичного звена предписывают ИПП без связи с приемом пищи или перед сном. По данным N.T. Gunaratnam и соавт. (2006) [26], лишь 46% из 100 пациентов с персистирующими симптомами ГЭРБ принимали препарат в оптимальное время. Другое исследование выявило, что только 27% больных принимают ИПП правильно, т. е. за 30 мин до еды, и всего 9,7% -- до первого приема пищи [27]. В этой ситуации важным преимуществом препарата рабепразол (Париет®) является то, что его метаболизм не зависит от приема пищи.

Рабепразол (Париет®) эффективен даже у резистентных к предшествующей антацидной терапии пациентов с неэрозивной рефлюксной болезнью [28].

Наряду с эффективной кислотосупрессией на фоне приема Париета® описана стимуляция секреции слизи и муцинов в СОП. Так, I. Sarosiek и соавт. [29] выявили на фоне 8-недельного приема рабепразола (Париета®) у пациентов с рефлюкс-эзофагитами степени А-С повышение концентрации муцинов в СОП на 455% и скорости их синтеза на 404%. Данная цитопротективная способность рабепразола чрезвычайно важна, так как известно снижение выработки муцинов при тяжелых рефлюкс-эзофагитах [5]. Это преимущество терапии ГЭРБ рабепразолом (Париетом®) нашло отражение в последних клинических рекомендациях по диагностике и лечению ГЭРБ [24].

Заключение

пищевод клинический лечение

Таким образом, висцеральная чувствительность СОП в значительной степени обусловливает тяжесть рефлюксного поражения СОП и спектр клинических проявлений ГЭРБ. Большое практическое значение в диагностике заболевания в настоящее время приобретает 24-часовая рН-импедансометрия. Она позволяет выделять фенотипы заболевания, которые в определенной степени определяют прогноз течения и лечения ГЭРБ. ИПП по-прежнему остаются основными препаратами лечения всех форм ГЭРБ. Метод рН-импедансометрии позволяет выделить пациентов с функциональной изжогой, у которых эффективность антирефлюксной терапии (консервативной или хирургической) весьма незначительна, и больных раздраженным пищеводом, у которых эффективность длительной антисекреторной терапии ИПП оказывается значительно выше, чем хирургического лечения.

При выборе конкретных препаратов для терапии ГЭРБ необходимо отдавать предпочтение рабепразолу (Париету®), который обладает мощным антисекреторным эффектом и цитопротективными свойствами, его эффект не зависит от фенотипических вариаций метаболической системы пациента, времени суток и приема пищи, что позволяет ему быстро и эффективно купировать симптомы заболевания при различных формах ГЭРБ.

Литература

1.Bredenoord AJ. Mechanisms of reflux perception in gastroesophageal reflux disease: a review. Am J Gastroenterol. 2012;107:8-15.

2.Sifrim D, Fornari F. Esophageal impedance-pH monitoring. Dig Liver Dis. 2008;40:161-166.

3.Villa N, Vela MF. Impedance-pH testing. Gastroenterol Clin N Am. 2013;42:17-26.

4.Saleh CMG, Smout JPM, Bredenoord AJ. The diagnosis of gastroesophageal reflux disease cannot be made with barium esophagograms. Neurogastroenterol Motil. 2015;27:195-200.

5.Namiot Z, Sarosiek J, Marcinkiewicz M, et al. Declined human esophageal mucin secretion in patients with severe reflux esophagitis. Dig Dis Sci. 1994;39:2523-2529.

6.Niv Y, Fass R. The role of mucin in GERD and its complications. Gastroenterol Hepatol. 2011;9(1):55-59.

7.Van Roon AHC, Mayne GC, Wijnhoven BPL, et al. Impact of gastroesophageal reflux on mucin mRNA expression in the esophageal mucosa. J Gastrointest Surg. 2008;12:1331-1340.

8.Emerenziani S, Sifrim D, Habib FJ, et al. Presence of gas in the refluxate enhances reflux perception in non-erosive patients with physiological acid exposure of the oesophagus. Gut. 2008;57:443-447.

9.Aziz Q, Fass R, Gyawali CP, et al. Functional Esophageal Disorders. Gastroenterology. 2016;150:1368-1379.

10.Altomare A, Guarino M, Cicala M, et al. Gastrointestinal sensitivity and gastrointestinal reflux disease. Ann NY Acad Sci. 2013;1300:80-95.

11.Sugiura T, Tominaga M, Katsuya H, Mizumura K. Bradykinin lowered the threshold temperature for heat activation of vanilloid receptor. J Neurophysiol. 2002;88:544-548.

12.Rosenbaum T, Gordon-Shaag A, Munari M., Gordon SE. Ca2+ /calmodulin modulates TRPV1 activation by capsaicin. J Gen Physiol. 2004;123:53-62.

13.Shaheen NJ, Falk GW, Iyer PG, et al. ACG Clinical Guideline: Diagnosis and Management of Barrett's Esophagus. Am J Gastroenterol. 2016;111(1):30-50.

14.Boeckxstaens G, El-Serag H. Republished: Symptomatic reflux disease: the present, the past and the future. Postgrad Med J. 2015;91:46-54.

15.Саблин О.А. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и ее внепищеводные проявления: современные представления о диагностике и лечении. Автореф. дис. … докт. мед. наук. Санкт-Петербург; 2004. 45 с. [Sablin OA. Gastroezofageal'naya reflyuksnaya bo lezn' i ee vnepishchevodnye proyavleniya: sovremennye predstavleniya o diagnostike i lechenii. Avtoref. dis. … dokt. med. nauk [Gastroesophageal reflux disease and its extra-oesophageal manifestations: clinical and diagnostic significance of motor dysfunctions of the upper digestive tract: Authors abstract of Diss. ... Doct. Med. Sci.]. Sankt-Peterburg; 2004. 45 p. (In Russ.)].

Размещено на Allbest.ru