Размещено на http: //www. allbest. ru/

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ

УЧРЕЖДЕНИЕ ОБРАЗОВАНИЯ

«БЕЛОРУССКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ»

Фармацевтический факультет

Кафедра фармацевтической химии

КУРСОВАЯ РАБОТА

«Наркотические анальгетики: трамадол гидрохлорид. История создания, химическое строение, связь структуры и действия, способы получения, контроль качества»

Выполнила: студентка заочной формы обучения

фармацевтического факультета

5курса группы 9502 Юрлевич Т.П.

Научный руководитель:

Минск 2018

Оглавление

• Введение
• 1. Механизмы действия наркотических анальгетиков
• 2. Трамадола гидрохлорид. История создания, химическое строение, связь структуры и действия, способы получения, контроль качества
• 3. Получение трамадола
• Заключение
• Список использованных источников

Введение

Анальгезирующими средствами, либо анальгетиками (с греч. algos - боль и an - без), именуют фармацевтические ресурсы, обладающие специфической возможностью уменьшать либо ликвидировать ощущение боли, т.е. ресурсы, преобладающим результатом которых считается аудианальгезия, наступающая в следствии резорбтивного воздействия и никак не сопровождаемая в терапевтических дозах выключением сознания и проявленным патологией двигательных функций. Согласно химической природе, характеру и механизмам фармакологической активности инновационные анальгетики разделяют на 2 основные категории: наркотические и ненаркотические анальгетики. Данный доклад посвящен обзору наркотических анальгетиков, их систематизации, отличительным чертам фармакологического воздействия.

Для наркотических анальгетиков, в отличии от ненаркотических, характерны последующие ключевые качества:

* Сильная анальгезирующая динамичность, обеспечивающая возможность их применения в качестве очень эфективных болеутоляющих средств в разных сферах медицины, в особенности при травмах, сопровождаемых проявлением болевого синдрома;

* Особое воздействие на ЦНС человека, выражающееся в формировании эйфории и возникновении при вторичном использовании синдромов физиологической и психологической связи;

По источникам получения и химической структуре современные наркотические анальгетики делаться на 3 ключевые категории:

1. Природные алкалоиды -- морфин и кодеин, содержащиеся в маке снотворном (Papaver somniferum) в не активном состоянии;

2. Полусинтетические соединения, полученные путем химического видоизменения молекулы морфина -- этилморфин и др.;

3. Синтетические соединения, полученные методом полного химического синтеза и не имеющие аналогов в природе -- промедол, трамадол, фентанил и др.

Согласно химической структуре главной части молекулы наркотические анальгетики делятся на 4 ключевые группы:

1. Производные фенантренизохинолина (морфинана) и схожие по структуре соединения;

2. Производные фенилпиперидина и N-пропилфенилпиперидина;

3. Производные циклогексана;

4. Ациклические (выводные дифенилэтоксиуксусной кислоты и похожие согласно структуре).

Большая часть искусственных и полусинтетических веществ получены посредством химических видоизменения молекулы исходной группы наркотических анальгетиков - морфина.

Данным способом были основаны несколько веществ, отличающихся по силе и уровню формирования анальгетического результата, соответственно скорости и уровню формирования адаптации.

На сегодняшний день воздействие наркотических анальгетиков практически целиком определено и удалены медиаторы морфиноподобных акцепторов, препараты-медиаторы проходят медицинские проверки.

наркотический анальгетик трамадол фармакологический

1. Механизмы действия наркотических анальгетиков

Нейрофизиологические исследования свидетельствуют об угнетении наркотическими анальгетиками таламических центров болевой чувствительности и блокировании передачи болевых импульсов к коре. Этот эффект является, по всей вероятности, ведущим в физиологическом механизме анальгетического действия наркотических анальгетиков. Угнетение передачи болевых импульсов наркотическими анальгетиками происходит, по-видимому, на уровне таламуса. Болеутоляющее действие также связано с нарушением функции ассоциативных и неспецифических ядер таламуса и их связи с корой головного мозга. Одновременно блокируется передача нервных импульсов с коллатералей специфических путей на ретикулярную формацию ствола головного мозга.

Роль психического состояния в развитии анальгетического эффекта наркотических анальгетиков очень велика. Достаточно отметить, что положительный эффект «плацебо» (лекарственной формы, не содержащей активного препарата) достигает 30-40%. Изменение восприятия боли связано с эйфорией, диссоциативном эффекте наркотических анальгетиков, их успокаивающем действии. Последнее сказывается на оценке боли и ее вегетативных проявлениях.

В нейрохимическом аспекте большое значение имеет изучение влияния этих веществ на нейромедиаторные процессы мозга и периферических органов. В нервной системе человека имеется сложная антиноцицептивная (противоболевая) система, включающая энкефалиновые пресинаптические тормозящие рецепторы. В качестве нейротрансмиттеров (медиаторов) передачи импульса в этих рецепторах выступают олигопептиды: эндорфины и энкефалины, а также другие пептиды (динорфины и др.). По химической природе эти соединения состоят из нескольких остатков аминокислот, например, метэнкефалин состоит из 5 аминокислот, а -эндорфин из 31 аминокислоты. Они не являются типичными нейромедиаторами, поскольку по способу выделения из нейронов и трансмиссии через нейронную жидкость к другим нейронам они аналогичны нейрогормонам, а по типу действия являются модуляторами, участвующими в снижении чувствительности к боли, в передаче импульса на другой нейрон. Эндорфины и энкефалины, связываясь с опиатными рецепторами, оказывают анальгетическое действие.

В настоящее время установлено, что опиатные рецепторы существуют в виде нескольких субпопуляций: имеющих различную функциональную значимость. Полагают, что -рецепторы определяют супраспинальную анальгезию, эйфорию, угнетение дыхания и физическую зависимость; -рецепторы определяют спинальную анальгезию, миоз, седативный эффект; -рецепторы влияют на восприятие действительности (считают, что эти рецепторы играют важную роль в патогенезе шизофрении).

Размещено на http: //www. allbest. ru/

Рисунок 1 Тормозное модуляторное и тормозное нейротрансмиттерное пресинаптическое действие эндорфинов и энкефалинов

Опиатные рецепторы представляют собой быстрые ион-канальные рецепторы, которые в физиологических условиях активируются олигопептидами (эндорфинами и энкефалинами) возможно, при участии аминокислоты глицина. Наркотические анальгетики связываются с опиатными рецепторами, т.е. являются блокаторами открытых каналов. Во время открытия ионного канала, анальгетик поступает в него, связывается и препятствует переходу ионов в канал. При этом потенциал действия на пресинаптической части нейрона, проводящего болевой импульс, не возникает и происходит развитие торможения в этом нейроне. Есть мнение, что действие экзогенных наркотических анальгетиков связано также со стабилизацией эндогенных нейропептидов путем инактивации энкефалиназ - ферментов, разрушающих эндорфины и энкефалины.

Связывание наркотических анальгетиков с опиатными рецепторами обусловлено тем, что определенная часть молекулы всех наркотических анальгетиков имеет структурное и конформационное сходство с частью молекул (тирозиновым остатком) энкефалинов и эндорфинов. У природных опиатных нейропептидов конформационная структура молекулы строго определена четвертичной структурой белка, поэтому различные нейропептиды воздействуют только на те опиатные рецепторы, с которыми они имеют конформационное сходство. У наркотических анальгетиков молекула имеет значительные расхождения в расстояниях между активными центрами и конформационной структуры в сравнении с опиатными рецепторами. Это объясняет факт, что наркотические анальгетики действуют в гораздо более высоких дозах (по сравнению с эндогенными опиатными пептидами), а также их неспецифичность действия (один и тот же наркотический анальгетик воздействует на различные субпопуляции опиатных рецепторов). В последнее время синтезированы наркотические анальгетики, избирательно воздействующие на определенные субпопуляции опиатных рецепторов. Примерами могут служить декстрометорфан (не используется в СНГ), который является средством, избирательно подавляющим кашлевой центр, без побочных эффектов, свойственных кодеину (является избирательным агонистом - и -рецепторов; побочный эффект заключается в развитии галлюцинаций, нарушений психики при использовании очень высоких доз (700-900 мг) вследствие возбуждения -рецепторов); лоперамид, избирательно связывающийся с -рецепторами кишечника и вызывающий в терапевтических дозах антидиарейный эффект без основных эффектов, свойственных наркотическим анальгетикам (скорее всего, за счет использования малой дозы или за счет того, что препарат плохо проникает через гематоэнцефалический барьер).

Различные наркотические анальгетики различаются также по характеру связывания с опиатными рецепторами. Одни из них (морфин, промедол, фентанил и др.) являются «чистыми» (полными) агонистами опиатных рецепторов; связываясь с ними, они оказывают характерное для эндогенных опиатных нейропептидов физиологическое действие. Другие (налоксон и др.), являясь «чистыми» антагонистами, связываются с опиатными рецепторами, блокируют действие эндогенных опиатных нейропептидов и чистых агонистов опиатных рецепторов. Третья, наиболее перспективная в фармакологическом отношении группа, представляет собой препараты смешанного типа действия (агонисты-антагонисты), по-разному связывающиеся с разными подтипами опиатных рецепторов и оказывающие в связи с этим двоякий эффект.

Действие наркотических анальгетиков на периферические органы (кишечник) обусловлено также связыванием с опиатными рецепторами, локализующимися в этих органах.

С опиатными рецепторами сопряжены нейроны, содержащие холинэргические синапсы. При использовании м-холиноблокаторов (например, атропина) анальгезирующая активность наркотических анальгетиков усиливается, а при совместном использовании со средствами, снижающими уровень катехоламинов в ЦНС (симпатолитики, напр., резерпин), обезболивающее действие анальгетиков значительно снижается.

2. Трамадола гидрохлорид. История создания, химическое строение, связь структуры и действия, способы получения, контроль качества

Изобретён в 1962 году сотрудником немецкой фармацевтической компании «GRЬNENTHAL GmbH» («Грюненталь») доктором Куртом Фликом. Вскоре трамадол стал самым выписываемым моноанальгетиком центрального действия в мире. За время, прошедшее с момента создания препарата, он был выписан более чем 70 миллионам пациентов во всём мире.

Синтетический анальгетик, обладающий центральным действием и действием на спинной мозг (способствует открытию ионных каналов K+ и Ca2+, вызывает гиперполяризацию мембран и тормозит проведение болевых импульсов), усиливает действие седативных лекарственных средств. Активирует опиатные рецепторы (м-, Д-, к-) на пре- и постсинаптических мембранах афферентных волокон ноцицептивной системы и в желудочно-кишечном тракте. Замедляет разрушение катехоламинов, стабилизирует их концентрацию в центральной нервной системе.

Сродство трамадола к опиоидным рецепторам в 10 раз слабее, чем у кодеина, и в 6000 раз слабее, чем у морфина, при этом выраженность анальгезирующего действия всего в 5-10 раз слабее морфина.

Трамадол представляет собой рацемическую смесь двух энантиомеров: правовращающего (+) и левовращающего (-), каждый из которых проявляет отличное от другого рецепторное сродство. (+)Трамадол является селективным агонистом мю-опиатных рецепторов, а также избирательно тормозит обратный нейрональный захватсеротонина. (-)Трамадол тормозит обратный нейрональный захват норадреналина. Моно-О-дезметилтрамадол (М1 метаболит) также селективно стимулирует мю-опиатные рецепторы.

В терапевтических дозах он не влияет значимым образом на гемодинамику и дыхание, не изменяет давления в легочной артерии, незначительно замедляет перистальтику кишечника, не вызывая при этом запоров. Оказывает некоторое противокашлевое и седативное действие. Угнетает дыхательный центр, возбуждает пусковую зону рвотного центра, ядра глазодвигательного нерва.

При продолжительном применении возможно развитие толерантности.

Абсорбция -- 90 %; биодоступность -- 68 % при приеме внутрь (увеличивается при многократном применении), 70 % -- при ректальном приёме, при внутримышечном введении -- 100 %. TCmax после приёма внутрь таблеток -- 2 ч, при приеме капель -- 1 ч, при внутримышечном введении -- 45 мин, М1 метаболита -- 3 ч. Проникает через гематоэнцефалический барьер и плаценту, 0,1 % выделяется с грудным молоком. Объем распределения -- 203 л при в/в введении и 306 л -- при пероральном. Связь с белками плазмы -- 20 %.

В печени метаболизируется путём N- и О-деметилирования с последующей конъюгацией с глюкуроновой кислотой. Выявлено 11 метаболитов, из которых моно-О-дезметилтрамадол (М1) обладает фармакологической активностью.

В метаболизме препарата принимает участие изофермент CYP2D6. T1/2 во второй фазе -- 6 ч (трамадол), 7.9 ч (моно-О-дезметилтрамадол); у пациентов старше 75 лет -- 7.4 ч (трамадол); при циррозе печени -- 13.3±4.9 ч (трамадол), 18.5±9.4 ч (моно-О-дезметилтрамадол), в тяжелых случаях -- 22.3 ч и 36 ч соответственно. T1/2 при хронической почечной недостаточности (КК менее 5 мл/мин) -- 11±3.2 ч (трамадол), 16.9±3 ч (моно-О-дезметилтрамадол), в тяжелых случаях -- 19.5 ч и 43.2 ч соответственно.

Выводится почками (25-35 % в неизмененном виде), средний кумулятивный показатель почечного выведения -- 94 %. Около 7 % выводится с помощью гемодиализа.

Болевой синдром (сильной и средней интенсивности, в том числе воспалительного, травматического, сосудистого происхождения, при онкологических заболеваниях, невралгиях). Обезболивание при проведении болезненных диагностических или терапевтических мероприятий.

Трамадол применялся также для лечения синдрома отмены опиатов.

Гиперчувствительность, отравление алкоголем, снотворными лекарственными средствами, наркотическими анальгетиками и др. психоактивными лекарственными средствами, беременность, период лактации (в случае длительного применения), детский возраст (до 1 года -- для парентерального введения; до 14 лет -- для приема внутрь), прием ингибиторов МАО.

Опиоидная зависимость, нарушение сознания различного происхождения, внутричерепная гипертензия, черепно-мозговая травма, эпилептический синдром(церебрального генеза), состояния, сопровождающиеся ухудшением дыхания или выраженным ухудшением контроля над собой.

Применяют внутривенно, внутримышечно, подкожно, внутрь, ректально. Суммарная суточная доза -- 0,4 г. Детям в возрасте старше 1 года -- внутрь, только капли или парентерально (внутривенно, внутримышечно, подкожно), в дозе 1-2 мг/кг. Суточная доза -- 4-8 мг/кг (1 кап -- 2.5 мг). Лицам пожилого возраста и больным с почечной недостаточностью необходима индивидуальная дозировка (возможно удлинение T1/2). При клиренсе креатинина менее 30 мл/мин и у больных с печеночной недостаточностью необходим 12 ч интервал между приемом очередных доз препарата.

Для однократного применения взрослым и детям старше 14 лет -- по 50 мг. Через 30--60 мин можно повторить прием в той же дозе, но не более 8 доз в сутки. Таблетки ретард -- 100--200 мг каждые 12 ч. Суточная доза -- 0.4 г (в исключительных случаях, например, у онкологических больных, возможно сокращение интервала до 6 ч и увеличение суточной дозы).

Повышенное потоотделение, повышенное мочеиспускание, головокружение, головная боль, слабость, повышенная утомляемость, заторможенность, парадоксальная стимуляция ЦНС (нервозность, ажитация, тревожность, тремор, спазмы мышц, эйфория, эмоциональная лабильность, галлюцинации), сонливость, нарушения сна, спутанность сознания, нарушения координации движений, судороги центрального генеза (при внутривенном введении в высоких дозах или при одновременном назначении антипсихотических лекарственных средств (нейролептиков) ), депрессия, амнезия, нарушение когнитивной функции, парестезии, неустойчивость походки.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, тошнота, рвота, метеоризм, боль в животе, запоры или диарея, затруднение при глотании.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: проявления вазодилатации- тахикардия, ортостатическая гипотензия, обморок, коллапс.

Аллергические реакции: Крапивница, зуд, экзантема, буллезная сыпь. Резкое снижение артериального давления. Со стороны мочевыделительной систем, затруднение мочеиспускания, дизурия, задержка мочи.

Со стороны органов чувств. Нарушение зрения, вкуса.

Со стороны дыхательной системы Диспноэ. Прочие:

Нарушение менструального цикла. При длительном применении -- лекарственная зависимость. При резкой отмене -- синдром «отмены».

Фармацевтически несовместим с растворами диклофенака, индометацина, фенилбутазона, диазепама, флунитразепама, нитроглицерина. Усиливает действие лекарственных средств, угнетающих ЦНС, и этанола. Индукторы микросомального окисления (в том числе карбамазепин, барбитураты) уменьшают выраженность анальгезирующего эффекта и длительность действия. Длительное применение опиоидных анальгетиков или барбитуратов стимулирует развитие перекрестной толерантности. Анксиолитики повышают выраженность анальгезирующего эффекта; продолжительность анестезии увеличивается при комбинации с барбитуратами. Налоксон активирует дыхание, устраняя анальгезию после применения опиоидных анальгетиков. Ингибиторы МАО, фуразолидон, прокарбазин, антипсихотические лекарственные средства (нейролептики) повышают риск развития судорог (снижение судорожного порога). Хинидин повышает плазменную концентрацию трамадола и снижает М1 метаболита за счет конкурентного ингибирования изофермента.

В отдельных странах (на Украине и в Беларуси) трамадол включён в список наркотических средств.

В России трамадол входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, его оборот жёстко регламентирован со стороны госнаркоконтроля.

В марте 2016 г. в Беларуси были возбуждены 3 уголовных дела против россиян, задержанных на польско-белорусской границе с таблетками, содержащими трамадол. В связи с этим, белорусская таможня сделала заявление, что при провозе лекарственных средств для личного применения, отнесенных по белорусскому законодательству к категории наркотических, обязательно наличие подтверждающих медицинских документов; в противном случае, грозит ответственность до 10 лет лишения свободы.

3. Получение трамадола

Получение трамадола осуществляют по реакции Гриньяра. Реакцию Гриньяра между м-галогенанизолом, магнием и 2-(диметиламинометил) циклогексаноном проводят в среде органического растворителя с донорными свойствами. В качестве м-галогенанизола используют м-броманизол или м-хлоранизол. Реакцию проводят с активацией магния 1,2-дигалогенэтаном. В качестве 1,2-дигалогенэтана используют 1,2-дибромэтан, 1,2-дихлорэтан или 1-бром-2-хлорэтан. Указанный 1,2-дигалогенэтан берут в количестве 0,01 - 0,95 мольного количества м-галогенанизола. В качестве органического растворителя с донорными свойствами используют эфиры или амины. Усовершенствованный способ обеспечивает повышение выхода целевого продукта и расширяет сырьевую базу за счет использования в качестве исходного м-галогенанизола м-хлоранизола.

Изобретение относится к химии аминоспиртов, в частности, к усовершенствованному способу получения трамадола-2-диметил аминометил-1-(3-метоксифенил) циклогексанола.

Трамадол (в виде гидрохлоридной соли) является эффективным анальгетиком с малой токсичностью для теплокровных (1).

Рисунок 2 Структура трамадола

Описан способ получения замещенных аминометилциклогексанолов присоединением соответствующих циклогексанонов к арилметаллоорганическим соединениям (реактиву Гриньяра, полученному из магния и м-броманизола) (1,2).

Получение замещенного аминометилциклогексанола - трамадола по реакции Гриньяра представлено на схеме 1 (см. в конце описания).

Известен усовершенствованный способ получения аминоспиртов по реакции Гриньяра и их выделения из реакционной смеси (3). Согласно данному способу реакционную смесь подвергают кислотной, а затем щелочной обработкам, за счет чего повышается выход целевого продукта.

Однако согласно данным патентным документам область применения реакции Гриньяра ограничена использованием дорогостоящего продукта м-броманизола, который на несколько порядков дороже соответствующего хлорпроизводного.

Известен ряд приемов для получения реактивов Гриньяра из малоактивных арилгалогенидов. Так, при использовании системы хлорид магния-калий-йодид калия реактивы Гриньяра могут быть получены с высокими выходами (4), но система с металлическим калием является пожаро- и взрывоопасной и не может быть использована для получения фармацевтической субстанции в производственном масштабе.

Использование системы магний-1,2-дибромэтан позволяет получать магнийорганические соединения из арилхлоридов с выходами от 33 до 71% (5, 6). Однако, арилгалогениды, имеющие эфирные, гидроксильные и аминные группы имеют тенденцию к образованию нерастворимых осадков на поверхности магния и, как следствие, проявляют инертность (7). Поэтому даже арилбромиды с вышеперечисленными заместителями взаимодействуют с магнием в присутствии 1,2-дибромэтана только на 36 - 56% (8-10).

В качестве наиболее близкого аналога (прототипа) выбран способ получения трамадола, заключающийся во взаимодействии м-броманизола, магния и 2-диметиламинометилциклогексанона в среде абсолютного тетрагидрофурана (2). Согласно примеру 1 указанного патента стружку магния добавляют порциями к раствору м-броманизола в абсолютном тетрагидрофуране, поддерживая кипение, и кипятят до полного растворения магния. К полученному таким образом реактиву Гриньяра добавляют 2-диметиламинометилциклогексанон, поддерживая температуру реакционной смеси -10...0oC. В результате выход основания трамадола составляет 78,6% в пересчете на 2-диметиламинометилциклогексанон. Целевой продукт в виде основания может быть переведен в гидрохлоридную соль в растворе хлористоводородной кислоты или газообразным хлористым водородом в присутствии органического растворителя, выбранного из эфиров, кетонов или ароматических эфиров.

В указанных условиях м-хлоранизол проявляет инертность и не взаимодействует с магнием.

Задача, на решение которой направлено настоящее изобретение, заключается в усовершенствовании известного способа получения трамадола.

Технический результат, который может быть получен при осуществлении изобретения выражается в повышении выхода целевого соединения, в расширении сырьевой базы за счет использования более дешевого исходного соединения м-хлоранизола и в расширении ассортимента используемых растворителей.

Предлагаемый способ получения трамадола заключается во взаимодействии м-галогенанизола с магнием и 2-диметиламинометилциклогексаноном в среде органического растворителя с донорными свойствами в присутствии 1,2-дигалогенэтана, взятого в количестве 0,01 - 0,95 мольного количества м-галогенанизола. Целевой продукт выделяется в виде основания или гидрохлоридной соли.

В качестве м-галогенанизола используют как м-броманизол, так и м-хлоранизол.

В качестве 1,2-дигалогенэтана используют 1,2-дибромэтан в количестве, целесообразно 0,01 - 0,5, и предпочтительно, 0,05 - 0,3 мольного количества указанного м-галогенанизола.

В качестве 1,2-дигалогенэтана используют 1,2-дихлорэтан в количестве, предпочтительно 0,25 - 0,95 мольного количества указанного м-галогенанизола.

В качестве 1,2-дигалогенэтана можно использовать 1-бром-2-хлорэтан.

В качестве растворителя с донорными свойствами используют эфир, в частности ациклический эфир, такой как диэтиловый эфир ди-изопропиловый эфир, глим или диглим, или циклический эфир, например тетрагидрофуран.

Возможно использование в качестве растворителя с донорными свойствами амина, предпочтительно третичного амина, например, триэтиламина или пиколинов.

В отсутствие добавки, активирующей магний - указанного 1,2-дигалогенэтана, выход целевого соединения резко падает до 10% при использовании в качестве растворителя диэтилового эфира.

В присутствии 0,1-0,25 молей 1,2-дибромэтана при использовании в качестве исходного соединения м-хлоранизола выход основания трамадола составляет 50 до 75% в зависимости от растворителя. При использовании м-броманизола выход поднимается до 85% в диэтиловом эфире и слегка повышается (до 87-90%) при увеличении количества 1,2-дибромэтана. Напротив, в случае м-хлоранизола дальнейшее повышение количества 1,2-дибромэтана (от 0,25 до 0,95 молей) вызывает плавное повышение выхода основания трамадола.

Применение количества 1,2-дигалогенэтана более 0,95 молей нецелесообразно, так как не приводит к заметному увеличению выхода целевого продукта.

Замена 1,2-дибромэтана на 1-бром-2-хлорэтан практически не влияет на процесс, а переход к 1,2-дихлорэтану приводит к некоторому снижению выхода основания трамадола.

Температурные параметры процесса не оказывают влияния на выход основания трамадола в интервале от -10 до 100oC.

Перевод основания трамадола в гидрохлоридную соль осуществляется традиционными методами.

Сущность данного изобретения иллюстрируется, но не ограничивается следующими примерами.

Пример 1. К 3,1 г (0,13 моль) стружки магния добавляют раствор 18,7 г (0,1 моль) м-броманизола и 4,7 г (0,025 моль) 1,2-дибромэтана в 60 мл диэтилового эфира, так чтобы эфир спокойно кипел. Затем кипятят 1 час, охлаждают до комнатной температуры и добавляют 12,4 г (0,08 моль) 2-диметиламинометилциклогексанона. Перемешивают 0,5-1 час и добавляют 50 мл насыщенного раствора гидрохлорида аммония. Слои делят, водный слой экстрагируют. Из объединенного экстракта отгоняют растворитель, остаток перегоняют в вакууме. Получают 17,9 г (1), выход 85%, т.кип. 152-155oC/2 мм рт.ст., т.плавл. гидрохлорида 177-178oC.

Пример 2. Аналогично примеру 1 из 18,7 г (0,1 моль) м-броманизола, 3,6 г (0,15 моль) магния, 9,4 г (0,05 моль) 1,2-дибромэтана, 12,4 г (0,08 моль) 2-диметиламинометилциклогексанона и 60 мл диэтилового эфира получают 18,7 г (1), выход 89 %, т.кип. 142-145oC/1 мм рт.ст.

Пример 3. Аналогично примеру 1 из 14,3 г (0,1 моль) м-хлоранизола, 4,8 г (0,2 моль) магния, 18,8 г (0,095 моль) 1,2-дибромэтана, 12,4 г (0,08 моль) - 2-диметиламинометилциклогексанона и 80 мл тетрагидрофурана получают 17,5 г (1), выход 83%, т.кип. 142-145oC/1 мм рт.ст.

Пример 4. Аналогично примеру 1 из 14,3 г (0,1 моль) м-хлоранизола, 3,1 г (0,13 моль) магния, 1,9 г (0,01 моль) 1,2-дибромэтана, 12,4 г (0,08 моль) 2-диметиламинометилциклогексанона и 80 мл тетрагидрофурана получают 12,6 г (1), выход 60 %, т.кип. 165-170oC/5 мм рт.ст.

Пример 5. Аналогично примеру 1 из 14,3 г (0,1 моль) м-хлоранизола, 3,1 г (0,13 моль) магния, 4,7 г (0,025 моль) 1,2-дибромэтана, 12,4 г (0,08 моль) 2-диметиламинометилциклогексанона и 60 мл диэтилового эфира получают 10,5 г (1), выход 50%, т.кип. 165-170oC/5 мм рт.ст.

Пример 6. Аналогично примеру 1 из 18,7 г (0,1 моль) м-броманизола, 4,8 г (0,2 мюль) магния, 18,8 г (0,095 моль) 1,2-дихлорэтана, 12,4 г (0,08 моль) 2-диметиламинометилциклогексанона и 60 мл диэтилового эфира получают 16,6 г (1), выход 79%, т.кип. 142-145oC/1 мм рт.ст.

Спектральные параметры и физико-химические константы 2-диметиламинометил-1-(3-метоксифенил) циклогексанола и его гидрохлоридной соли, подученные в примерах, идентичны.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать с более высокими выходами трамадол, исходя как из м-броманизола, так и из м-хлоранизола с использованием широкого ассортимента органических растворителей.

1. Способ получения трамадола - 2-диметиламинометил-1-(3-метоксифенил)циклогексанола реакцией м-галогенанизола, магния и 2-(диметиламинометил) циклогексанона в среде органического растворителя с донорными свойствами с выделением целевого продукта в виде основания или гидрохлоридной соли, отличающийся тем, что в качестве м-галогенанизола используют м-броманизол или м-хлоранизол, а реакцию проводят с активацией магния 1,2-дигалогенэтаном, взятым в количестве 0,01 - 0,95 мольного количества указанного м-галогенанизола.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве 1,2-дигалогенэтана используют 1,2-дибромэтан.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что 1,2-дибромэтан используют в количестве 0,01 - 0,5 мольного количества указанного м-галогенанизола.

4. Способ по п.3, отличающийся тем, что 1,2-дибромэтан используют в количестве 0,05 - 0,3 мольного количества указанного м-галогенанизола.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве 1,2-дигалогенэтана используют 1,2-дихлорэтан.

6. Способ по п.5, отличающийся тем, что 1,2-дихлорэтан используют в количестве 0,25 - 0,95 мольного количества указанного м-галогенанизола.

7. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве 1,2-дигалогенэтана используют 1-бром-2-хлорэтан.

8. Способ по любому из пп.1 - 7, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя с донорными свойствами используют эфир.

9. Способ по п.8, отличающийся тем, что в качестве эфира используют ациклический эфир.

10. Способ по п.9, отличающийся тем, что в качестве ациклического эфира используют диэтиловый эфир, ди-изопропиловый эфир, глим или диглим.

11. Способ по п. 8, отличающийся тем, что в качестве эфира используют циклический эфир.

12. Способ по п.11, отличающийся тем, что в качестве циклического эфира используют тетрагидрофуран.

13. Способ по любому из пп. 1 - 7, отличающийся тем, что в качестве растворителя с донорными свойствами используют амин.

14. Способ по п.13, отличающийся тем, что в качестве амина используют третичный амин.

15. Способ по п.14, отличающийся тем, что в качестве третичного амина используют триэтиламин или пиколин.

В литературе описан способ получения трамадола взаимодействием 3-броманизола и 2-диметиламинометилциклогексанона в условиях реакции Гриньяра, в результате которой образуется техническая смесь, содержащая трамадол, (RS, SR)-изомер и побочные продукты реакции Гриньяра (пат. США 3652589, опубл. 28.03.72, пат. США 5877351, опубл. 2.03.99). Проблема состоит в отделении трамадола от (RS, SR)-изомера и получении чистого трамадола гидрохлорида.

В патенте США 3652589 описан способ выделения трамадола гидрохлорида путем перегонки технической смеси изомеров в вакууме с образованием чистой смеси изомеров (т. кип. 138-140oС/0,6 мм рт.ст.) обработки раствора перегнанной смеси трамадола и (RS,SR)-изомера в эфире газообразным хлористым водородом с образованием смеси гидрохлоридов трамадола и (RS,SR)-изомера с т. пл. 168-175oС, кипячения смеси гидрохлоридов с влажным диоксаном, фильтрования горячей смеси. Осадок с фильтра еще раз кипятят с абсолютным диоксаном, фильтруют и сушат до полного удаления диоксана. Полученный продукт представляет собой чистый трамадола гидрохлорид с т.пл. 180-181oС.

Таким образом, описанный способ получения чистого трамадола гидрохлорида основан на различной растворимости гидрохлоридов трамадола и (RS,SR)-изомера в кипящем диоксане. Способ неудобен для промышленной реализации, так как требует перегонки технической смеси в глубоком вакууме для очистки от побочных продуктов реакции Гриньяра, трудоемок, связан с применением канцерогенного диоксана в условиях горячей фильтрации. Кроме того, остаточное содержание диоксана в фармакопейных продуктах строго нормируется, а трамадола гидрохлорид образует с диоксаном сольват, который разлагается только при сушке под вакуумом при нагревании, что также повышает опасность процесса. В фармакопейном продукте остаются следовые количества диоксана.

Известен способ выделения трамадола гидрохлорида из полученной по реакции Гриньяра технической смеси (в.3.4330240 ФРГ, МКИ5 С 07 С 217/74, опубл. 10.03.94). Способ заключается в том, что техническую смесь, содержащую трамадол, (RS,SR)-изомер и побочные продукты, обрабатывают раствором газообразного хлористого водорода в низшем спирте или газообразным хлористым водородом в присутствии органического растворителя, выбранного из спиртов со средним молекулярным весом, кетонов, сложных или простых эфиров, или ароматических эфиров, для селективного осаждения трамадола гидрохлорида и последний перекристаллизовывают из изопропилового спирта. Способ исключает применение глубокой вакуумной перегонки и высокотоксичного диоксана, однако после двукратной перекристаллизации из изопропанола (или другого растворителя, из описания неясно) целевой продукт по-прежнему содержит до 13,3% (RS, SR)-изомера гидрохлорида. Лучшие результаты получают при использовании в качестве растворителей спиртов, но и в этом случае содержание (RS,SR)-изомера гидрохлорида в целевом продукте составляет 1,0-2,7%. Такой продукт не пригоден для фармацевтического применения и требует дополнительной очистки.

Позднее сами авторы вышеописанного способа выделения трамадола отмечали, что способ не обеспечивает воспроизводимости по выходу и качеству целевого продукта (ЕР 0778262, МКИ6 С 07 С 213/10, опубл. 11.06.97г.).

Известен способ очистки трамадола и его солей из полученной аналогичным способом по реакции Гриньяра технической смеси или других смесей, содержащих трамадол и (RS,SR)-изомер, путем обработки смеси 4-толуолсульфокислотой или водным раствором серной кислоты в растворителе при нагревании для превращения (RS, SR)-изомера в смесь, 1-(3-метоксифенил)-2-диметиламинометилциклогекс-6-ена, 1-(3-метоксифенил)-2-диметиламинометилциклогекс-1-ена, с последующим выделением трамадола гидрохлорида и очисткой полученного осадка перекристаллизацией ЕР 0778262, МКИ6 С 07 С 213/10, опубл. 11.06.97).

Способ нетехнологичен, потому что используются значительные количества 4-толуолсульфокислоты, которая не регенерируется в описанных условиях. Кроме того, отсутствуют данные по качеству целевого продукта. Лучшие результаты постигнуты в выбранном в качестве прототипа способе выделения и очистки трамадола и его соли, включающем селективное осаждение трамадола гидробромида, заключающемся в том, что техническую смесь, содержащую трамадол, (RS,SR)-изомер и побочные продукты реакции Гриньяра, обрабатывают водным раствором бромистоводородной кислоты в присутствии воды или органического растворителя, выбранного из группы спиртов C1-C6, кетонов С3-C6, алкиловых эфиров органических кислот C1-С3, отделяют трамадола гидробромид, содержащий 0,1-0,3% (RS,SR)-изомера гидробромида, смешивают его в воде с органическим растворителем, добавляют 50% раствор едкого натра, отделяют органический слой, содержащий очищенный трамадол, осушают органический слой дистилляцией растворителя под вакуумом, растворяют остаток из осушенного слоя в ацетоне, содержащем около 0,5% воды, добавляют к раствору газообразный хлористый водород до рН 3,0-3,5, отфильтровывают осадок трамадола гидрохлорида. Выход целевого продукта в расчете на исходный 2-диметиламинометилциклогексанон составляет 33,4%. Способ хотя и исключает применение глубоковакуумной перегонки и высокотоксичного диоксана, однако технологически сложен для промышленной реализации. Бромистоводородная кислота является дорогостоящим и дефицитным реагентом, относится по степени токсичности ко второму классу опасности.

Для переведения гидробромида в гидрохлорид необходимо осуществить длительный технологический процесс, включающий подщелачивание до рН 12 концентрированным раствором щелочи, экстракцию, отделение органического слоя, дистилляцию растворителя из органического слоя под вакуумом, растворение осушенного остатка в ацетоне, пропускание газообразного хлористого водорода. При переведении гидробромида в гидрохлорид теряется 24,4% продукта.

Задачей настоящего изобретения является разработка усовершенствованного способа выделения и очистки трамадола гидрохлорида из технической смеси, обеспечивающего фармакопейное качество целевого продукта и удобного для промышленной реализации, за счет сокращения числа стадий и номенклатуры применяемых растворителей, а также исключения агрессивных реагентов: дорогостоящей и дефицитной бромистоводородной кислоты и концентрированного раствора щелочи.

Эта задача решается заявляемым способом, основанным на селективном осаждении гидрата трамадола, заключающимся в том, что техническую смесь, содержащую (RR, SS)-2-[(диметиламино)метил]-1-(3-метоксифенил)-циклогексанол (трамадол), (RS,SR)-2-[(диметиламино)-метил]-1-(3-метоксифенил)циклогексанол [(RS, SR)-изомер] и побочные продукты реакции Гриньяра, обрабатывают водой в среде органического растворителя, смешивающегося с водой, выбранного из группы низших спиртов или кетонов, образовавшийся осадок гидрата трамадола отделяют фильтрацией и превращают в трамадола гидрохлорид обработкой спиртовым раствором хлористого водорода в среде низшего спирта или кетона, или низшего алкилового эфира низшей жирной кислоты с последующей перекристаллизацией из изопропилового спирта. В качестве низшего спирта или кетона предпочтительно используют нашедшие широкое применение в химико-фармацевтической промышленности метанол, этанол, изопропанол или ацетон, а в качестве низшего алкилового эфира низшей жирной кислоты - этилацетат.

Воду для образования гидрата трамацола берут из расчета 0,1-1,0 объемных частей на 1 объемную часть растворителя, смешивающегося с водой. Изобретение основано на промежуточном образовании не описанного ранее в литературе гидрата трамадола основания, структура которого доказана микроанализом и определением содержания гидратационной воды. Неожиданно оказалось, что молекула трамадола основания, присоединяя молекулу воды, образует стабильное соединение, выделяющееся из водно-органической среды в виде осадка.

В ходе экспериментальных исследований установлено, что на этапе получения гидрата побочные продукты реакции Гриньяра остаются в растворе, а образующийся осадок гидрата обогащен (RR,SS)-изомером, т.е. целевым продуктом. В зависимости от используемого растворителя в гидрате трамадола основания содержится от 2,0 до 5,6% побочного (RS,SR)-изомера и соответственно 98,0-94,4% целевого продукта, тогда как в исходной технической смеси относительное содержание (RS, SR)-изомера и трамадола (RR,SS)-изомера составляет соответственно от 14,0 до 18,0% и от 86,0 до 62%. При превращении гидрата трамадола основания в гидрохлорид трамадола с помощью по существу известного приема - обработкой спиртовым раствором хлористого водорода - происходит дополнительное разделение изомеров: в техническом гидрохлориде трамадола содержание (RS,SR)-изомера гидрохлорида составляет от следовых количеств до 1%. Из такого гидрохлорида после одной перекристаллизации из изопропилового спирта гарантированно получают фармакопейный целевой продукт, не содержащий (RS,SR)-изомера гидрохлорида и пригодный для использования в химико-фармацевтической промышленности для приготовления готовых лекарственных форм трамадола гидрохлорида.

Для лучшего понимания изобретения приводятся следующие конкретные примеры, служащие для иллюстрации изобретения, но не ограничивающие его.

Пример 1. Получение технической смеси трамадола основания в соответствии с описанием изобретения к пат. 3652589 США, МКИ1 С 07 d 27/04, опубл. 28.03.72. К смеси 123 мл сухого тетрагидрофурана, 7,6 г магниевой стружки при перемешивании прибавляют раствор 57 г м-броманизола в 123 мл сухого тетрагидрофурана с такой скоростью, чтобы масса кипела. Затем смесь кипятят до почти полного растворения магния. Реакционную смесь охлаждают до 0-(-5)oC и прикапывают смесь 35,6 г (0,225 моль) 2-диметиламинометилциклогексанона в 70 мл сухого тетрагидрофурана. По окончании прилива смесь перемешивают 4 часа при (18-20)oС, затем медленно выливают при перемешивании в смесь 40 г хлорида аммония и 70 г льда. Образовавшиеся слои разделяют. Водный слой экстрагируют два раза по 50 мл диэтиловым эфиром. Объединяют органические слои и упаривают под вакуумом. Получают 72,6 г кубового остатка, содержащего трамадол, (RS,SR)-изомер и побочные продукты реакции Гриньяра. Относительное содержание трамадола и (RS,SR)-изомера в смеси составляет 85,7 и 14,3% (метод ВЖХ), с учетом побочных примесей кубовый остаток содержит 65,2% трамадола и 10,8% (RS,SR)-изомера.

Пример 2. Выделение и очистка трамадола гидрохлорида. Смешивают кубовый остаток, полученный, как описано в примере 1, с 218 мл изопропанола и добавляют 218 мл воды. Смесь перемешивают в течение двух часов, выделившийся осадок отфильтровывают, промывают водой. Получают 37,7 г технического трамадола гидрата с относительным содержанием (RR,SS)- и (RS,SR)-изомеров 97,7% и 2,3%, соответственно.

Аналитический образец (RR,SS)-изомера трамадола гидрата получают из 5,0 г технического гидрата двукратным переосаждением водой из изопропанольного раствора.

Рассчитано для C16H25NO2'H2O: С 68,28; Н 9,67; N 4,97. Найдено: С 68,11; Н 9,53; N 4,60. Содержание воды: рассчитано 6,40%; найдено 6,44%. Растворяют 32,7 г технического трамадола гидрата при слабом подогреве в 98 мл изопропанола, прибавляют 26,0 мл изопропанола, насыщенного хлористым водородом, (18% объемных), перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов. Выделившийся осадок технического трамадола гидрохлорида отфильтровывают, перекристаллизовывают из изопропанола. Получают 22,5 г фармакопейного трамадола гидрохлорида, не содержащего гидрохлорид (RS, SR)-изомера, т.пл. 180,5-181,5oС. Выход целевого продукта в расчете на 2-диметиламинометилциклогексанон составляет 38,4%.

Пример 3. Выделение и очистка трамадола гидрохлорида. Смешивают 30,0 г кубового остатка, полученного, как описано в примере 1, с 90 мл ацетона, добавляют 90 мл воды. Смесь перемешивают в течение двух часов, выделившийся осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат. Полученный осадок растворяют в 80 мл этилацетата, прибавляют 9,0 мл изопропанола, насыщенного хлористым водородом (18% объемных), перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов. Выделившийся осадок технического трамадола гидрохлорида перекристаллизовывают из изопропанола. Получают 13,0 г фармакопейного трамадола гидрохлорида, не содержащего гидрохлорид (RS, SR)-изомера. Выход целевого продукта в расчете на 2-диметиламинометилциклогексанол составляет 46,6%.

Авторы препарата в приоритетных заявках на изобретения обозначили трамадола гидрохлорид как (++) транс-2-[(диметиламино)-метил]-1-(3-метоксифенил) циклогексанола гидрохлорид (пат. 3652589 США, МКИ1 С 07 d 27/04, опубл. 28.03.72). В соответствии с пересмотренными в 1972-1976 г.г. правилами ИЮПАК трамадола гидрохлорид должен именоваться цис-изомер или (RR, SS)-2-[(диметиламино)метил] -1-(3-метоксифенил)циклогексанола гидрохлорид (пат. 5877351 США, МКИ6 С 07 С 209/84, опубл. 2.03.99). С целью унификации терминологии и учетом требований последней редакции ИЮПАК для описания изобретения и всех цитируемых материалов мы будем называть (RR, SS)-2-[(диметиламино)метил] -1-(3-метоксифенил)циклогексанол-трамадолом, (RS, SR)-2-[(диметиламино)метил]-1-(3-метоксифенил)циклогексанол-(RS, SR)-изомером, и их соли - трамадола гидрохлоридом и (RS,SR)-изомера гидрохлоридом.

Заключение

В медицине трамадол используется в виде гидрохлорида. Трамадола гидрохлорид представляет собой бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок, легко растворимый в воде.

Трамадол обладает сильной анальгетической активностью, уступая, однако, по активности морфину приблизительно в 10 раз. Препарат хорошо переносится, не вызывая в обычных дозах выраженного угнетения дыхания и существенно не влияет на кровообращение и ЖКТ. Применяется при сильных острых и хронических болях в послеоперационном периоде, при травмах, у онкологических больных и т.п.

Является одним из самых доступных препаратов наркотических анальгетиков, поскольку не относится к препаратам списков А и Б. Хранится с соблюдением правил хранения для наркотических анальгетиков.

Список использованных источников

1 Сачков В.И., Сухонощенко Л.М. и др. Долгая перидуральная анальгезия морфином в остром периоде инфаркта миокарда. Кардиология. -1985, №9, стр. 80-83.

2 Павлова З.В., Сидоркин В.А. и др. Перидуральная анальгезия морфином у онкологических нездоровых. Сов. мед. -1986, №5, стр. 92-97.

3 Дзизинский Наркотические анальгетики - реферат А.А., Тумак В.Н., Жаткин С.И. Воздействие пролонгированной морфинной эпидуральной анальгезии на клиническое течение и величину зоны некроза у нездоровых острым инфарктом миокарда. Тер. арх. -1991, №12, стр. 35-37.

4 Жоров В.И. Морфилонг. ЭИ. Новые фармацевтические препараты. -1988, №4,стр.9-13.

5 Патент США N 3652589, C 07 D 27/04, опубл. 28.03.1972.

6 Патент США N 3830934, A 61 K 27/00, опубл. 20.08.1974.

7 Авт.свид. СССР N 546607, C 07 C 215/42, опубл. 21.07.1977.

8 S.C. Welch, A.S.C. Prakasa Rao. J.Org. Chem., 1978, v. 43, p. 1957.

9 D.E. Pearson, D. Cowan, J.D. Beskler. J.Org. Chem., 1959, v. 24, N 4, p. 504.

10 M.S. Newman. J.Med. Chem., 1967, v. 10, p. 728.

11 L. Field. J.Am. Chem Soc., 1956, v. 78, N 1, p. 92 8. G.R. Peftet, M.F. Bauman, K.N. Rangamnal. J.Med. Pharm. Chem., 1962, v. 5, p. 800.

12 G.W.H. Cheeseman, R.C. Poller. J.Chem. Soc., 1962, p. 5277.

13 A. Nudelman, D.J. Cram. J.Org. Chem., 171, v. 36, p.335.1

Размещено на Allbest.ru

...