Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь у детей как фактор риска аденокарциномы пищевода

Размещено на http://www.allbest.ru/

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь у детей как фактор риска аденокарциномы пищевода

Н.В. Герасимова

А.В. Мызин

С.В. Бельмер

С.А. Полюдов

В.П. Нажимов

В последние годы особое внимание педиатров привлекает гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь в связи с риском развития метапластических изменений слизистой оболочки пищевода. При этом кишечная метаплазия является существенным фактором риска развития аденокарциномы пищевода. По нашим данным, заболевания нижней трети пищевода и z-линии наблюдались почти у 6% пациентов, которым проводилось эндоскопическое исследование. В исследовании, в которое вошли 109 детей с длительно незаживающими дефектами нижней трети пищевода и z-линии, были выявлены кишечная метаплазия у 26 детей (23,85%), желудочная -- у 24 (22,02%). Для уточнения характера изменений в слизистой оболочке нижней трети пищевода было проведено исследование пищеводов 32 погибших детей в возрасте от 6 мес. до 15 лет (погибших остро, без прижизненно диагностированной гастроэнтерологической патологии и признаков ГЭР). В 4 случаях в дистальном отделе пищевода, под многослойным плоским эпителием обнаруживались участки тонкокишечного эпителия. В части препаратов отмечалось прободение пищеводного эпителия тонкокишечным с выходом его на поверхность. нельзя исключить, что фактором риска формирования кишечной метаплазии является наличие врождённых очагов эктопии кишечного эпителия в слизистой оболочке пищевода.

Среди многочисленных гастроэнтерологических заболеваний, с которыми сталкивается в своей практической деятельности педиатр, особое внимание в последние годы привлекают гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) и проблема метапластических изменений в слизистой оболочке пищевода (в т.ч. пищевод Барретта) как фактора риска развития аденокарциномы. В соответствии с современными представлениями под термином пищевод Баррета подразумевается замещение многослойного плоского неороговевающего эпителия пищевода тонкокишечным эпителием в результате хронического воздействия различных повреждающих факторов при персистирующем гастроэзофагеальном рефлюксе (ГЭР).

Показано, что среди взрослых лиц западноевропейских стран симптом изжоги как признак ГЭР хотя бы один раз в год беспокоит, по крайней мере, 20-40% населения, еженедельно -- примерно 10%, а ежедневно -- 5% [1]. На основании обширного анализа, в который были включены результаты обследования около 500 000 человек, установлено, что частота выявления пищевода Барретта у взрослых выросла с 14,3 на 100 000 населения в 1997 г. (95% доверительный интервал (ДИ): 8,6-22,4) до 23,1/100 000 населения в 2002 г. (95% ДИ: 17,2-30,6) [2]. Проблема усугубляется высоким риском малигнизации пищевода Барретта. В настоящее время аденокарцинома пищевода в США и в Западной Европе признана опухолью с наиболее быстро увеличивающейся популяционной частотой. Рост заболеваемости аденокарциномой пищевода составил 1,8 на 100 000 населения (95% ДИ: 1,7-1,9) в 1987-1991 гг. и 2,5 -- на 100 000 населения (95% ДИ 2,3-2,6) в течение 1992-1996 гг. При этом указанные величины в 6-8 раз выше у мужчин, чем у женщин, и в 3-4 раза выше у белого населения, чем у выходцев из Африки [3]. По данным van E.M. Soest et al., частота выявления аденокарциномы пищевода с 1997 по 2002 гг. выросла с 1,7 на 100 000 населения (95% ДИ: 0,3-5,4) до 6,0 на 100 000 населения (95% ДИ: 3,3-10,2) [2]. Сегодня на долю аденокарциномы приходится 50% от всех опухолей пищевода. Частота встречаемости аденокарциномы у пациентов с пищеводом Баррета составляет 0,5-2% случаев в год и превышает таковой в общей популяции в 30-125 раз [2]. Таким образом, кишечная метаплазия эпителия пищевода при пищеводе Баррета является важнейшим фактором риска развития аденокарциномы пищевода. Данные о возможности озлокачествления пищевода Баррета у детей неоднозначны. С одной стороны, по мнению H.W. Chen et al., у 33% детей с клинической картиной ГЭР в течение последующих 50 лет может развиться неопластический процесс в пищеводе, но, с другой стороны, в литературе приведено описание лишь небольшого числа случаев возникновения аденокарциномы пищевода у детей [4, 5]. Тем не менее, в связи с возрастающей частотой воспалительных и метапластических изменений в пищеводе среди детского населения проблема пищевода Баррета и его эволюции у детей приобретает актуальное значение. Имеющиеся современные данные позволяют следующим образом представить себе механизмы развития ГЭРБ и её эволюции (рис.). Ключевым моментом, является наличие ГЭР. Органические или функциональные нарушения органов пищеварения приводят к его формированию, а в ряде случаев -- также к формированию дуоденогастрального рефлюкса и экспозиции желудочного и/или дуоденального содержимого в пищеводе, закономерным ответом на которую является развитие воспаления. Очевидно, что метаплазия является компонентом процесса адаптации к неблагоприятным условиям с дифференцированным ответом эпителия на различные типы рефлюксатов: в одном случае -- развитием метаплазии по желудочному типу, в другом -- по кишечному.

В случае изолированного ГЭР формируется так называемый «кислый рефлюкс», характеризующийся забросом кислого желудочного содержимого в пищевод, что приводит к повреждению слизистой оболочки пищевода и развитию рефлюкс-эзофагита, и именно экспозиция кислого рефлюктата на слизистую оболочку пищевода способствует развитию эрозий. Следствием длительно сохраняющегося ГЭР может быть формирование стриктур как результат воздействия активных в кислой среде протеолитических ферментов желудочного содержимого, а также желудочная метаплазия эпителия пищевода. Относительно благоприятным аспектом такой эволюции является низкий риск дальнейшей дисплазии и малигнизации. Иная картина наблюдается в случае сочетания гастроэзофагеального и дуоденогастрального рефлюксов. Сочетание двух рефлюксов делает возможным попадание компонентов дуоденального содержимого в пищевод и в этих условиях оказывать повреждающее влияние на слизистую оболочку пищевода, не только способствуя формированию эзофагита, но и кишечной метаплазии эпителия, т.е. пищевода Баррета. Предполагается, что в дальнейшем желчные кислоты играют роль канцерогенов, способствуя развитию дисплазии в метаплазированном эпителии [6]. Существует теория генетической предрасположенности больных к развитию пищевода Баррета. Риск выявления пищевода Баррета и/или аденокарциномы пищевода у родственников больных с перечисленными заболеваниями в 12 раз выше, чем у больных ГЭРБ без метаплазии. Многофакторный анализ показал высокий риск пищевода Баррета у лиц с соответствующим семейным анамнезом (OR = 12,23; 95% ДИ: 3,34-44,76; p = 0,021) [7]. Описаны случаи, когда пищевод Баррета обнаруживали у нескольких поколений одной семьи. Предполагается, что передача предрасположенности к этому заболеванию осуществляется по аутосомно-доминантному типу [8]. Обобщая современные данные о значении H. pуlori в патогенезе ГЭРБ и пищевода Баррета, можно отметить следующее. Частота инфицирования H. pуlori пациентов с ГЭР не отличается от таковой в популяции в целом, составляя в странах Западной Европы около 40%. H. pуlori не колонизирует участки неполной кишечной метаплазии в пищеводе и в незначительном количестве обнаруживается на участках с желудочной метаплазией. Патогенетическая роль H. pуlori при ГЭРБ остаётся неясной. Инфицирование H. pуlori скорее играет «превентивную роль» при развитии эзофагита. Скорее всего, это связано с тем, что при хеликобактерном пангастрите или фундальном гастрите развивается атрофия слизистой оболочки желудка и снижается желудочная секреция. Наоборот, эрадикация H. pуlori у этих больных повышает риск рефлюкс-эзофагита [9]. В то же время эрадикация H. pуlori у пациентов с ГЭРБ и гиперацидностью приводит к улучшению самочувствия, уменьшив симптоматику, связанную с повышенной кислотной продукцией в желудке, в частности, оказала влияние на изжогу и загрудинные боли [10]. Указанный эффект, конечно, определяется не влиянием эрадикации на ГЭР и пищевод Баррета, а на нормализацию состояния желудка и двенадцатиперстной кишки. Учитывая имеющиеся данные, признается, что H. pуlori не играет существенной роли в возникновении пищевода Баррета. С целью изучения механизмов развития метапластических изменений в пищеводе у детей нами было проведено исследование, результаты которого представлены ниже.

Рис. 1. Общая схема формирования гастроэзофагеально-рефлюксной болезни, метаплазии эпителия пищевода и их эволюции

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Работа проводилась на базе Российской детской клинической больницы Росздрава (РДКБ). Ретроспективный анализ историй болезней 2668 детей, поступивших в отделение гастроэнтерологии РДКБ в 2001-2004 гг., показал, что у 895 (33,54%) было поражение верхних отделов пищеварительного тракта, а у 118 (4,42%) с симптомами ГЭР (боли и/или дискомфорт в верхних отделах живота, изжога, тошнота, отрыжка). При этом дети с симптомами ГЭР составляли 13,18% общего числа больных с поражением верхних отделов пищеварительного тракта.

За указанный период времени в отделении эндоскопии Российской детской клинической больницы Росздрава пациентам из различных отделений выполнено 8143 исследования верхних отделов пищеварительного тракта. Признаки ГЭРБ были выявлены у 473 (5,81%) детей. Из них можно было выделить три категории детей: с клиническими проявлениями и эндоскопическими признаками ГЭРБ -- 423 (89,42 или 5,19% от общего числа обследованных); без клинических проявлений ГЭРБ, но с эндоскопическими признаками ГЭРБ -- 32 (6,76 или 0,39%, соответственно); с клиническими проявлениями, но без эндоскопических признаков ГЭРБ -- 18 (3,82 или 0,23%, соответственно).

Исследования выполнялись с использованием видеоэндоскопов фирмы «OLYMPUS»: видеоэндоскопы GIF-XP 160, GIF-160, системный видеоцентр CV-160, электрокоагулятор UES-30. Для взятия биопсий слизистой оболочки пищевода применялись щипцы FB-19K-1 с торцевым расположением чашек и FB-11K-1 с боковым расположением чашек. Гистологическое исследование выполнялось в патологоанатомическом отделении РДКБ. Суточная внутрижелдочная рН-метрия проводилась с помощью аппарата "Гастроскан-24" ("Исток-Система", Фрязино, Россия). Статистическая обработка полученных данных проводилась методами параметрического и непараметрического статистического анализа.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Как уже указывалось выше, заболевания нижней трети пищевода и Z-линии наблюдались почти у 6% осмотренных пациентов. В результате дальнейшего исследования, в которое вошли 109 детей с длительно незаживающими дефектами нижней трети пищевода и Z-линии, у 26 детей (23,85%) была выявлена кишечная метаплазия, а у 24 (22,02%) -- желудочная.

Таким образом, наши данные подтверждают как достаточно высокую частоту ГЭРБ среди детей с гастроинтестинальными жалобами, так и высокую частоту метапластических изменений в пищеводе, в том числе по кишечному типу, составляющие группу риска по развитию новообразования. Для уточнения показателей кислотности в желудке и характера ГЭР у находящихся под наблюдением детей был проведён суточный мониторинг значений рН в желудке и в пищеводе. В желудке оценивались средние показатели рН за сутки, в дневное и ночное время. В среднем за сутки значения рН при кишечной метаплазии были несколько выше (табл. 1).

При анализе доли времени с гиперацидностью достоверно более высокая частота гиперацидности отмечалась у детей с желудочной метаплазией и эрозиями нижней трети пищевода и Z-линии, чем у детей с кишечной метаплазией (57,13 ± 8,71 и 35,23 ± 4,47% соответственно; p < 0,05).

В ходе суточной рН-метрии нами изучалась также частота и характер ГЭР. Пищеводный рефлюкс расценивался как патологический, если время со значением рН 4,0 и ниже превышало 4,2% всего времени записи. Эпизоды ГЭР, в том числе патологические, наблюдались у всех обследованных детей. Однако результаты исследования показали, что среднее число патологических ГЭР было выше у больных с эрозиями слизистой оболочки пищевода и желудочной метаплазией, по сравнению с пациентами с кишечной метаплазией (57,51 ± 7,22, 46,55 ± 6,34 и 38,24 ± 4,22, соответственно; p > 0,05) (табл. 2). Напротив, эпизоды дуоденогастрального рефлюкса наблюдались чаще у детей с кишечной метаплазией -- у 12 (46%), у 10 (17%) -- с эрозиями пищевода и у 5 (21%) -- с желудочной метаплазией (X² = 19,49; p < 0,001 и X² = 14,03; p < 0,001).

Таблица 1. Значение внутрижелудочного рН у детей с различными видами метаплазии в течение суток (М ± m)

* р < 0,05 между группами с различными видами метаплазии.

Таблица 2. Показатели суточной внутрипищеводной рН-метрии при различных формах патологии пищевода (М ± m)

При этом следует уточнить, что внутрижелудочная рН-метрия не является достаточно точным методом для диагностики дуоденогастрального рефлюкса, дающим некоторое количество ложно-отрицательных результатов. Тем не менее, полученные данные позволяют утверждать, что так называемый «кислый рефлюкс» имеет большее значение в патогенезе ГЭРБ, сопровождающейся как эрозиями, так и желудочной метаплазией, в то время как для развития кишечной метаплазии особое значение имеет заброс дуоденального содержимого. Таким образом, хотя значения внутрипищеводного рН и не позволяют дифференцировать так называемый «кислый» и «щелочной» ГЭР, изменения этого показателя позволяют заподозрить сочетание гастроэзофагального и дуоденогастрального рефлюксов и предположить возможность формирования кишечной метаплазии при ГЭРБ. Исследование на наличие H. pylori не выявило достоверных различий. Возможно, это связано с высокой степенью инфицирования микроорганизмом популяции детей в возрасте старше 10 лет. По данным хелпил-теста (быстрый уреазный тест), инфицированность больных детей H. pylori составила в трёх группах, соответственно, 69, 71 и 78%, соответственно (х2 = 2,08; p = 0,1493), а по данным серологического исследования, -- 76, 77 и 81% соответственно (х2 = 0,74; p = 0,3895). Таким образом, присутствие пилорического хеликобактера или его отсутствие, скорее всего, не влияет на характер метаплазии. Для уточнения характера изменений в слизистой оболочке нижней трети пищевода было проведено гистологическое исследование пищеводов 32 погибших детей в возрасте от 6 мес. до 15 лет, остро погибших, без прижизненно диагностированной гастроэнтерологической патологии и признаков ГЭР. При этом в 4 случаях в дистальном отделе пищевода, под многослойным плоским эпителием обнаруживались участки тонкокишечного эпителия. В части препаратов отмечалось прободение пищеводного эпителия тонкокишечным с его выходом на поверхность. Наличие в пищеводе таких участков следует расценивать как эктопию. Полученные данные позволяют сделать предположение о возможности развития кишечной метаплазии слизистой оболочки пищевода из участков эктопии при возникновении благоприятных для этого обстоятельств (например, ГЭР и рефлюкс-эзофагита). Данный путь («через эктопию») не исключает пути формировании метаплазии «через воспаление», но дополняет существующие представления о механизмах её возникновения. Таким образом, данные литературы, а также собственные исследования дают основания говорить о достаточно высокой частоте патологических изменений в пищеводе у детей с заболеваниями желудочно-кишечного тракта, в том числе с кишечной метаплазией, являющейся определённым фактором риска формирования аденокарциномы. Наши данные показывают, что частота гастроэзофагеального рефлюкса и низкие значения рН в пищеводе в большей степени выявляются при желудочной метаплазии, по сравнению с кишечной. Эти данные отражают патогенетические особенности той или иной метаплазии и, в определённой степени, могут учитываться в процессе дифференциальной диагностики. Результаты нашего исследования не выявили патогенетической роли H. pylori в развитии эрозий и метаплазии эпителия пищевода: частота его выявления как серологическим, так и быстрым уреазным тестом были во всех группах сопоставимой с таковой у детей с патологией верхних отделов пищеварительного тракта. Формирование кишечной метаплазии происходит через воспалительный процесс в пищеводе, индуцированный забросом желудочного и дуоденального содержимого. В то же время, нельзя исключить, что фактором риска развития пищевода Баррета является наличие врождённых очагов эктопии кишечного эпителия в слизистой оболочке пищевода. Данные литературы и собственных наблюдений позволяют говорить о кишечной метаплазии слизистой оболочки как важном факторе риска развития аденокарциномы пищевода, а относительно высокая частота выявления метапластических изменений в пищеводе у детей заставляет считать эту проблему социально значимой.

Список литературы

слизистый оболочка пищевод аденокарцинома

1. Kaplan-Machlis B., Spiegler G., Revicki D. Health-related quality of life in primary care patients with gastro-oesophageal reflux disease // Ann Pharmacother. -- 1999. -- V.33. -- P. 1032-1036.

2. Van Soest E.M., Dieleman J.P., Siersema P.D., Sturkenboom M.C., Kuipers E.J. Increasing incidence of Barrett's oesophagus in the general population // Gut. -- 2005. -- V. 54, № 8. -- P. 1062-1066.

3. El-Serag H.B., Mason A.C., Petersen N., Key C.R. Epidemiological differences between adenocarcinoma of the oesophagus and adeno-carcinoma of the gastric cardia in the USA // Gut. -- 2002. -- V. 50. -- P. 368-372.

4. Cheu H.W., Grosfeld J.L., Heifetz S.A., Fitzgerald J., Rescorla F., West K. Persistence of Barrett's esophagus in children after antire-flux surgery: influence on follow-up care // J. Pediat. Surg. -- 1992. -- V. 27. -- P. 260-266.

5. Hassall E. Barrett's esophagus: new definitions and approaches in children // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. -- 1993. -- V. 16, № 4. -- P. 345-364.

6. Busby W.F., Shuker D.E.G., Charnley G. et al. Carcinogenicity in rats of the nitrosated bile acid conjugates N-nitrosoglycocholic acid and N-nitrosotaurocholic acid // Cancer Res. -- 1985. -- V. 45. -- P. 1367-1371.

7. Chak A., Lee T., Kinnard M.F., Brock W., Faulx A., Willis J., Cooper G.S., Sivak M.V., Jr., Goddard K.A.B. Familial aggregation of Barrett's oesophagus, oesophageal adenocarcinoma and oesopha-gogastric junctional adenocarcinomain Caucasian adults // Gut. -- 2002. -- V. 51. -- P. 323-328.

8. Hu F.Z., Preston R.A., Post J.C. et al. Mapping of a gene for severe pediatric gastroesophageal reflux to chromosome 13q14 // JAMA. -- 2000. -- V. 284. -- P. 325-334.

9. Massey B.T. The implications of Helicobacter pylori infection for gastroesophageal reflux disease: studies presented at Digestive Disease Week 2003 // Curr Gastroenterol Rep. -- 2004. -- V. 6, № 3. -- P. 191-195.

10. Mesihovic R., Vucelic B., Bratovic I., Gribajcevic M., Selak I. Effect of eradication of Helicobacter pylori infection on endoscopic findings and symptoms of gastroesophageal reflux // Med Arh. -- 2002. -- V. 56, № 4. -- P. 201-206.

Размещено на Allbest.ru