Гастроэзофагеальный рефлюкс и нарушения моторики желудочно-кишечного тракта

Размещено на http://www.allbest.ru/

Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н. И. Пирогова

Гастроэзофагеальный рефлюкс и нарушения моторики желудочно-кишечного тракта

А.Н. Акопян, С.В. Бельмер

г. Москва

Функциональные нарушения органов пищеварения (ФНОП) в современном их понимании представляют собой нарушения регуляции пищеварительной системы, а их развитие может быть описано с позиций так называемой биопсихосоциальной модели. На основе данной концепции было предложено новое определение ФНОП [3].

ФНОП -- это устойчивые комплексы гастроинтестинальных симптомов, обусловленных дискинезией ЖКТ, которые развиваются из-за комбинации нарушений висцеральной чувствительности и мукозального гомеостаза в определенных социально-средовых условиях и/или при наличии психологических личностных особенностей, семейной предрасположенности. Под термином «мукозальный гомеостаз» понимается способность слизистой оболочки обеспечивать свою стабильность и функциональную активность, в основе которой лежит структурно-функциональный комплекс, включающий клеточные элементы, в том числе эпителиоциты, секреторные и иммунокомпетентные клетки, миоциты, а также кровеносные и лимфатические сосуды, нервные окончания и сплетения энтеральной нервной системы, слизь, пристеночную микрофлору [3].

В биопсихосоциальной модели развития ФНОП выделяются два тесно взаимодействующих функциональных уровня, каждый из которых по-своему находится в контакте с внешней средой: ЦНС и психическая сфера с одной стороны и ЖКТ -- с другой. Нервная система через психическую сферу находится под влиянием социальных факторов, а ЖКТ -- алиментарных. На уровне психической сферы в значительной степени определяется, какие именно алиментарные факторы будут представлены органам пищеварения, а состояние ЖКТ формирует не только характер информации, поступающей к нервной системе, но и поток нутриентов, необходимых для ее функционирования, как, впрочем, и для существования организма в целом.

Следовательно, мукозальный гомеостаз сам по себе является необходимым условием обеспечения гомеостаза системного, хотя и находится под контролем высших нервных и гуморальных факторов. В то же время нарушения регуляторной цепочки могут приводить к ФНОП, причем эти нарушения иногда развиваются как на центральном, так и на периферическом уровне. Например, их причиной может быть висцеральная гиперчувствительность, обусловленная дисфункцией кишечной микробиоты, что приводит к соответствующей реакции нервной системы с развитием гипермоторики. Возможна также неадекватная реакция нервной системы на поступающую с периферии информацию о состоянии органов пищеварения с развитием такой же гипермоторной реакции и неадекватным ее отражением в психоэмоциональной сфере.

Представленная модель определяет необходимость комплексного подхода к коррекции ФНОП с обязательным учетом социальных факторов, характера питания, психоэмоциональной сферы, вегетативного статуса и собственно состояния органов пищеварения и нарушения мукозального гомеостаза. Из данной концепции вытекает также очевидность генерализованного характера патологического процесса, т. е. вовлечение всех отделов ЖКТ, хотя и в различной степени.

В научной литературе имеются немногочисленные данные, указывающие на возможность сочетания различных вариантов ФНОП, а также на возможность трансформации самих функциональных нарушений. Так, симптомы гастроэзофагеального рефлюкса (ГЭР) наблюдаются у больных с функциональной диспепсией (ФД) в 33,8% случаев -- по данным Н. Piessevaux и соавт. [9] и даже у 70% больных -- по данным J. Keohane и Е. М. Quigley [8]. Частота признаков синдрома раздраженного кишечника (СРК) у больных с ФД, по наблюдениям М. Corsetti и соавт., составляет 46% [5]. Интересно, что, по данным S. L Haider и соавт., примерно в 40% случаев у больных с ФД или СРК в течение 12 лет происходит «переключение» симптомов с одного заболевания на другое [7].

Целью настоящей работы было оптимизировать терапию детей с ГЭР функционального происхождения на основе комплексного изучения характера нарушений моторики различных отделов пищеварительного тракта и кишечного микробиоценоза.

Материалы и методы

Было обследовано 35 детей с ГЭР функционального происхождения в возрасте 5-14 лет. Для оценки характера моторики ЖКТ применялась периферическая электрогастроэнтерография (ПЭГЭГ) -- относительно простой, неинвазивный метод косвенной оценки двигательной функции органов пищеварения, основанный на регистрации с поверхности тела биопотенциалов, их фильтрации и спектральном анализе. В своей работе мы использовали гастроэнтеромонитор ГЭМ-01 «Гастроскан-ГЭМ» (НПП «Исток-Система», г. Фрязино).

Основными электрофизиологическими параметрами моторно-эвакуаторной функции ЖКТ, оцениваемыми при проведении ПЭГЭГ, являются:

абсолютная мощность (Pi) -- электрическая активность миоцитов, выражаемая в милливольтах. Как самостоятельный параметр не применяется, так как ее значения очень индивидуальны, однако возможно сравнение величин Pi у одного и того же пациента;

1. относительная электрическая активность (Pi/Ps) -- процентный вклад каждого из отделов пищеварительного тракта в общий частотный спектр, вычисляемый в процентах и указывающий на мощность сокращений миоцитов каждого отдела ЖКТ;

2. коэффициент ритмичности (Kritm) -- частотная характеристика, которая отражает ритмичность сокращений различных отделов ЖКТ и активность водителей ритма;

3. коэффициент Pi/P(i + 1) -- соотношение электрической активности выше- и нижележащего отделов, указывающее на координированность сокращений различных отделов ЖКТ.

В работе была проведена также оценка состояния метаболической активности микрофлоры кишечника на основании изучения спектра летучих короткоцепочечных жирных кислот (КЖК) в стуле методом газожидкостного хроматографического анализа. КЖК являются одними из наиболее значимых метаболитов кишечной микрофлоры. К ним относятся монокарбоновые кислоты с длиной цепи до 8 атомов углерода (уксусная, пропионовая, масляная/изомасляная, валериановая/изовалериановая, капроновая/изокапроновая), которые образуются в первую очередь в результате анаэробного метаболизма микроорганизмов в толстой кишке.

Соотношение концентраций уксусной, пропионовой и масляной кислот в толстой кишке человека составляет примерно 57 : 21 : 22%. Остальные КЖК присутствуют в незначительных количествах. Анализ КЖК в кале обладает высокой чувствительностью и специфичностью (в среднем 81 и 87% соответственно) по сравнению с традиционным бактериологическим исследованием кала (66 и 41% соответственно) и позволяет с новых позиций рассмотреть вопросы эубиоза и дисбактериоза кишечника [1,2].

Статистический анализ полученных данных проводился с применением параметрических и непараметрических методов с использованием программы Microsoft Excel 2010. Значения считали статистически значимыми при р < 0,05.

Результаты и обсуждение

Идея системного характера ФНОП нашла свое подтверждение при анализе результатов ПЭГЭГ: установлено, что при ГЭР нарушается электрическая активность не только верхних, но и нижних отделов ЖКТ.

По данным оценки Pi/Ps , по сравнению с нормой [4], выявлены статистически значимые усиление моторики желудка (30,26 + 1,30% при норме 22,41 ± 1,20%, р < 0,05) и снижение моторики толстой кишки (44,39 ± 2,68% при норме 64,04 ± 3,01%, р < 0,05). Данные наблюдения указывают на изменение распределения мощности между различными отделами ЖКТ у больных с ГЭР, причем у большинства детей была усилена моторика тонкой кишки (рис. 1).

Рис. 1. Средние показатели относительной электрической активности (Pi/Ps) натощак у больных с гастроэзофагеальным рефлюксом, %. *Р<0,05

Примечание. Здесь и на последующих рисунках: ГЭР -- гастроэзофагеальный рефяюкс, ДПК -- двенадцатиперстная кишка

Kritm был изменен во всех отделах ЖКТ, что указывало на центральный характер влияний. При этом Kritm был статистически значимо повышен в желудке (12,98 ± 2,85 при норме 4,85 ± 2,10, р < 0,05) и подвздошной кишке (7,49 ± 1,45 при норме 4,99 ± 2,50), в то время как в толстой кишке отмечалась тенденция к снижению (20,02 ± 5,23 при норме 22,85 ± 9,80). Что касается структуры нарушений Kritm при ГЭР, в большинстве случаев он повышался в верхних отделах пищеварительного тракта и примерно в половине случаев -- снижался в нижних (рис. 2,3).

Рис. 2. Показатели коэффициента ритмичности натощак у больных с гастроэзофагеальным рефлюксом. *Р<0,05

Рис. 3. Структура изменений показателей коэффициента ритмичности в различных отделах ЖКТ при гастроэзофагеальном рефлюксе, %

При анализе показателя Pi/P(i + 1), отражающего координацию активности соседних отделов ЖКТ, было выявлено нарушение этих взаимоотношений на уровне подвздошной/ толстой кишки (0,45 ± 0,07 при норме 0,13 ± 0,08, р < 0,05). Эти значения указывают на преобладание активности подвздошной кишки над таковой у толстой. Прием пищи при этом приводил к снижению данного показателя на уровне подвздошной кишки, т. е. к преобладанию активности толстой кишки над таковой у подвздошной.

Прием пищи в отсутствие ГЭР стимулирует моторику ЖКТ, а нормальные значения постпрандиальных показателей в 1,5-2,0 раза выше базальных.

Нарастание средних значений Pi более чем в 2 раза (гипермоторная реакция) наблюдалось в двенадцатиперстной и толстой кишке у детей с ГЭР. При этом низкие значения прироста (менее 1,1) в толстой кишке обнаруживались примерно в 2 раза реже, чем высокие, а частота высоких результатов была выше при запорах, чем при ГЭР. После приема пищи у больных с ГЭР повышение Kritm в 2 раза и более отслеживалось у большого числа детей.

Таким образом, структура распределения показателей ПЭГЭГ между различными отделами ЖКТ при ГЭР указывает на генерализованный характер патологического процесса.

Состояние кишечной микрофлоры, в первую очередь толстой кишки, в значительной степени определяется характером моторики ЖКТ, что находит отражение в ее метаболической активности. Значительные изменения спектра КЖК у детей с ГЭР указывают на существенные и долговременные изменения в состоянии нижних отделов пищеварительного тракта даже при отсутствии соответствующей симптоматики. Значительные изменения кишечного микробиоценоза при ГЭР указывают на то, что при функциональных нарушениях пищеварительного тракта страдают все его отделы. гастроэзофагеальный рефлюкс кишечный микробиоценоз

Так, при ГЭР функционального происхождения у детей наблюдались повышение средней абсолютной суммарной концентрации КЖК по сравнению с нормой, увеличение средних уровней уксусной, масляной и пропионовой кислот, выраженное в различной степени (табл. 1, 2).

Таблица 1. Показатели короткоцепочечных жирных кислот у детей с гастроэзофагеальным рефлюксом до и после лечения, мг/г

Примечание. С2 -- уксусная кислота, СЗ -- масляная кислота, С4 -- пропионовая кислота.

Таблица 2. Расчетные показатели короткоцепочечных жирных кислот у детей с гастроэзофагеальным рефлюксом до и после лечения

По нашим данным, отмечается повышение уровня уксусной кислоты в стуле, что говорит о сохранении метаболической активности бифидо- и лактобактерий, однако наблюдается увеличение доли пропионовой и масляной кислот, что свидетельствует об активации условно патогенной флоры и строгих анаэробов (бактероидов, эубактерий, фузобактерий, копрококков и др.). На это же указывает и смещение анаэробного индекса в область резко отрицательных значений.

Исходя из представленной выше концепции развития ФНОП, помимо коррекции психоэмоционального и вегетативного статусов согласно рекомендациям невропатолога или психотерапевта, больные с ГЭР в составе базисной терапии получали тримебутин (Тримедат®, производства ОАО «Валента Фармацевтика», Россия).

Выбор препарата был обусловлен ключевыми его особенностями. Тримебутин является агонистом периферических опиатных рецепторов трех основных типов (р, б, к), расположенных на гладкомышечных клетках и на нейронах энтеральной нервной системы на всем протяжении ЖКТ. Результатом агонизма к рецепторам всех трех типов является, с одной стороны, действие на протяжении всего пищеварительного тракта, а с другой стороны, регулирующее воздействие тримебутина на моторику: стимулирующее при недостаточном тонусе гладкой мускулатуры и спазмолитическое при избыточном тонусе. Кроме того, он влияет на висцеральную чувствительность ЖКТ, оказывая умеренное анальгетическое действие, в частности при СРК. В основе этого эффекта лежит влияние препарата на антиноцицептивную систему организма с повышением порога болевой чувствительности, модификацией оценки боли, снижением чувствительности рецепторов к медиаторам воспаления. Более того, тримебутин обладает местным обезболивающим эффектом, который в 17 раз превышает действие лидокаина [10, 11]. Тримебутин оказывает влияние и на гуморальную регуляцию моторики ЖКТ, повышая секрецию мотилина и снижая уровни гастрина, глюкагона, панкреатического полипептида, инсулина и вазоактивного кишечного пептида [6]. Фармакологическими эффектами тримебутина являются ускорение опорожнения желудка, усиление или торможение перистальтики кишечника в зависимости от ее исходного состояния. Благодаря воздействию на различные типы опиатных рецепторов, тримебутин восстанавливает нормальную физиологическую активность мускулатуры кишечника, снижая ее в случае повышения и наоборот.

Показаниями к применению препарата Тримедат® являются моторные расстройства при функциональных заболеваниях ЖКТ, ГЭРБ, диспепсические расстройства при гастродуоденальных заболеваниях, синдром раздраженного кишечника, послеоперационная паралитическая кишечная непроходимость, подготовка к рентгенологическому и эндоскопическому исследованиям ЖКТ; у детей -- диспепсические расстройства, связанные с нарушением моторики ЖКТ.

Тримебутин назначался детям в возрастной дозе 50 мг 3 раза в сутки на 2-4 недели в сочетании с диетой. В первую очередь нужно отметить положительную динамику клинических симптомов. Основными жалобами у пациентов с ГЭР (35 детей) были отрыжка кислым или воздухом, изжога, тошнота, боли в животе. На 3-5-й день терапии тримебутином у 19 пациентов состояние значительно улучшилось, а к моменту выписки жалоб не отмечалось совсем. У 16 детей прослеживалась положительная динамика на 7-10-й день терапии и к моменту выписки из стационара также не было жалоб.

На фоне лечения препаратом Тримедат® происходила нормализация параметров моторики ЖКТ (рис. 4, 5). Отмечено не только приближение базальных показателей к норме, но и восстановление постпрандиальной реакции. В большей степени при ГЭР эти тенденции коснулись Kritm (см. рис. 5), особенно в желудке до еды (12,98 ± 2,85 до лечения и 4,61 ± 1,30 после лечения, р < 0,05; норма -- 4,85 ± 2,10) и после еды (17,53 ± 2,02 до лечения и 8,65 + 2,68 после лечения, р < 0,05) и в толстой кишке после еды (22,78 ± 3,52 до лечения и 47,61 ± 14,77 после лечения, р < 0,05). Установлена тенденция к нормализации Pi/P(i + 1), отражающая восстановление координации между отделами ЖКТ, особенно выраженная в отношении подвздошной/толстой кишки (0,45 ± 0,27 до лечения и 0,19 ± 0,09 после лечения; норма -- 0,13 ± 0,08). Клинические симптомы на фоне приема препарата Тримедат® улучшались в результате опорожнения желудка благодаря нормализации координации моторики между отделами ЖКТ.

Рис. 4. Динамика показателей относительной электрической активности (Pi/Ps) у детей с гастроэзофагеальным рефлюксом до и после приема пищи в ходе лечения

Примечание. Для рис. 4, 5: А -- показатель до приема пищи, Б -- после приема пищи

Рис. 5. Динамика показателей коэффициента ритмичности у детей с гастроэзофагеальным рефлюксом до и после приема пищи в ходе лечения. *Р<0,05

На фоне терапии наблюдались тенденции к восстановлению метаболической активности (спектр КЖК) кишечной микрофлоры и к снижению численности условно патогенной и анаэробной флоры в составе микробиоценоза (см. табл. 1, 2). Отмечен параллелизм между указанными изменениями спектра КЖК, ПЭГЭГ и клиническими проявлениями у обследованных детей. Нами была выявлена статистически значимая (р <0,05) положительная корреляционная связь между показателями Kritm в желудке и толстой кишке и содержанием уксусной кислоты в стуле (R = +0,763 и R = +0,744 соответственно), особенно выраженная после приема пищи. Обнаружена отрицательная связь между Pi/Ps в толстой кишке и содержанием масляной кислоты в стуле (R = -0,791). Эти корреляции объясняют, что влияние препарата Тримедат® на микрофлору связано с восстановлением нормальной моторики ЖКТ.

Таким образом, применение тримебутина приводит к нормализации моторики ЖКТ и, опосредованно, состава кишечной микрофлоры, спектра КЖК и к улучшению состояния больного.

Заключение

1. На примере группы пациентов с гастроэзофагеальным рефлюксом (ГЭР) показано, что функциональные нарушения носят генерализованный характер независимо от клинической симптоматики. ГЭР функционального происхождения в большинстве случаев сопровождается нарушениями моторики всех отделов ЖКТ, включая толстую кишку. При этом нарушаются коэффициент ритмичности ЖКТ и сократительная активность гладкомышечных клеток, что согласуется с представлениями о биопсихосоциальной модели развития функциональных нарушений органов пищеварения (ФНОП).

2. Вследствие изменений моторики ЖКТ при ГЭР развиваются нарушения метаболической активности кишечной микрофлоры, проявляющиеся в виде изменения спектра короткоцепочечных жирных кислот в стуле.

3. Коррекцию нарушений моторики ЖКТ при ГЭР целесообразно проводить препаратами, которые оказывают регулирующее влияние на сократительную активность органов пищеварения и действуют на всем протяжении ЖКТ. Тримебутин (Тримедат®), соответствующий указанным требованиям, показал свою эффективность как с клинических позиций, так и с точки зрения влияния на электрическую активность миоцитов и, опосредованно, на метаболическую активность кишечной микрофлоры. Лечение ФНОП требует комплексного подхода с учетом современных представлений о механизмах развития этих нарушений.

Литература

1. Ардатская М. Д. Клиническое значение короткоцепочечных жирных кислот при патологии желудочно-кишечного тракта: Дис. ... докт. мед. наук. М., 2003. 299 с.

2. Ерофеев Н. П., Радченко В. Г., Селиверстов П. В. Клиническая физиология толстой кишки. Механизмы действия короткоцепочечных жирных кислот в норме и при патологии. СПб.: Форте Принт, 2012. 56 с.

3. Печкуров Д. В., Тяжева А. А., Алленова Ю. Е., Шахматова Е. А. Биопсихосоциальная модель функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта: что нового в этиологии, патогенезе, диагностике и лечении?// Вопр. дет. диетологии. 2014. Т. 12. N2 1. С. 61-65.

4. Пономарева А. П., Рачкова Н. С, Бельмер С. В., Хавкин А. И. Периферическая электрогастроэнтерография в детской гастроэнтерологии. Методические аспекты. М., 2007. 48 с.

5. Corsetti М., Caenepeel P., Fischler В., Janssens J. et al. Impact of coexisting irritable bowel syndrome on symptoms and pathophysiological mechanisms in functional dyspepsia // Am. J. Gastroenterol. 2004. Vol. 99. N 6. P. 1152-1159.

6. Delvaux M., Wingate D. Trimebutine: mechanism of action, effects on gastrointestinal function and clinical results// J. Int. Med. Res. 1997. Vol. 25. N 5. P. 225-246.

7. Haider S. L, Locke G. R. 3rd, Schleck С D., Zinsmeister A. R. et al. Natural history of functional gastrointestinal disorders: a 12 year longitudinal population-based study // Gastro-enterology. 2007. Vol. 133. N 3. P. 799-807.

8. Keohane J., Quigley E. M. Functional dyspepsia and nonerosive reflux disease: clinical interactions and their implications // MedGenMed. 2007. Vol. 9. N 3. P. 31.

9. Piessevaux H., De Winter В., Louis E., Muls V. et al. Dyspeptic symptoms in the general population: a factor and cluster analysis of symptom groupings // Neurogastroenterol. Motil. 2009. Vol. 21. N 4. P. 378-388.

10. Roman F. J., Lanet S., Hamon J. et al. Pharmacological properties of trimebutine and N-monodesmethyltrimebu-tine//J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999. Vol. 289. N3. P. 1391-1397.

11. Schang J. C, Devroede G., Pilote M. Effects of trimebutine on colonic function in patients with chronic idiopathic constipation: evidence for the need of a physiologic rather than clinical selection // Dis. Colon. Rectum. 1993. Vol. 36. N 4. P. 330-336. Ш

Аннотация

Цель исследования: оптимизировать лечение детей с гастроэзофагеальный рефлюксом (ГЭР) функционального происхождения на основе комплексного изучения характера нарушений моторики различных отделов ЖКТ и кишечного микробиоценоза.

Материал и методы. Были обследованы 35 детей с ГЭР функционального происхождения в возрасте 5-14 лет. Проводилась периферическая электрогастроэнтерография, оценивалось состояние метаболической активности микрофлоры кишечника по спектру короткоцепочечных жирных кислот (КЖК) в стуле методом газожидкостной хроматографии.

Результаты. На фоне лечения с применением тримебутина наблюдались клиническое улучшение, нормализация средних значений параметров моторики ЖКТ и тенденция к нормализации спектра КЖК. Выявлена статистически значимая положительная корреляционная связь между активностью водителей ритма в желудке и толстой кишке и содержанием уксусной кислоты в стуле, а также обнаружена отрицательная связь между относительной электрической активностью в толстой кишке и содержанием масляной кислоты в стуле.

Заключение. Тримебутин, обладающий регулирующим эффектом в отношении сократительной активности органов пищеварения и действующий на всем протяжении ЖКТ, показал свою эффективность как с клинических позиций, так и с точки зрения влияния на электрическую активность миоцитов и, опосредованно, на метаболическую активность кишечной микрофлоры.

Ключевые слова: органы пищеварения, функциональные нарушения, гастроэзофагеальный рефлюкс (ГЭР), электрогастроэнтерография, короткоцепочечные жирные кислоты (КЖК), тримебутин.


Study Objective: To optimize approaches to treating functional gastroesophageal reflux (GER) in children, based on a comprehensive evaluation of motility disorders affecting different parts of the gastrointestinal tract and on investigations of intestinal microbiota.

Materials and Methods: Thirty-five children with functional GER, aged 5 to 14, were examined during our study. They underwent peripheral electrogastroenterography. The metabolic activity of the intestinal microflora (profiles of short-chain fatty acids [SCFA] in the stool) was assessed by gas-liquid chromatography.

Study Results: With the study therapy, clinical manifestations improved, the mean values of gastrointestinal-motility parameters normalized, and SCFA profiles tended to return to normal. There was a statistically significant positive correlation between the pacemaker activity in the stomach and colon, on the one hand, and levels of acetic acid in the stool, on the other. In addition, there was a negative relationship between the relative motor activity in the colon and levels of butyric acid in the stool.

Conclusion: Trimebutin regulates the contractility in the digestive system and affects the entire digestive tract. The drug's effectiveness has been proven both in terms of clinical improvement and in terms of its effects on the electrical activity of muscle cells and, through it, on the metabolic activity of the bowel microbiota.

Keywords: digestive system, functional disorders, gastroesophageal reflux (GER), electrogastroenterography, short-chain fatty acids (SCFA), trimebutin.

Размещено на Allbest.ru