Клинические и диагностические особенности и принципы терапии аутоиммунного гастрита у детей

Размещено на http: //www. allbest. ru/

Клинические и диагностические особенности и принципы терапии аутоиммунного гастрита у детей

Г.В. Волынец

Этиология хронических гастритов представлена многими факторами, которые отражены в международной классификации хронических гастритов, модифицированной в Сиднейской системе, принятой в 1996 году [1,2].

Среди группы атрофических гастритов особое место занимает гастрит, этиологически связанный с аутоиммунным процессом. Аутоиммунный гастрит (АГ) впервые был описан Mclntyre et al. в 1965 году у пациентов с пернициозной анемией, у которых наблюдались гистаминоустойчивая ахлоргидрия, атрофия слизистой желудка и антитела к внутреннему фактору Кастла [3]. Считается, что этот гастрит обычно развивается у взрослых в пожилом возрасте, а у детей он встречается редко - от 1-3% до 14% в структуре хронических гастритов [4,5]. Аутоиммунный гастрит у человека - хроническое прогрессирующее заболевание, сопровождающееся разрушением париетальных клеток желудка, заканчивающееся пернициозной анемией [6,7]. желудок анемия аутоиммунный гастрит

Этиология аутоиммунного гастрита до настоящего времени до конца не выяснена. Многие авторы считают, что причина его эндогенная - аутоиммунная, обусловленная образованием аутоантител к париетальным клеткам желудка (соответственно гастрит А - аутоиммунный) [1,7,8,9,10]. В основе этого заболевания лежит воспаление фундального отдела желудка в результате поражения его слизистой оболочки аутоантителами к париетальным клеткам, что приводит к их атрофии. АГ развивается много лет и характерными его симптомами считаются гипо-, а затем и ахлоргидрия - как результат атрофии париетальных клеток, и пернициозная анемия - как следствие продукции антител к внутреннему фактору Кастла. Эта форма гастрита часто встречается у лиц, имеющих другие аутоиммунные болезни [6,7,11,12].

При развитии иммунопатологического процесса в слизистой оболочке желудка выделяются аутоантитела к обкладочным клеткам, развивается гиперэргическая реакция замедленного типа, вследствие чего происходит дальнейшее повреждение обкладочных клеток. Срок их жизни укорачивается, и созревание новых клеток вследствие процессов дисрегенерации в слизистой оболочке также нарушается. Развиваются дистрофические процессы в главных клетках желез, которые становятся функционально неполноценными. Постепенно, на протяжении длительного времени развивается атрофия слизистой оболочки фундального отдела желудка, что приводит к нарастающей секреторной недостаточности. Поскольку антральный отдел желудка страдает мало, а кислотность желудочного сока повышается, G-клетки слизистой оболочки антрального отдела в большем, чем в норме, количестве вырабатывают гастрин, - в крови определяется гипергастринемия [1].

Клиническое значение обнаружения аутоантител к париетальным клеткам желудка (АПЖ) в плане диагностики атрофического гастрита и пернициозной анемии заключается в том, что они ассоциируются с раковыми опухолями желудка. Это обусловливает необходимость проведения скрининг исследования на АПЖ пациентов с аутоиммунными заболеваниями, в частности с диабетом 1 типа, с целью выявления аутоиммунного гастрита.

Остаются неясными отношения между инфекцией Helicobacter pylori (H. pylori) и АГ. В оболочке бактерии Н. pylori предполагается наличие антигена, откладывающегося на эпителиальных клетках слизистой оболочки желудка. Остается неясным механизм привлечения его к образованию АПЖ. В некоторых случаях антитела к Н.pylori могут действовать как антижелудочные антитела и вести к атрофическому аутоиммунному гастриту [13,14,15].

При антральном гастрите увеличивается выделение гастрина. Воздействие инфекции Н. pylori на кислотообразующую функцию сложно и обычно заканчивается увеличением кислотообразования и декомпенсацией кислотонейтрализующей функции антрального отдела желудка у пациентов с дуоденальной язвой, желудочной язвой, карциномой желудка и MALT лимфомой, ассоциированной с инфекцией Н. pylori.

Различия в клинических проявлениях заболевания следуют из сложного взаимодействия бактериальных токсинов, факторов макроорганизма, факторов окружающей среды. Кислотообразующая функция инфицированного пациента, кажется, является главной переменной величиной, определяющей результат. Считается, что у пациентов с высокой кислотообразующей функцией типично развивается антральный гастрит и имеется повышенный риск для развития дуоденальной язвы. У пациентов с низкой кислотообразующей функцией желудка чаще развивается пангастрит, который может прогрессировать в атрофический гастрит и карциному [16,17].

Аутоантитела к париетальным клеткам желудка, ассоциирующиеся с аутоиммунным гастритом, довольно часто выявляются при Н.pylori инфекции у взрослых. Хотя роль инфекции Н.pylori при аутоиммунном типе атрофического гастрита не решена, и неизвестно, на каком этапе Н.pylori инфекции происходит образование аутоантител.

Связь инфекции Н.pylori с аутоиммунным гастритом у детей изучается лишь в единичных работах. При этом выявлено, что АПЖ, часто обнаруживаемые у взрослых с Н.pylori инфекцией, не обнаруживаются у детей [18].

Кроме возможности ассоциации инфекции Н.pylori с аутоиммунным гастритом имеются указания на персистенцию герпесвирусной инфекции как возможного этиологического фактора развития аутоиммунного гастрита у детей [5].

Одним из наиболее распространенных представителей семейства герпесвирусов является вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ). По структуре генома и некоторым биологическим свойствам: узкий круг естественных хозяев, лимфотропность и др., - это так называемый гамма-герпес-вирус, а по классификации герпесвирусов, патогенных для человека, ВЭБ называют также герпесвирусом 4 типа или HHV-4 (human herpesvirus type 4) [19].

Герпесвирусы имеют несколько общих характеристик: они существуют в латентном состоянии и обнаруживаются как в слизистых оболочках, так и различных органах. ВЭБ, как и другие вирусы этой группы, обладает способностью персистировать в организме многие годы, часто пожизненно [20].

ВЭБ широко распространен по всему миру. Большая часть населения развитых стран инфицированы ВЭБ. При первичном инфицировании ВЭБ только в незначительном количестве случаев отмечаются клинические проявления инфекции, диагностируемые как инфекционный мононуклеоз: с развитием лихорадки, увеличением печени и селезенки, увеличением лимфоузлов, а также специфическими изменениями со стороны периферической крови. По нашим данным лишь у 7,1 % наблюдаемых пациентов в анамнезе диагностирован инфекционный мононуклеоз [21].

Позже, при определенных обстоятельствах персистирующий в организме вирус может снова активироваться.

Считается, что у большинства взрослых здоровых людей при инфицировании вирусом Эпштейна-Барр, независимо от проявлений острого периода инфекции, этот вирус сохраняется в организме практически на протяжении всей жизни. При этом имеет место сильный цитотоксический Т-клеточный ответ на ВЭБ, что ограничивает размножение вируса. При иммуносупрессии происходит усиленная репродукция вируса.

При всех видах иммунодефицита более всего повышается вероятность развития опухолей лимфоидной системы. В развитии многих из них играет роль ВЭБ. Этот вирус ассоциирован с лимфомой Беркитта и с карциномой носоглотки. Аденокарцинома желудка, возникающая при комбинированном иммунодефиците, также может быть ассоциирована с ВЭБ [22,23].

Критерием наличия ВЭБ-ассоциированного инфекционного процесса или свидетельством контакта с ней в прошлом могут быть серологические исследования. При этом в острой фазе заболевания или во время обострения хронического процесса в сыворотке крови появляются специфические lgM-антитела к вирусному капсидному антигену (lgM-VCA-ВЭБ), исчезающие, как правило, через четыре-шесть недель. В острой фазе также определяются lgG-антитела поверхностные ранние (IgG-EA-ВЭБ), которые являются маркерами активной репликации вируса. При выздоровлении они исчезают. Через два-три месяца после острой ВЭБ инфекции в сыворотке крови выявляются lgG-антитела (поздние) к ядерному антигену (lgG-NA-ВЭБ); их выработка сохраняется в течение всей жизни [24].

С помощью метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) в различных тканях и биологических жидкостях организма можно определять ДНК-ВЭБ, что позволяет выявлять проявления инфекционного процесса с активным размножением вируса в том или ином органе [24].

По нашим данным хроническая ВЭБ инфекция у детей с хроническим гастритом диагностируется в 76,6% случаев. Инфекция Н.pylori выявляется в 44,8% случаев. Аутоантитела к париетальным клеткам желудка, являющиеся маркерами аутоиммунного гастрита, в титрах от 1:20 до 1:80 выявляются в 40,0% случаев у детей, обследованных по поводу хронического гастрита: 60,3% мальчики, 39,7% девочки. При этом аутоиммунный гастрит (гастрит типа А) определяется в 39,7% случаев, смешанная форма гастрита типа А и гастрита типа В (гастрит, ассоциированный с инфекцией Н.pylori) диагностируется в 60,3% случаев.

Исследование возможных этиологических факторов аутоиммунного гастрита у детей показало, что при хронической ВЭБ инфекции аутоиммунный гастрит встречается статистически достоверно чаще (в 48,6%), чем без неё (12,1%). Среди пациентов с аутоиммунным гастритом 93,1 % имеют хроническую ВЭБ инфекцию. При этом важно не само наличие хронической ВЭБ инфекции, а её активность, так как в латентную фазу аутоантитела к париетальным клеткам желудка встречаются в 14,3% случаев, тогда как в активную фазу - в 64,5%. Но еще более важным этиологическим фактором развития аутоиммунного гастрита является наличие ДНК ВЭБ в биоптатах слизистой оболочки желудка, при наличии которой аутоиммунный гастрит встречается в 88,6%, тогда как при отсутствии ДНК ВЭБ в слизистой оболочке желудка у пациентов с хронической ВЭБ инфекцией - в 22,4%.

Доказана роль инфекции Н. pylori в развитии хеликобактерного гастрита (гастрит типа В). Но роль этой инфекции в развитии аутоиммунного гастрита находится в стадии изучения.

По нашим данным при инфекции Н.pylori в 53,8% случаев диагностируется аутоиммунный гастрит. При этом сочетание инфекции Н.pylori с хронической ВЭБ инфекцией констатировано в 91,4% случаев, в то время как аутоиммунный гастрит у детей с инфекцией Н.pylori без хронической ВЭБ инфекцией обнаруживается в 37,5%.

При наличии хронической ВЭБ инфекции в сочетании с инфекцией Н.pylori аутоиммунный гастрит диагностируется в 56,1 % случаев. При хронической ВЭБ инфекция без инфекции Н.pylori аутоиммунный гастрит выявляется в 40,7% случаев.

При наличии ДНК ВЭБ в слизистой оболочке желудка в сочетании с инфекцией Н.pylori аутоиммунный гастрит развивается в 89,7% случаев, без инфекции Н.pylori - в 86,7%.

Из приведенных данных следует, что инфекция Н.pylori статистически достоверного значения в развитии аутоиммунного гастрита не имеет, в то время как хроническая ВЭБ инфекция имеет статически достоверное значение в развитии аутоиммунного гастрита у детей. Особую значимость для развития аутоиммунного гастрита имеет наличие ДНК ВЭБ в слизистой оболочке желудка.

Клинические проявления аутоиммунного гастрита у детей характеризуются значительно реже встречающимся болевым синдромом. Боли в животе при аутоиммунном гастрите выявляются в 39,7% случаев. 24,1% детей жалуются на ноющие боли в животе, возникающие натощак, во время или сразу после еды. У остальных пациентов боли появляются, как правило, независимо от приема пищи. В 84,5% случаев боли не имеют определенной локализации.

Аутоиммунный гастрит у детей характеризуется также умеренно выраженным диспепсическим синдромом, который встречается у 60,3% пациентов. Преобладающими являются тошнота (34,5% случаев), отрыжка (25,9% случаев) и изжога (20,7% случаев). У 20,7% пациентов отмечаются запоры, реже (3,4% случаев) - склонность к поносам.

При пальпации живота боли преимущественно локализуются в эпигастрии (50,0% случаев), пилородуоденальной зоне (60,3% случаев) и околопупочной области (50,0 %).

81,0% детей с аутоиммунным гастритом по данным клинического, лабораторного и ультразвукового исследования внутренних органов имеют дисфункцию билиарного тракта различной степени выраженности.

Незначительное увеличение печени (до 1,5-2,0 см ниже ребра) выявляется у 81,0% пациентов, при этом иногда (10,3% случаев) отмечается некоторое ее уплотнение. Печень при пальпации безболезненная, как правило, с заостренным краем и гладкой поверхностью. В 13,8% случаев пальпируется селезенка до 2,0 см ниже ребра. У 70,7% пациентов пальпируются периферические лимфоузлы, как правило, передне- и/или заднешейные, эластичные, безболезненные, с окружающими тканями не спаяны.

Практически у всех детей отмечается в той или иной степени выраженный синдром хронической неспецифической интоксикации, характеризующийся эмоциональной лабильностью (81,0% случаев), астенизацией (50,0%), частыми головными болями (39,7%), раздражительностью (34,5%), слабостью (15,5%). В 29,3% случаев имеются ссылки на длительный субфебрилитет и/или немотивированные подъемы температуры тела до фебрильных цифр.

Показатели красной крови в 91,4% случаев аутоиммунного гастрита у детей были в пределах возрастной нормы. У 8,6% пациентов отмечается железодефицитная анемия. Другой, характерный для взрослых, симптом АГ - витамин В12-дефицитная анемия - отсутствовал у всех пациентов.

При эндоскопическом исследовании слизистой оболочки верхних отделов органов пищеварения при аутоиммунном гастрите в 69,0% визуально выявляется пангастрит. При этом отек и гиперемия слизистой оболочки желудка выявляются в 94,8% случаев, в 29,3% кроме отека и гиперемии выявляется узловатость слизистой оболочки вследствие гиперплазии. У 29,0% пациентов определяются эрозии слизистой оболочки, а в 10,3% - язвы.

Характерной эндоскопически визуализируемой особенностью аутоиммунного гастрита у детей является отек, гиперемия и узловатость слизистой оболочки вследствие гиперплазии фундального отдела желудка.

У 69,0% пациентов эндоскопически выявляются патологические изменения слизистой оболочки луковицы двенадцатиперстной кишки в виде отека и гиперемии, в 10,3% случаев с узловатостью слизистой оболочки вследствие гиперплазии, у 17,2% пациентов определяются эрозии, у 3,4% - язвы.

Эндоскопически визуализируемые признаки изменений слизистой оболочки постбульбарного отдела в виде отека и гиперемии выявляются в 67,2% случаев, при этом у 3,4% - узловатость слизистой оболочки вследствие гиперплазии. У 39,7% детей выявляются налеты по типу "манной крупы" или "инея".

Морфологическое исследование биоптатов слизистой оболочки фундального и антрального отделов желудка при аутоиммунном гастрите выявляет от умеренных до резко выраженных дистрофические изменения поверхностного эпителиального слоя, от незначительного до резкого повышения числа межэпителиальных лимфоцитов. Собственная пластинка от умеренной до резко выраженной диффузной инфильтрации (в зависимости от стадии обострения воспалительного процесса) за счет лимфоцитов, плазмоцитов, макрофагов, нейтрофилов. Выявляются лимфоидные фолликулы. В большинстве случаев диагностируется диффузный гастрит в антральном и фундальном отделе желудка, лимфоидная гиперплазия.

Морфометрическое исследование биоптатов слизистой оболочки желудка детей с аутоиммунным гастритом показало, что количество париетальных клеток снижалось до 20,19±0,61% против 26,64±0,11% при неаутоиммунном гастрите (р<0,001). Париетальные клетки во всех случаях аутоиммунного гастрита гиперплазированны.

При проведении рН-метрии у 82,8% пациентов определяется базальная гиперацидность желудочного сока до 0,86±0,33; у 15,5% - нормацидность. В 60,3% случаев выявляется декомпенсация кислотонейтрализующей функции антрального отдела желудка.

Лечение аутоиммунного гастрита направлено на эрадикацию этиологического фактора, являющегося триггером иммунопатологического процесса в слизистой оболочке желудка.

Учитывая частое выявление патологических изменений слизистой оболочки нижней трети пищевода, у части пациентов сопровождающиеся эрозивными и/или язвенными поражениями, целесообразно в этих случаях включать в схему эрадикационной терапии ингибиторы протонной помпы (париет, лосек, хелол, ультоп и др.) в комбинации с де-нолом. При этом при эндоскопически визуализируемых изменениях слизистой оболочки в виде отека и гиперемии ингибиторы протонной помпы целесообразно назначать с двукратным приемом в возрастной дозе в течение двух недель непосредственно перед завтраком и перед ужином с последующим переходом к однократному приему препаратов перед ужином в течение 4-х недель. При наличии эрозивных и/или язвенных поражений слизистой оболочки кардии целесообразно назначение двукратного приема ингибиторов протонной помпы (перед ужином) в течение 4-х недель с последующим переходом на однократный прием препаратов (перед ужином) в течение не менее 2-х недель. С момента перехода на однократный прием ингибиторов протонной помпы целесообразно подключить к лечению невсасывающиеся антациды (фосфалюгель, маалокс) с приемом их через час после еды в течение 4-6 недель. Антациды принимаются не менее 2-х двух недель после отмены ингибиторов протонной помпы.

При наличии эрозивных и/или язвенных поражений слизистой оболочки верхних отделов органов пищеварения целесообразно подключить к ингибиторам протонной помпы де-нол в возрастной дозировке на 3-4 недели. Это также необходимо и с целью антихеликобактерного действия де-нола, учитывая, что на фоне применения ингибиторов протонной помпы отмечается усиление репродукции Helicobacter pylori.

При выявлении инфекции Helicobacter pylori рекомендуется провести курс эрадикационной терапии с использованием трех или четырехкомпонентной схемы терапии, подключая введение антибактериальных препаратов к ингибиторам протонной помпы и де-нолу со второй или третьей недели от начала терапии. Это необходимо для создания уровня кислотности желудочного сока рН 4,0-6,0 ед. для более эффективного действия антибактериальных препаратов. Из антибактериальных средств препаратами выбора являются клацид и амоксициллин (флемоксин солютаб) в возрастной дозировке, возможно применение сумамеда, ровамицина. Наличие активной Эпштейна-Барр вирусной инфекции является противопоказанием для назначения амоксициллинов, когда целесообразно заменить их на макмирор в возрастной дозировке по 15 мг/кг 2 раза в день).

Обнаружение ДНК вируса Эпштейна-Барр в слизистой оболочке желудка, свидетельствующее об активной репликации вируса в желудке, является показанием для применения противовирусных препаратов. В данном случае применяется ацикловир или валтрекс. Применение противовирусных препаратов приводит к исчезновению ДНК вируса Эпштейна-Барр из слизистой желудка и одновременному исчезновению аутоантител к париетальным клеткам. Валтрекс применяется у детей старше 10 лет в дозе 500 мг 2 раза в сутки независимо от приема пищи в течение от 10 дней до трех недель. При выявлении иммунодефицита у детей с хронической активной Эпштейна-Барр вирусной инфекцией, сопровождающегося снижением уровня иммуноглобулинов, особенно igA, резким снижением количества Т-лимфоцитов CD8+, снижением абсолютного количества В-лимфоцитов, снижением их адгезии, а также сниженный уровень альфа- и гамма интерферонов в крови - показано применение валтрекса в комбинации в вифероном в возрастной дозировке в течение трех недель ежедневно с последующим применением виферона в течение 2-х месяцев 3 раза в неделю, а также применение лейкинферона в комбинации с человеческим лейкоцитарным интерфероном в возрастной дозировке.

После проведения эрадикационной терапии, направленной на санацию слизистой оболочки желудка, проводится терапия, способствующая её регенерации, посиндромная терапия. При наличии по данным морфологического исследования выраженных дистрофических изменений успешно применяется актовегин или солкосерил в возрастной дозировке в течение 4-6 недель. Проводится коррекция микрофлоры кишечника препаратами, содержащими лакто- и бифидобактерии.

Литература

1. Аруин Л.И. Новая международная морфологическая классификация гастрита // Архив патологии. - 1997. - 3. - С. З-7.

2. Комптон К.К. Гастрит: новое в патоморфологической классификации и диагностике // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. - 1998. - 3.

3. Mclntyre O.R., Sullivan L.W., Jefries G.H., Silver R.H. Pernicious anemia in childhoot // New. Eng. J. Med., 1 965, 272,981.

4. Шабалов Н.П. Детские болезни. 5-е издание. Том 1. Глава 9. Заболевания органов пищеварения. Издательский дом "ПИТЕР". - 2002. - 829 с.

5. Детская гастроэнтерология Сибири (проблемы и поиски решений): Сб. науч. раб. им. Я. Д. Витебского / Отв. ред. М. Ю. Денисов., Новосибирск-Курган, 1998. Вып. II.

6. Abdul-Ghani MA. Feldman R. Shai M. Varkel J. Atrophic gastritis presenting with pulmonary embolism // Harefuah 2000Dec;139(l l-12):414-6, 496.

7. Bergman M.P. Amedei A. D'Elios M.M. et al.Characterization of H+,K+-ATPase T cell epitopes in human autoimmune gastritis // Eur J Immunol 2003 Feb;33(2):539-45.

8. Faller G., Kirchner T. Helicobacter pylori and antigastric autoimmunity // Pathologe 200 1 Jan;22( 1 ):25-30.

9. Faller G., Kirchner T. Role of antigastric autoantibodies in chronic Helicobacter pylori infection // Microsc Res Tech 2000 Mar 15;48(6):321-6.

10. Mitomi H., Tanabe S., Igarashi M. et ai. Autoimmune enteropathy with severe atrophic gastritis and colitis in an adult: proposal of a generalized autoimmune disorder of the alimentary tract // Scand J Gastroenterol 1998 Jul;33(7):716-20.

11. De Block C.E., De Leeuw I.H., Bogers J.J. et al. Autoimmune gastropathy in type 1 diabetic patients with parietal cell antibodies: histological and clinical findings // Diabetes Care 2003 Jan;26( 1 ):82-8.

12. De Block C.E., De Leeuw I.H., Pelckmans P.A. et al. Autoimmune hepatitis, autoimmune gastritis, and gastric carcinoid in a type 1 diabetic patient: a case report // J Diabetes Complications 2000 Mar-Apr; 14(2): 116-20.

13. Moran A.P., Prendergast M.M. Molecular mimicry in Campylobacter jejuni and Helicobacter pylori lipopolysac-charides: contribution of gastrointestinal infections to autoimmunity // J Autoimmun 2001 May; 16(3):241-56.

14. Poller G., Ruff S., Reiche N. et al. Mucosal production of antigastric autoantibodies in Helicobacter pylori gastritis // Helicobacter 2000 Sep;5(3): 129-34.

15. Asante M.A., Mendall M.A., Ballam L. et al. Relationship between Helicobacter pylori, gastric parietal cell antibodies and heat shock proteins // Eur J Gastroenterol Hepatol 1999 Dec;ll(12):l365-70.

16. Steininger H., Faller G., Dewald E. et al. Kirchner T.Apoptosis in chronic gastritis and its correlation with anti-gastric autoantibodies // Virchows Arch 1998 Jul; 433(l):13-8.

17. Maor-Kendler Y., Gabay G., Bernheim J. et al. Expression of bcl-2 in autoimmune and Helicobacter pylori-associated atrophic gastritis // Dig Dis Sci 1999 Apr;44(4):680-5.

18. Kolho K.L, Jusufovic J., Miettinen A. et al. Parietal cell antibodies and Helicobacter pylori in children // J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000 Mar;30(3):265-8.

19. Русанова Н.Н., Теплова С.Н., Коченгина С.А. Цито-мегаловирусная инфекция у детей первых месяцев жизни. СПб.: Издательство "Лань", 2001. - 136 с. - Мир медицины.

20. Ройзман В., Баттерсон У. Герпесвирусы и их репликации // Вирусология: Пер. с англ. / Под ред. Филдса В., Найпа Д.М.: Мир, 1989. Т.З. С. 186-227.

21. Волынец Г.В., Хавкин А.И., Жихарева Н.С., Рачкова Н.С. Роль Эпштейна - Барр вирусной инфекции в формировании хронического гастрита у детей // Материалы X юбилейного конгресса детских гастроэнтерологов России. Русский медицинский журнал. Т. 11. №3 (175). 2003 г. Москва. С. 103-104

22. Chang M.S., Kim H.S., Kim C.W., Kim Y.I., Lan Lee B, Kim W.H. Epstein-Barr virus, p53 protein, and microsatellite instability in the adenoma-carcinoma sequence of the stomachy / Hum Pathol 2002 Apr;33(4):415-20Related Articles, Links.

23. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология опухолей // Иммунология: Пер. с англ./Мир, 2000. С. 562.

24. Малашенкова И.К., Дидковский Н.А., Сарсания Ж.Ш. и др. Клинические формы хронической Эпштейн-Барр вирусной инфекции: вопросы диагностики и лечения // Лечащий врач; 2003, №9. С. 32-38.

Размещено на Allbest.ru