Антисекреторная терапия гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у детей

Размещено на http://www.Allbest.Ru/

Размещено на http://www.Allbest.Ru/

Размещено на http://www.Allbest.Ru/

Антисекреторная терапия гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у детей

С.Ф. Блат

Ю.Р. Ахвердян

Введение

Актуальность проблемы гастроэзофагальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) заключается в высокой распространенности, наличии тяжелых осложнений, а также в сложности диагностики при наличии у больного только экстрапищеводных проявлений.

Согласно классификации ВОЗ, гастроэзофагальная рефлюксная болезнь - это хроническое рецидивирующее заболевание, обусловленное нарушением моторно-эвакуаторной функции гастроэзофагальной зоны и характеризующееся спонтанным или регулярно повторяющимся забрасыванием в пищевод желудочного или дуоденального содержимого, что приводит к повреждению дистального отдела пищевода с развитием в нем эрозивно-язвенных, катаральных и/или функциональных нарушений.

Лечение ГЭРБ включает в себя рекомендации по питанию, изменению образа жизни с устранением факторов, способствующих развитию ГЭРБ, медикаментозную терапию, а при развитии осложнений - и хирургическое лечение. С целью медикаментозной терапии применяются антацидные, обволакивающие препараты, лекарственные средства, влияющие на моторику ЖКТ (прокинетики), и главная составляющая - антисекреторные препараты.

Возможность наиболее мощного антисекреторного эффекта при лечении кислотозависимых заболеваний была реализована благодаря сравнительно новому классу лекарственных средств, непосредственно блокирующих Н+,К+-АТФазу - протонную помпу париетальной клетки. Эти препараты вошли в арсенал врача относительно недавно: первый ингибитор протонной помпы омепразол появился в 1988 г., затем были созданы лансопразол, пантопразол и рабепразол. Последней разработкой стал эзомепразол (2000 г.) [5]. Ингибиторы протонной помпы являются замещенными производными бензимидазола. В канальцах париетальных клеток происходит их превращение в активный метаболиттетрациклический сульфенамид [17]. В этой форме ингибиторы протонной помпы образуют прочные ковалентные связи с меркаптогруппами цистеиновых остатков Н+,К+-АТФазы, что блокирует конформационные переходы фермента, и он оказывается "выключенным из работы". Ингибирование Н+,К+-АТФазы замещенными бензимидазолами необратимо. Чтобы париетальная клетка вновь начала секрецию кислоты, необходим синтез новых протонных помп, свободных от связи с ингибитором [1,5].

При пероральном введении ингибиторы протонного насоса должны быть защищены от воздействия кислоты желудка, так как они не устойчивы в кислой среде. Поэтому капсулы, содержащие ингибиторы протонной помпы, покрыты оболочкой, растворяющейся в щелочной среде. Минуя желудок, они быстро всасываются в кишечнике в щелочной среде и перераспределяются между органами и тканями. Являясь слабыми основаниями, ингибиторы протонного насоса лучше накапливаются там, где значения рН наиболее низкие. Как известно, наиболее кислая среда содержится в лизосомах клеток, где рН достигает 4,5-5,0. Однако в канальцах париетальных клеток рН может достигать значений 1,0-0,8. Этот факт в значительной степени обеспечивает селективное накопление препаратов.

Концентрация бензимидазолов в секреторных канальцах париетальных клеток почти в 1000 раз больше, чем в крови. Тетрациклический сульфенамид заряжен, поэтому не способен проникать через мембраны и не покидает кислого компартмента внутри секреторных канальцев париетальной клетки. Продолжительность лекарственного эффекта определяется скоростью обновления протонных помп.

Известно, что половина молекул Н+,К+-АТФазы обновляется у человека только за 30-48 часов, что и обусловливает длительное подавление кислотной продукции. Показано, что при первом приеме ингибитора протонной помпы антисекреторный эффект не бывает максимальным, так как не все молекулы Н+,К+-АТФазы активированы (встроены в секреторную мембрану) и частично могут находится в цитозоле. Когда эти молекулы, а также вновь синтезированные помпы появляются на мембране, они вступают во взаимодействие с последующими дозами препарата, и его антисекреторный эффект реализуется полностью [1,5,7].

Биодоступность омепразола составляет 35%-40% после первого приема и 65% после повторных приемов [19,20]. Биодоступность пантопразола и рабепразола не изменяется после первого и повторных приемов и составляет 77% и 52% соответственно [21,22]. Ланзопразол также обладает постоянной высокой биодоступностью около 80-91% при применении в средней терапевтической дозе, при приеме менее 20 мг наблюдается снижение биодоступности [23]. Биодоступность эзомепразола после первого приема составляет 64% и 89% после повторного приема. Прием пищи и антацидов не влияет на биодоступность этих препаратов. Все ингибиторы протонной помпы более, чем на 95% связываются с белками плазмы. Метаболизм ингибиторов протонной помпы происходит главным образом в печени при участии изоферментов CYP 2С19 и CYP 3А4 цитохрома Р450.

Образующиеся метаболиты неактивны и выводятся из организма. Исключение составляет рабепразол, метаболизм которого проходит без участия изоферментов CYP 2С19 и CYP 3А4, с чем связана, по-видимому, постоянная величина его биодоступности после первого применения. Клиренс омепразола и эзомепразола значительно ниже, чем у других ИПП. С этим связано нарастание биодоступности омепразола и его стререоизомера эзомепразола и повышение его терапевтической эффективности [24]. Полиморфизм гена, кодирующего изоформу 2С19, определяет различную скорость метаболизма ингибиторов протонного насоса у пациентов [25].

Благодаря высокой эффективности и безопасности этих препаратов, им отдается предпочтение при лечении всех кислотозависимых заболеваний. Быстро достигаемый эффект блокирования образования кислоты не несет за собой какой-либо опасности, так как частое и быстрое естественное обновление эпителиальных и железистых клеток слизистой оболочки желудка восстанавливает все функции организма, заблокированные препаратами во время проведения курса лечения [3]. Это подтверждается многочисленными исследованиями, проведенными в разных странах у детей младшего возраста [8-16]. В педиатрической практике наиболее изучен омепразол. Исследования, проведенные у детей в возрасте от 3 мес. до 18 лет, показали, что фармакокинетика омепразола у детей, как при оральном, так и при внутривенном введении, не отличается от таковой у взрослых [8-11].

Оптимальной дозой омепразола у детей, способной поддерживать рН выше 4 на протяжении 90% времени суток при пероральном назначении, является доза 1 мг/кг/сут [12-14]. Наблюдение за детьми, получавшими омепразол по поводу ГЭРБ на протяжении 7 лет, не выявило никаких побочных реакций, лишь незначительную гиперплазию G-клеток желудка с умеренной гипергастринемией [15]. Уровень гастрина в крови повышался обычно через несколько недель лечения, а гиперплазия G-клеток появлялась лишь через несколько лет [15]. Поэтому короткие курсы омепразола с полным основанием можно считать безопасными дпя детей любого возраста [3].

В настоящее время на российском фармацевтическом рынке зарегистрировано несколько препаратов омепразола, выпускаемых фармацевтическими компаниями различных стран. Одним из них является Хелол (Яманучи Юроп, Нидерланды].

Материал и методы

В центре патологии органов пищеварения Московского НИИ педиатрии и детской хирургии под наблюдением находилось 24 больных с гастроэзофагальной рефлюксной болезнью (8 девочек и 16 мальчиков], в возрасте от 10 до 17 лет. Всем больным наряду с выяснением жалоб, анамнеза заболевания, физикальным осмотром, лабораторными исследованиями (общие анализы крови, мочи, биохимический анализ крови) проводилось эндоскопическое исследование с биопсией и последующим морфологическим исследованием, УЗИ органов брюшной полости, электрогастрография, суточное мониторирование внутрижелудочного и внутрипищеводного рН с проведением фармакологической пробы с омепразолом (хелолом) в дозе 20 мг.

диагностика лечение гастроэзофагальный рефлюксный дети

Результаты

При обращении в дневной гастроэнтерологический стационар все больные отмечали изжогу, у 18 (75%) отмечалась отрыжка, у 20 (84%) больных - боли в животе, рвота - у 3 (12,5%), у 16 (66,6%) наблюдалась патология лор-органов. При проведении ФЭГДС у 15 (62,5%) больных был выявлен катаральный рефлюкс-эзофагит, у 6 (25%) больных - эрозивный эзофагит 1 степени, у 3 (12,5%) больных признаки рефлюкс-эзофагита отсутствовали; у 19 (79,1%) больных был выявлен поверхностный гастрит, у 5 (20,8%) больных слизистая оболочка желудка была без эндоскопических изменений. По данным электрогастрографии у 20 (87,5%) больных были выявлены гипомоторные нарушения желудка, у 3 (12,5%) больных выявлены признаки дуоденальной гипертензии.

У всех больных по данным суточной рН-метрии регистрировалось гиперацидное состояние с рН в среднем 1,2±0,9, отмечались патологические гастроэзофагальные рефлюксы, у 2 (8,4%) больных - дуоденогастральные рефлюксы. Результаты фармакологической пробы с 20 мг хелола были следующими: латентный период составил в среднем 2,1±0,3 часа; общая продолжительность антисекреторного эффекта - 12,5±0,3 часа; время внутрижелудочного рН>4 составило 10,8±1,5 часа.

В комплексной терапии больных с ГЭРБ использовались препараты, влияющие на моторику желудочно-кишечного тракта - прокинетики (Домперидон 2,5мг/10кг массы 3 раза в сутки), либо, у детей с дуоденальной гипертензией, выявленной по данным электрогастрографии, - спазмолитические препараты (Мебеверин 200мг 2 раза в сутки). У группы детей с преобладанием дуоденогастроэзофагальных рефлюксов с целью уменьшения цитолитического действия желчных кислот и их адсорбции применялся сорбент - диоктаэдрический смектит, обладающий мукопротективным действием. В качестве антисекреторной терапии назначался Хелол (омепразол) 20 мг 2 раза в день - 4 недели.

Оценка эффективности терапии проводилась путем динамического наблюдения с ежедневной регистрацией субъективных и объективных клинических симптомов, эндоскопического контроля через 4 недели от начала терапии, суточного мониторинга внутрижелудочной рН через 1 месяц после окончания лечения. На фоне проводимой терапии болевой синдром у всех детей был купирован на 4-5 сутки. Параллельно исчезли и диспепсические проявления (кислая отрыжка, изжога), что привело к значительному улучшению состояния пациентов. Через 4 недели ни у кого из пациентов с ГЭРБ не было обнаружено эрозий в пищеводе, отмечалось уменьшение гиперемии. При проведении контрольной рН-метрии у большинства пациентов сохранялась нормацидность (рН 1,5-2,0), число патологических рефлюксов значительно снизилось. 5 (20,8%) пациентам, у которых число патологических рефлюксов уменьшилось, но оставалось более 47 за сутки, была назначена поддерживающая терапия Хелолом (омепразолом) в дозе 20 мг 1 раз в день 2-3 раза в неделю на 8 недель.

Обсуждение

Таким образом, полученные нами данные подтверждают, что препарат Хелол (омепразол) является эффективным в качестве антисекреторной терапии ГЭРБ. На фоне приема данного препарата происходит выраженное клиническое улучшение состояния пациентов, эпителизация эрозивных дефектов слизистой оболочки пищевода, уменьшение и исчезновение патологических рефлюксов по результатам контрольной рН-метрии. При приеме препарата не было отмечено каких-либо побочных явлений, что позволяет рекомендовать Хелол (омепразол) как безопасное и эффективное средство в лечении ГЭРБ у детей.

В заключение еще раз хочется подчеркнуть, что лечение ГЭРБ, учитывая его многокомпонентность, - крайне сложная задача. И для ее решения необходимо детальное обследование больного ребенка, выяснение причин возникновения рефлюкса в каждом конкретном случае и тщательный подбор различных методов терапии.

Литература

1. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения: Руководство для практикующих врачей; Под общей редакцией В.Т. Ивашкина. - Москва: "Издательство "Литтерра", 2003. - 1046 с.

2. Гастроэнтерология детского возраста (под редакцией С.В. Бельмера и А.И. Хавкина) - Москва: ИД Медпрактика-М, - 2003. -360 с.

3. Корниенко Е.А., Щербаков П.Л. Опыт применения Париета (рабепразола) у детей до 10 лет. Русский медицинский журнал, том 12 №3, 2004, с. 40-43.

4. Хавкин А.И., Рачкова Н.С., Жихарева Н.С., Ханакаева 3.К. Перспективы применения ингибиторов протонной помпы в педиатрии. Русский медицинский журнал, том 11, №3, 2003, с 134-137.

5. Лопина О.Д. Механизм действия ингибиторов протонного насоса. - Росс. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол., 2002, 2, 38-44.

6. Хавкин А.И., Жихарева Н.С. Современные представления о гастроэзофагальной рефлюксной болезни у детей. Consilium medicum том 4, №3, 2002, с 38-41.

7. Modlin I.M., Sachs G. Acid related diseases. Biology and treatment. Schnetztor-Verlag Gmbh Konstanz, 1998. 368 рр.

8. DeGiacomo, Босса R., Yillani L, et al. Omeprazole treatment of severe peptic disease associated with antral G cell hyperfunction and hyperpepcinogenemia 1 in an infant.- J. Pediatr., 1990,117,989-993.

9. Frits Nelis G., Westerveld BD. Tratment of resistant reflux oesophagitis in children with omeprazole. Еur.J.Gastroent.Hepatol, 1990, 2, 215-217.

10. Andersson Т., Hassall Е, Lundborg Р., et al. Pharmacokinetics of orally administered omeprazole in children. -Ат. J. Gastroent., 2000, 95, 3101-3106.

11. Jacqz-Aigrain Е., Bellaiche М., Faure С., et al. Pharmacpkinetics of intravenous omeprazole in children.- Eur. J. Clin. Pharmac., 1994, 47, 181-185.

12. Faure С., Michaud L., Khan Stghaghi Е., et al. Intravenous omeprazole in children: pharmacokinetics and effect of 24-hour intragastric рН. - J.Pediatr. Gasroenterol. Nutr., 2001,33(2),144-148.

13. Kato S., Shibuyu Н., Hayashi Y. et al. Effectiveness and pharmacokinetics of omeprasole in children. - J. Pediatr. Gastroent. Nutr., 1996, 128, 415-421.

14. Gunasekaran TS, Hassal Е. Efficacy and safety of omeprazole for severe gastroesophageal reflux in children. J.Pediatr.Gastroеnt.Nutr., 1993, 123, 148-154.

15. Pashankar DS, Israel DM, Jevon GP, et al. Effect of long- term omeprazole treatment on antral G and D cells in children. - J.Pediatr.Gastroent.Nutr., 2001

16. Infant health among Puerto Ricans-Puerto Rico and U.S. mainland, 1989-2000. MMWR МогУ Mortal Wkly Rep (United States), Oct 24 2003, 52(42), р1012-6

17. Sach G, Shin JM, Besanson М et al. The continuing development of proton pump inhibitors with particular reference to pantoprazole. Aliment Pharmacol Ther

18. Shin JM, Sach G. Restoration of acid secretion following treatment with proton pump inhibitors. Gastroenterology 2002 Nov;123(5):1588-97.

19. Anderson Т, Andren К, Cederberg С, et al. Pharmrcokinetics and bioavailability of omeprazol after single and repeated oral administration in healthy subjects. Вг J Clin Pharmacol 1990; 29: 557-63.

20. Tolman KG, Sanders SW, Buchi KN, et al. The effects of oral doses of lanzoprazol and omeprazol on gastric pH. J Clin Gastroenterol 1997;24:65-70.

21. Huber R, Hartmann М, Bliesath Н. et al. Pharmacokinetics of pantoprazole in man. Int J clin Pharmacol Therapeut 1 996:34: 1 85-94.

22. Тютюнов Н.Н. Рабепразол и эзомепразол: сравнительная оценка клинической эффективности. Росс. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол., 2002, 2, 45-50.

23. Delhotal-Landes В, Petit JP, Flouvat В. Clinical pharmacokinetics of lansoprazole. Clin Pharmacokinet 1995:28:458-70.

24. McColl КЕ, Kennerley Р. Proton pump inhibitors-differences emerge in hepatic metabolism. Dig Liver Dis 2002 Jul;34(7):461-7.

25. Ishiaki T, Horai У. Aliment pharmacol Ther, 1999. Vol. 13, suppl.3, Р 27-36 20-1.

Размещено на allbest.Ru