Вирусные болезни

С учетом всего вышеизложенного следует подчеркнуть, что сегодня практически все больные ХГС (при наличии в крови РНК ВГС и отсутствии противопоказаний) являются потенциальными кандидатами для назначения комбинированного применения пегилированного интерферона (ПИФН-б-2а - 180 мкг или ПИФН-б-2b - 1,5 мкг/кг парентерально 1 раз в неделю) и рибавирина, которое соответствует «золотому стандарту» лечения. Длительность терапии и доза рибавирина зависят от прогностических факторов. Генотип вируса является ключевым фактором, влияющим на противовирусный эффект лечения. В этой связи, при 2/3 генотипе рекомендуемая длительность терапии составляет 6 месяцев, а доза рибавирина - 800 мг. Соответственно, при 1 генотипе продолжительность лечения увеличивается до 1 года, а доза рибавирина до 1000 мг/сутки при массе тела < 75 кг и 1200 мг/сутки при массе тела > 75 кг. При этом биопсия печени перед началом лечения у пациентов с 1 генотипом и повышенной активностью АлАТ, а также со 2/3 генотипом независимо от уровня трансаминаз может не проводиться, поскольку главной целью терапии является «элиминация» возбудителя. У больных с 1 генотипом и нормальной активностью АлАТ устойчивость вирусологического ответа до конца не установлена. Вот почему у таких пациентов перед началом лечения желательно выполнение гистологического исследования ткани печени. Наличие выраженного фиброза (F2-F4) является показанием для назначения данной схемы противовирусной терапии. При отсутствии выраженного фиброза (F0-F1) больных следует наблюдать. Повторная биопсия печени с целью определения темпов прогрессирования фиброза и показаний для начала этиотропного лечения проводится не ранее, чем через 3-5 лет после первой, если сохраняется нормальная активность АлАТ, и отсутствуют факторы, стимулирующие фиброгенез.

Ранний вирусологический ответ выявляется через 3 месяца после начала сочетанной терапии. Если РНК ВГС методом качественной ПЦР не обнаруживается в крови, то лечение следует продолжать по выбранной схеме. При детекции генома возбудителя в крови необходимо определить уровень виремии методом количественной ПЦР (первый раз данное исследование проводится перед началом терапии). Лечение продолжается при снижении вирусной нагрузки на 2 log и более. При меньшем снижении показателя вирусемии (расцениваются как «не ответившие») терапию по указанной схеме целесообразно прекратить, и желательно выполнить биопсию печени тем больным, которым она не проводилась до лечения. При наличии тяжелого фиброза (F3-F4) дальнейшее лечение следует осуществлять в режиме моноинтерферонотерапии с целью получения антифибротического эффекта. Продолжительность такого лечения в настоящее время не установлена. Возможно использование интерферона в течение нескольких лет с учетом постоянного мониторинга безопасности в отношении развития побочных эффектов. Однако окончательное решение о максимальной длительности интерферонотерапии будет принято после проведения рандомизированных мультицентровых исследований. При отсутствии тяжелого фиброза (F0-F2) пациентов следует наблюдать с возможной повторной биопсией печени через 3-5 лет для установления темпов прогрессирования фиброза.

Больным, продолжающим сочетанное лечение, последующие контрольные исследования крови на выявление РНК ВГС и определение, при необходимости, вирусной нагрузки желательно осуществлять каждые 3 месяца. Биопсию печени (если она не выполнялась ранее) целесообразно проводить только «не ответившим» на противовирусную комбинированную терапию или при развитии рецидива после ее окончания.

Показания для назначения стандартного интерферона с рибавирином, схемы лечения и мониторинг эффективности аналогичны комбинации с ПИФН-б. Однако устойчивый вирусологический ответ развивается реже. В этой связи, если через 3 месяца от начала лечения на сочетание ИФН-б с рибавирином ответ не развивается, то продолжать комбинированную терапию целесообразно только после замены стандартного интерферона на пегилированный.

Что касается применения интерферона в монорежиме для достижения противовирусного эффекта, то назначение препарата в течение 1 года возможно только больным с повышенной активностью АлАТ при наличии «благоприятных» факторов ответа на лечение (2/3 генотип, низкая вирусная нагрузка, молодой возраст, небольшая длительность инфицирования, стадия фиброза F0-F1). При этом, если через 3 месяца от начала интерферонотерапии в крови определяется РНК ВГС, то следует перейти на комбинацию с рибавирином. В противном случае будет наблюдаться только антифибротический эффект препарата. Пациентам, у которых была достигнута первичная ремиссия, но после отмены моноинтерферонотерапии развился рецидив, также показано сочетанное лечение с рибавирином в течение 1 года. Кроме того, больным с рецидивом после отмены стандартного интерферона возможна более успешная в отношении достижения устойчивого ответа терапия пегилированным интерфероном. В настоящее время продолжается ряд исследований по оценке эффективности и безопасности тройной комбинированной терапии (интерферон-б, рибавирин, амантадин 200 мг/сут) у неэффективно пролеченных больных. Данная схема по предварительным результатам позволяет получить вирусологическую ремиссию у большего количества пациентов, однако сопряжена и с большим количеством побочных эффектов.

Перспективным направлением в противовирусной терапии ХГС явилось создание высокоактивных химических соединений, ингибирующих ферментные системы вируса, такие как протеаза, геликаза, РНК-полимераза. Некоторые из этих препаратов уже проходят клинические испытания. Кроме того, как и при хроническом ГВ новым подходом стала разработка молекулярных методов лечения с использованием рибозимов и антисмысловых олигонуклеотидов.

Необходимо отметить, что частота и степень выраженности побочных эффектов при назначении пегилированного интерферона значимо не отличаются от таковых при терапии стандартным интерфероном (см. выше). В случаях, когда побочные эффекты становятся угрожающими для жизни больного, противовирусную терапию следует прекратить. Однако это происходит редко. Несколько чаще приходиться изменять (уменьшать) дозу интерферона или рибавирина. Это нередко помогает справиться с побочными эффектами и избежать отмены терапии. В частности, существуют правила прекращения терапии или уменьшения дозы препаратов в зависимости от некоторых гематологических показателей (гемоглобин, лейкоциты, тромбоциты). После снижения дозы у конкретного больного возможно вновь ее увеличение вплоть до исходной, если побочные эффекты исчезли или уменьшили свою выраженность.

Некоторые побочные эффекты возможно корректировать целенаправлено. Так, результаты пилотного исследования показали, что витамины Е и С, обладающие антиоксидантной активностью, могут быть использованы для уменьшения анемии, связанной с лечением рибавирином. Витамины давали прекрасный дозозависимый эффект (28 мг/кг) при сочетании с комбинированной противовирусной терапией.

Остается сложным вопрос о выборе противовирусной терапии при сочетанном течении ХГС и ВИЧ-инфекции. По ряду причин лечение HCV-инфекции следует проводить до антиретровирусной терапии (снижается риск развития оппортунистических инфекций, гепатотоксичности и др.). Международный совет по ВИЧ-HCV рекомендует при лечении таких пациентов учитывать число CD4 клеток и уровень РНК ВИЧ в плазме. Если количество CD4 лимфоцитов превышает 500 /мкл, то терапия может быть начата независимо от уровня РНК ВИЧ. Больные с содержанием CD4 клеток от 200 до 500 /мкл также могут получить эффект от лечения ХГС, если концентрация РНК ВИЧ в плазме составляет менее 5000 копий/мл. Число CD4 лимфоцитов менее 200 /мкл, как и появление оппортунистических инфекций считаются относительным противопоказанием к лечению ХГС. У таких пациентов приоритетной является антиретровирусная терапия. Схема терапии ВИЧ-позитивных больных ХГС не должна отличаться от таковой у ВИЧ-негативных. В настоящее время клиническая эффективность и возможность взаимодействия высоко активной антиретровирусной терапии и комбинированной терапии ХГС изучаются в проспективных исследованиях.

Прогноз. Течение HCV-инфекции растягивается на многие годы. Темпы прогрессирования ХГС могут быть различными. На основании расчетов, предполагающих, что темпы прогрессирования фиброза не изменяются во времени, было показано, что средняя длительность течения гепатита до развития цирроза печени составляет 30 лет. При этом около трети больных имеют риск формирования цирроза печени в течение менее 20 лет, тогда как у трети больных риск его развития при жизни полностью отсутствует.

Хронический гепатит D (ХГD)

Симптомы и течение. ХГD является основной формой болезни при HDV/HBV-суперинфекции и может протекать разнообразно - от клинически бессимптомных вариантов до манифестных с нередко быстро прогрессирующим течением.

В начальной стадии клинически манифестных форм преобладают субъективные расстройства. Больные хроническим ГВ, протекающим бессимптомно, после суперинфекции ВГD начинают испытывать быструю утомляемость, слабость. Резко снижается трудоспособность, наблюдаются диспепсические нарушения, снижение половой активности, беспричинное похудание, появляется чувство тяжести в правом подреберье. При объективном обследовании выявляется гепатоспленомегалия, которая иногда протекает с признаками гиперспленизма. Желтуха непостоянна. Известным отличием хронического ГD от ГВ является отсутствие внепеченочной репликации HDV.

Основной особенностью хронического ГD является его преимущественная циррозогенность. Рано выявляются начальные признаки отечно-асцитического синдрома (отрицательный диурез, пастозность голеней). При целенаправленном УЗИ определяется свободная жидкость в брюшной полости, наблюдаются внепеченочные знаки. Такие выраженные признаки портальной гипертензии, как асцит, венозные коллатерали на передней брюшной стенке, чаще наблюдаются в более поздние сроки. Им нередко сопутствует геморрагический синдром.

При лабораторном исследовании отмечается диспротеинемия, характерна выраженная гиперферментемия, обнаруживаются анти-HDV IgG Репликативную фазу отражают РНК HDV в ПЦР или косвенно - наличие анти-HDV IgM, HDAg.

При этом маркеры репликативной активности HBV (HBeAg, анти-HBc IgM, ДНК HBV) либо отсутствуют, либо обнаруживаются в низких титрах. Однако HBsAg выявляется практически у всех больных в разной концентрации.

Важен морфологический контроль биоптатов печени: гистологические данные в основном соответствуют раннему развитию HDV-цирроза, нередко регистрируемому уже в первые 1-2 года болезни.

Течение волнообразное с частыми обострениями и неполными ремиссиями. В целом клинически манифестным вариантам хронической HDV-суперинфекции присуща преимущественная тяжесть течения, сравнительно с хроническим ГВ. Угроза малигнизации при хроническом ГD относительно меньшая, чем при ГВ. В известной мере это можно объяснить более тяжелым течением хронического ГD с высокой летальностью; значительная часть больных, по-видимому, не доживает до злокачественного перерождения гепатоцитов.

Лечение. При хроническом ГD альфа-интерферон является единственным препаратом, одобренным для терапии. Он применяют в дозе 9-10 млн. МЕ 3 раза в неделю в течение 1 года. Примерно у 50% обнаруживается клинико-лабораторное и морфологическое улучшение. Стабильная ремиссия наблюдается в 15-25%. Ламивудин не оказывает влияния на репликацию возбудителя.

Хронический микст-гепатит

Терапевтическая тактика при лечении микст-гепатитов аналогична лечению больных с моноинфекцией. При этом определяющим для выбора схемы противовирусной терапии является наличие репликации того или иного возбудителя. В случае обнаружения одновременной репликации ВГВ и ВГС лечение микст-гепатита начинается по схеме терапии ГВ, а при выявлении одновременной репликации ВГВ, ВГС и ВГD - по схеме лечения ГD.

ВИЧ-инфекция (инфекция вирусом иммунодефицита человека)

ВИЧ-инфекция (синдром приобретенного иммунодефицита - СПИД, human immunodeficiency virus infection - HIV infection, acquired immunodeficiency syndrome - AIDS, erworbenen immundefektsyndrome - EIDS, syndrome d'immunodeficience acquise - SIDA) - медленно прогрессирующее инфекционное заболевание, возникающее вследствие заражения вирусом иммунодефицита человека, поражающего иммунную систему, в результате чего организм становится высоко восприимчив к оппортунистическим инфекциям и опухолям, которые в конечном итоге приводят к гибели больного.

Этиология. Вирус иммунодефицита человека относится к семейству РНК-содержащих ретровирусов и классифицирован на сегодня в подсемейство лентивирусов, то есть вирусов медленных инфекций. Зрелый вирион ВИЧ - это сферическая частица диаметром около 100 нм, состоящая из сердцевины и оболочки. Геном ВИЧ содержит 3 основных структурных гена - gag, кодирующий образование внутренних белков (p17/18, 24/26, 55/56), env, кодирующий гликопротеины оболочки (gp41/36, 120/105, 160/140) и pol, кодирующий ферментные системы, включая обратную транскриптазу (p31, 51, 66/68). Кроме того, известны регуляторные гены возбудителя (tat, rev, nef, vpr, vif, vpu), которые обеспечивают контроль за его репликацией.

ВИЧ генетически и антигенно неоднороден - описаны два типа: ВИЧ-1 и ВИЧ-2 (течение ВИЧ-2-инфекции считается более продолжительным). В последнее время в зависимости от варианта строения участка env стали выделять различные субтипы ВИЧ-1, обозначаемые латинскими буквами (А-Н). Более того, в разных регионах мира данные субтипы выявляются с различной частотой. В частности, субтипы А, D, Н чаще обнаруживают в Центральной Африке; E, G - в Центральной Африке и Юго-Восточной Азии; В - в Южной и Северной Америке, Европе, Юго-Восточной Азии; С - в Южной Америке, Юго-Западной Азии, Южной Африке; F - Южной Америке и Центральной Африке. Однако достоверной зависимости особенностей клинического течения ВИЧ-инфекции от субтипа возбудителя пока установить не удалось. В этой связи выделение субтипа в большей степени имеет эпидемиологическое значение.

ВИЧ не стоек во внешней среде. Он инактивируется при температуре 56 С за 30 минут, при кипячении - через одну минуту, погибает под воздействием химических агентов, допущенных для проведения дезинфекции. Вирус относительно устойчив к ионизирующей радиации, ультрафиолетовому облучению и замораживанию при минус 70 С. Однако имеются данные о возможности возбудителя сохраняться во внешней среде в течение нескольких дней в высушенном состоянии, особенно в крови и сперме.

Эпидемиология. В настоящее время ВИЧ-инфекция распространена повсеместно и зарегистрирована почти во всех странах мира. Однако отмечается ее неравномерное распределение по континентам и странам. Можно условно выделить регионы с высокой (Цетральная и Южная Африка, Латинская Америка, Южная Азия), средней (Северная Америка, Юго-Западная и Восточная Европа, Австралия) и низкой (Северная Африка, Северная Европа, Северная Азия) интенсивностью циркуляции возбудителя.

Источником инфекции являются инфицированные люди - больные всеми клиническими формами и “вирусоносители”, в крови которых циркулирует вирус. Он содержится в большой концентрации не только в крови, но и, в первую очередь, в сперме, а также в менструальных выделениях и вагинальном (цервикальном) секрете. Кроме того, ВИЧ обнаруживается в грудном молоке, слюне, слезной и спинномозговой жидкости, в биоптатах различных тканей, поте, моче, бронхиальной жидкости, кале. Наибольшую эпидемиологическую опасность представляют кровь, сперма и вагинальный секрет, имеющие достаточную для заражения долю инфекта.

Ведущее значение в передаче ВИЧ имеет контактный механизм передачи возбудителя. Он включает половой и гемоконтактный (трансфузионный, парентеральный и при контакте с кровью, в том числе во время прохождения ребенка по родовым путям и при грудном вскармливании) пути передачи вируса. В любом случае, помимо наличия достаточной концентрации возбудителя в биологическом материале, необходимо его попадание во внутренние среды организма.

Половым путем такие особые условия происходят при контактах, которые сопровождаются микро- и макроповреждениями, а также механическим втиранием инфекционного материала. В этой связи, конечно же, огромнейшее значение придается наличию воспалительных заболеваний половых органов, которые являясь выходными и входными воротами для возбудителя, значительно повышают уровень передачи ВИЧ-инфекции в обоих направлениях. Особенно интенсивная передача ВИЧ наблюдается при гомосексуальных половых контактах, при этом риск заражения пассивного гомосексуалиста в 3-4 раза больше, чем активного. Данная ситуация обусловлена большей травматизацией при анальных сношениях, чем при вагинальных, поскольку эпителий прямой кишки для половых сношений не приспособлен. Значительная вероятность заражения половым путем и при гетеросексуальных контактах с больными (“носителями”), причем инфицирование женщин от мужчин должно происходить несколько чаще, чем мужчин от женщин. Это связано с большей концентрацией вируса в семенной жидкости по сравнению с выделениями из женских половых путей. Однако на практике данный феномен не имеет такого существенного значения, поскольку при вагинальных сношениях условия для передачи ВИЧ (в первую очередь наличие воспалительных заболеваний или нарушений целостности слизистых оболочек половых органов) возникают не так уж часто. В этих ситуациях вероятность заражения напрямую зависит от длительности полового общения с ВИЧ-инфицированным.

Гемоконтактный путь передачи реализуется при переливании крови и некоторых ее препаратов, повторном использовании инфицированного медицинского инструментария, в том числе шприцев и игл. Чаще всего это происходит у наркоманов при внутривенном введении наркотических препаратов одними и теми же шприцами и иглами, либо при применении общего оборудования для использования наркотика, либо при употреблении уже заведомо инфицированного наркотического средства (добавление инфицированной крови на этапе приготовления наркотика). В настоящее время это глобальная проблема для России, поскольку наркотический контакт является основным фактором риска заражения ВИЧ-инфекцией в стране. Рост числа зараженных наркоманов приводит к увеличению числа случаев заражения при гетеросексуальных связях. В свою очередь растущее число зараженных женщин увеличивает вероятность рождения инфицированных детей.

Что касается профессионального заражения ВИЧ медицинских работников, то в целом риск их инфицирования при половых контактах или употреблении наркотиков гораздо выше, чем при профессиональной деятельности. Считается, что заражение медицинского персонала при профессиональном контакте с ВИЧ-инфицированным пациентом и его биологическими материалами (в первую очередь уколы и парезы) в среднем происходит лишь в 1 из 200-300 таких случаев.

Другим, менее значимым, является вертикальный механизм передачи возбудителя, который реализуется в организме беременной женщины, когда плод заражается в матке (трансплацентарный путь). Необходимо отметить, что риск передачи ВИЧ детям от сероположительных матерей составляет 15 - 30% (по некоторым источникам до 50%) и зависит от активности вирусной репликации и стадии заболевания. В целом от матери наиболее часто заражение ребенка происходит также контактно при травматизации родовых путей и ребенка во время родов. Возможно инфицирование детей через грудное молоко. В России были описаны случаи заражения неинфицированных кормящих женщин от зараженного ребенка, когда фактором передачи была кровь из повреждений в полости рта ребенка, а входными воротами - трещины околососковой области у матери (Покровский В.В., 1996).

Трансмиссивная передача ВИЧ практически невозможна, так как возбудитель в организме кровососов не размножается. Бытовая передача вируса при обычном общении людей не установлена. ВИЧ не передается через воздух, питьевую воду и пищевые продукты.

Восприимчивость к ВИЧ у людей всеобщая.

Патогенез. Проникнув в организм человека, возбудитель способен прямо инфицировать довольно много разных типов дифференцированных клеток: прежде всего CD4-лимфоциты (хелперы), а также моноциты/макрофаги, альвеолярные макрофаги легких, клетки Лангерганса, фолликулярные дендритные клетки лимфоузлов, клетки олигодендроглии и астроциты мозга, эпителиальные клетки кишки, эндотелиоциты сосудов, клетки шейки матки и т.д. Основным способом попадания ВИЧ внутрь клетки является его связывание со специфическим рецептором клеточной оболочки (молекулой CD4) с помощью гликопротеина gp120 и слияние с плазматической мембраной (благодаря гликопротеину gp41) с последующей пенетрацией через нее или путем эндоцитоза. После проникновения вирусного генома в цитоплазму информация с вирусной РНК с помощью обратной транскриптазы переписывается на ДНК. Затем к образовавшейся однонитевой структуре ДНК с помощью того же фермента достраивается вторая нить ДНК. Линейная промежуточная форма ДНК транспортируется в ядро, где приобретает кольцевую форму, интегрируется с ДНК клетки с помощью фермента интегразы, превращаясь в ДНК-провирус. С момента наступления фазы интеграции не происходит транскрипции и трансляции с генов вируса. Подобно другим возбудителям медленных вирусных инфекций ВИЧ может длительное время находиться в организме человека в состоянии “носительства”, не вызывая клинических симптомов болезни.

Ключевым вопросом патогенеза ВИЧ-инфекции является активация провируса. При этом активирующими факторами могут выступать различные антигены, цитокины, клеточные транскрипционные факторы, собственные и гетерологические трансактиваторы и др. Вирусная ДНК становится матрицей, с которой списывается РНК, собирающая новую вирусную частицу. Этот процесс во многом обусловливает протеаза вируса. Процессы активации транскрипции и синтез белков-предшественников иногда принимают взрывообразный характер. Завершающим этапом морфогенеза ВИЧ является сборка вирусных частиц и выход их из клетки.

В целом полный жизненный цикл вируса реализуется довольно быстро, всего за 1-2 суток. При этом в день формируется до 1 млрд вирусных частиц. С одной стороны, это способствует накоплению значительного количества мутантных вариантов и является одним из механизмов, приводящих к изменчивости ВИЧ. Последнее, в свою очередь, помогает “ускользать” возбудителю из под иммунного надзора. ВИЧ имеет повышенную способность к мутациям, поскольку у него отсутствуют специальные механизмы корректировки генетических ошибок. В том числе довольно часты точечные мутации в виде замены одного нуклеотида другим, а также включения новых нуклеотидов или их выпадения. Этого вполне достаточно, чтобы изменить структуру вирусного белка. Кроме того, исследования последних лет показали, что при появлении в одной инфицированной клетке двух вариантов возбудителя они могут обмениваться генетическим материалом (рекомбинировать). Образование рекомбинантов является также одним из механизмов изменчивости ВИЧ. Все это приводит к возникновению новых штаммов, различающихся в том числе и по чувствительности к противовирусным препаратам.

С другой стороны, активная вирусная репликация напрямую в значительной степени коррелирует с клиническими проявлениями. Так, в острой фазе и на поздних стадиях ВИЧ-инфекции (при недостаточном антительном ответе) ежедневно может образовываться до 100 млн новых вирусных частиц. Кроме того, в ранней фазе заболевания количество пораженных ВИЧ CD4-клеток может достигать 1%. Однако в период отсутствия клинических проявлений количество последних уменьшается в 1000 раз и более на фоне снижения вирусной нагрузки.

Инфицированная клетка, в которой прошел цикл активной репликации вируса, подвергается прямой деструкции и цитолизу. Этот процесс, называемый еще цитонекрозом, есть один из основных феноменов цитопатогенного действия ВИЧ. Другими его компонентами являются образование синцитиев (в синцитий вовлекаются, с одной стороны, клетки, инфицированные ВИЧ и экспрессирующие на наружной мембране вирусные белки gp120 и gp41, и, с другой стороны, клетки, необязательно инфицированные ВИЧ, но имеющие на наружной мембране молекулы CD4), патогенные эффекты отдельных белков вируса (gp120, секретируемый во внеклеточную среду в виде растворимых отдельных молекул), хроническая инфекция клеток без скоропостижного цитолиза (моноциты/макрофаги, клетки ЦНС, эпителиоциты кишечника).

Причиной уменьшения CD4-клеток могут быть цитокины, секретируемые инфицированными ВИЧ макрофагами: фактор некроза опухолей и интерлейкин-1. Их повышенная секреция запускает механизм запрограммированной гибели клетки - апоптоз. Активированные CD8-лимфоциты (супрессоры) способны затормозить этот процесс посредством секреции других цитокинов. Полагают, что данный механизм определяет длительность бессимптомной фазы. Установлено также, что прогрессия ВИЧ-инфекции и цитолиз лимфоцитов обусловлены дисгармонией взаимодействия цитокинов, вырабатываемых субпопуляциями CD4-лимфоцитов, за счет повышения продукции цитокинов Т-хелперами 2-го типа (интерлейкин-4, интерлейкин-10) и уменьшения - Т-хелперами 1-го типа (интерлейкин-2, гамма-интерферон).

ВИЧ по своей природе в первую очередь является иммунотропным, поэтому иммунная система начинает играть все более активную роль в общем патогенезе заболевания. Постепенно нарастает процесс физического разрушения CD4-лимфоцитов (главная клетка-мишень для ВИЧ), соответственно, возрастает количество CD8-лимфоцитов, причем уже в ранние периоды от начала инфекционного процесса. Нарушается функциональное состояние Т-лимфоцитов, проявляющееся существенным снижением их способности реагировать на различные митогены и антигены еще задолго до очевидного падения CD4-клеток. Достоверно уменьшается активность нормальных киллеров, отмечается не только нарушение морфологии макрофагально-моноцитарных клеток, а также выраженные изменения их функций.

Таким образом, постоянная вирусная активность, направленная на подавление CD4-клеток, приводит к их уменьшению. Это является главной особенностью патогенеза заболевания. Причем динамика развития дефицита CD4-клеток прямо коррелирует с клиническим прогрессированием ВИЧ-инфекции.

К настоящему времени установлено, что в основе иммуносупрессии существенную роль играет не только прямое цитопатическое действие вируса, но и ряд опосредованных процессов. В начальные сроки течения инфекции идет выработка противовирусных антител. Какую-то часть вирусного пула такие антитела инактивируют, но остановить прогрессию инфекционного процесса не способны. Вирус забегает вперед и бьет иммунную систему еще до того, как она выработает ответ на предыдущий удар. Однако именно способность иммунной системы человека длительно сопротивляться ВИЧ и обусловливает длительность течения заболевания и существования этого организма в качестве источника инфекции. Поликлональная активация В-лимфоцитов приводит к повышению общего содержания иммуноглобулинов, циркулирующих иммунных комплексов. Однако при общем повышении уровня иммуноглобулинов продукция их различных классов разбалансирована. Циркулирующие иммунные комплексы, состоящие из вирусных антигенов и антител к ним, также способствуют распространению инфекции. В их составе вирусы могут беспрепятственно транспортироваться в кровь и ткани, сохраняя способность инфицировать чувствительные клетки. Кроме того, по неизвестным причинам комплемент человека не способен инактивировать вирус в комплексе "антиген-антитело". Возникают серьезные аутоиммунные процессы. Так, антитела могут разрушать неинфицированные клетки, на которых сорбированы вирусные белки; агрегированные gp120 антитела оказывают усиленное токсическое действие на неинфицированные Т-хелперы и другие клетки.

К сожалению, как представляется в настоящее время, по совокупности последствий в иммунопатогенезе при ВИЧ-инфекции активное повреждающее действие возбудителя преобладает над возможностями естественной защиты организма от этого вируса, неотвратимо наступает декомпенсация, и в результате обеспеченного ВИЧ иммунодефицита развиваются вторичные патологические процессы в виде оппортунистических (преимущественно условно-патогенных) инфекций и злокачественных опухолей.

ВИЧ является не только иммунотропным, но и нейротропным вирусом. Более того, по частоте поражения различных органов и систем при данном заболевании нервная система стоит на втором месте после иммунной. Существуют следующие компоненты патогенеза повреждения мозга при данном заболевании: нейротоксичность растворимого вирусного белка gp120; прямое цитопатогенное действие вируса на инфицированные им клетки нервной системы; поражение эндотелиальных клеток сосудиствх сплетений мозга и эпендимы желудочков с развитием вирус-индуцированного васкулита; повреждающее действие противовирусных антител и сенсибилизированных лимфоцитов против ВИЧ-инфицированных клеток мозга и перекрестнореагирующих собственных мозговых антигенов; снижение продукции нейропептидов - гормонов эпифизарно-гипоталамического комплекса; поражение мозга оппортунистическими инфекциями и опухолями. Слизистые оболочки и кожа, содержащие клетки моноцитарно-макрафагальной системы, в частности, эпителиальные клетки желудочно-кишечного тракта, также вовлекаются в патологический инфекционный процесс. Можно предполагать, что прямое повреждающее действие ВИЧ существует в отношении тех типов клеток (и, соответственно, тканей и органов), про которые известно, что вирус способен их инфицировать, интегрироваться в геном и выходить в репликацию при подходящих условиях.

Симптомы и течение. ВИЧ-инфекция характеризуется многолетним течением. При этом в общих чертах инфекционный процесс проходит следующую определенную стадийность. После заражения через некоторое время происходит активная вирусная репликация в крови, которая сопровождается гибелью части CD4-клеток и развитием сероконверсии с появлением антител к возбудителю. У некоторых больных в этот период наблюдается ответная реакция организма в виде клинико-лабораторного симптомокомплекса, исчезающего через определенный промежуток времени. В последующем, на фоне примерно равной борьбы иммунной системы и возбудителя, активность последнего несколько снижается. Это проявляется отсутствием клинической симптоматики и снижения количества CD4-клеток. Однако многолетняя изнуряющая борьба приводит к ослаблению защитных сил организма. В результате активность вирусной репликации начинает нарастать, происходит прогрессирующее уменьшение уровня CD4-клеток, сопровождающееся постепенным усилением проявлений оппортунистических инфекций или новообразований. Последние со временем прогрессируют и приводят больного к стойкой нетрудоспособности и, в конечном итоге, к смерти. Среднюю продолжительность жизни ВИЧ-инфицированного человека (не получающего противовирусную терапию) сейчас оценивают в 12 лет.

Течение ВИЧ-инфекции отражается с помощью клинических классификаций. В России считается основной и рекомендуется для практического использования классификация, предложенная академиком В.И.Покровским и соавт. в 1989 году и усовершенствованная ими в 2001 году:

1. Стадия инкубации

2. Стадия первичных проявлений

А - бессимптомная сероконверсия

Б - острая инфекция без вторичных заболеваний

В - острая инфекция с вторичными заболеваниями

3. Латентная стадия

4. Стадия вторичных заболеваний

А - потеря массы тела менее 10%; поверхностные грибковые,

вирусные, бактериальные поражения кожи и слизистых оболочек;

опоясывающий лишай; повторные фарингиты, синуситы

фазы: прогрессирование или ремиссия (спонтанное, после ранее

проводимой противоретровирусной терапии, на фоне

противоретровирусной терапии)

Б - прогрессирующая потеря массы тела более 10%;

необъяснимая диарея или лихорадка более 1 месяца; волосистая

лейкоплакия; туберкулез легких; повторные или стойкие

бактериальные, вирусные, грибковые, протозойные поражения

внутренних органов; повторный или диссеминированный

опоясывающий лишай; локализованная саркома Капоши

фазы: прогрессирование или ремиссия (спонтанное, после ранее

проводимой противоретровирусной терапии, на фоне

противоретровирусной терапии)

В - кахексия; генерализованные бактериальные, вирусные, грибковые,

протозойные, паразитарные заболевания; пневмоцистная

пневмония; кандидоз пищевода, бронхов, легких; атипичные

микобактериозы; внелегочный туберкулез; диссеминированная

саркома Капоши; поражения ЦНС различной этиологии

фазы: прогрессирование или ремиссия (спонтанное, после ранее

проводимой противоретровирусной терапии, на фоне

противоретровирусной терапии)

5. Терминальная стадия

Установлено, что инкубационный период (от момента инфицирования до первых клинических проявлений или сероконверсии) продолжается от 2-4 недель до 2-3 месяцев, а, по некоторым данным, и дольше, однако это происходит крайне редко. Длительность его зависит от пути заражения, дозы и вирусологичеких свойств самого возбудителя, а также от реактивности иммунной системы макроорганизма. В данный промежуток времени верифицировать ВИЧ-инфекцию можно только обнаружив сам вирус, его антигены или генный материал. В некоторых случаях высокий риск заражения можно предполагать при наличии весомых доказательств, установленных при сборе эпидемиологического анамнеза. Инкубационный период завершается либо клинической манифестацией - острой первичной инфекцией, либо при ее отсутствии - появлением антител к ВИЧ (сероконверсия, также как и клиническая симптоматика, свидетельствует об активной ответной реакции организма человека на инфекцию).

Cтадия первичных проявлений. Клинические признаки острой инфекции часто имеют неспецифический характер. Некоторые авторы отождествляют ее с “мононуклеозоподобным” синдромом, другие - с “краснухоподобным”, острым респираторным заболеванием и т.п. Клиническая манифестация определяется синдромом общей интоксикации (выраженность которого может быть различной), слабостью, лихорадкой, болью в мышцах и суставах, снижением аппетита, тошнотой, рвотой, катаральными явлениями со стороны верхних дыхательных путей, тонзиллитом, полилимфаденитом, гепатоспленомегалией, уменьшением массы тела, диареей, нередко этим явлениям сопутствует сыпь на коже (чаще пятнистая или пятнисто-папулезная не более 5-7 мм в диаметре, преимущественно на лице и туловище, а иногда и на конечностях, включая ладони и стопы), а также изъязвления на слизистых оболочках ротовой полости и половых органов. Кроме того, могут регистрироваться преходящие нарушения деятельности центральной нервной системы - от головных болей и периферической невропатии (плечевая плексопатия, мононевриты черепных или переферических нервов, острая демиелинизирующая полиневропатия) до развития асептического менингоэнцефалита и острой обратимой энцефалопатии с потерей ориентации, памяти и сдвигами в сознании.

При лабораторном исследовании периферической крови в начале клинической манифестации отмечается лимфопения, которая в последующем сменяется относительным лимфоцитозом. Своеобразная реакция со стороны лимфоцитов объясняется достоверным уменьшением количества CD4-клеток с дальнейшим некоторым возрастанием числа CD8-клеток. Также в крови возможны незначительные тромбоцитопения и повышение СОЭ. Таким образом, значительное снижение уровня CD4-клеток даже у пациентов с ранней ВИЧ-инфекцией может приводить к развитию оппортунистических инфекций. Вот почему разделяют острую инфекцию с присутствием или отсутствием вторичных заболеваний. Следует отметить, что присоединение последних в данный период заболевания в некоторых случаях может приводить к летальному исходу. В первую очередь это касается детей с тяжелыми сопутствующими заболеваниями и ослабленных больных.

Специфические антитела к ВИЧ в сыворотке крови начинают обнаруживаться уже через 1 неделю после начала острых проявлений, а после 2-х недель - большинство больных уже четко серопозитивны. Однако у незначительной части пациентов их выявляют не в начале, а по завершению острой фазы. Это делает весьма затруднительной диагностику острой ВИЧ-инфекции, особенно с учетом неспецифической клинической картины. Продолжительность острой ВИЧ-инфекции составляет от 1 - 2 недель до месяца. При этом необходимо отметить, что острая фаза развивается не у всех ВИЧ-инфицированных и в виду трудности ее установления процент таких случаев от общего числа не берется оценить никто. Некоторые исследователи считают, что манифестация острой сероконверсии при инфекции ВИЧ является признаком вероятной быстрой прогрессии к тяжелому клиническому СПИДу.

Следует заметить, что на практике большинство ВИЧ-инфицированных выявляется через несколько лет после первичных проявлений болезни. В этой связи логично предположить наличие стертого (субклинического) течения данного периода ВИЧ-инфекции, когда пациенты не теряют трудоспособности и не считают необходимым обращаться за медицинской помощью. Более того, часто при беседе с ВИЧ-инфицированными не удается обнаружить анамнестических признаков острой ВИЧ-инфекции. В данных случаях стадия первичных проявлений трактуется как бессимптомная сероконверсия, характеризующаяся лишь появлением антител к возбудителю. При этом антитела по срокам появляются несколько позже, чем при клинически манифестной острой ВИЧ-инфекции. В целом, у 90-95% ВИЧ-инфицированных антитела к вирусу появляются в течение 3-х месяцев после заражения, у 5-9% - в течение 3-6 месяцев и лишь у 0,5-1% - в более поздние сроки.

Латентная стадия. Период, когда компенсаторные возможности макроорганизма способны поддерживать уровень иммунитета, достаточный для защиты от вторичных заболеваний, называют латентным. Длится он многие годы, в среднем - 5-7 лет. Он начинается сразу после стадии первичных проявлений, а при наличии острой фазы - после стихания клинической симптоматики и появления в крови антител к вирусу. Поначалу положительные серологические реакции на ВИЧ-инфекцию в иммуноферментном анализе (ИФА) и иммуноблотинге (ИБ) при отсутствии клинических признаков заболевания являются единственной характеристикой инфекционного процесса. Однако бессимптомной латентную стадию назвать нельзя, поскольку единственным клиническим проявлением ВИЧ-инфекции может быть увеличение лимфатических узлов. В целом, определение синдрома персистирующей генерализованной лимфаденопатии (ПГЛ) таково: увеличенные лимфоузлы не менее 1 см в диаметре в двух или более несоприкасающихся внепаховых локусах, сохраняющие свой вид по меньшей мере три месяца в отсутствие какого-либо текущего заболевания или лечения, которое могло бы вызывать такой эффект. При этом клинические наблюдения за ВИЧ-инфицированными в данной стадии заболевания свидетельствуют об их эластической консистенции, безболезненности при пальпации, неспаянности с окружающими тканями, асимметричном расположении и лабильности увеличения (вовлечение в процесс все новых и новых лимфоузлов с тенденцией к изменению размеров старых).

Помимо генерализованной лимфаденопатии в латентной стадии могут наблюдаться незначительное увеличение печени и селезенки. Считается, что длительность данной стадии напрямую зависит от абсолютного количества CD4-лимфоцитов. При этом снижение их уровня до 500 в мкл и ниже является критическим. Вследствие чего резко повышается вероятность перехода заболевания в следующую стадию вторичных заболеваний.

Стадия вторичных заболеваний характеризуется развитием на фоне нарушенного иммунитета бактериальных, вирусных, грибковых, протозойных инфекций и (или) опухолевых процессов. Фазу 4А (слабо выраженную, ранние признаки болезни) можно рассматривать как переходную от ПГЛ к СПИД-ассоциированному комплексу (САК). Обнаруживаются астенический синдром, снижение умственной и физической работоспособности, ночная потливость, периодический подъем температуры до субфебрильных цифр, неустойчивый стул, потеря массы тела менее 10%. Данная фаза заболевания протекает без значимых оппортунистических инфекций и инвазий, а также без развития саркомы Капоши и других злокачественных опухолей. Как правило, их предвестники в виде умерено выраженных клинических проявлений наблюдаются на коже и слизистых оболочках (стафилококковая пиодермия, синегнойная инфекция, рецидивирующие инфекции верхних дыхательных путей, включая бактериальные фарингиты и синуситы; инфекции вирусом простого герпеса первого и второго типов (ВПГ1 и ВПГ2), герпеса третьего типа (Varicella Zoster), вирусом папилломы человека (бородавки и остроконечные кондиломы), контагиозного моллюска; кандидозные поражения (кандидоз полости рта, вагинальный кандидоз, кандидоз кожи), руброфития; ксероз, себорейный дерматит, рецидивирующий афтозный стоматит). В целом, частота кожных поражений у больных ВИЧ-инфекцией регистрируется приблизительно в 90% случаев на разных стадиях болезни. При этом у одного больного может быть одновременно по меньшей мере два и более кожных поражений. Последние нередко принимают хроническое рецидивирующее течение и склонны к обширному распространению.

Кроме поражения кожи и слизистых оболочек в данной фазе ВИЧ-инфекции может наблюдаться (значительно реже) и некоторая психоневрологическая симптоматика. В целом, клинические проявления поражений нервной системы встречаются почти у половины больных на различных стадиях заболевания, а у 4-5% из них неврологические симптомы становятся первым клиническим проявлением манифестации болезни. Необходимо отметить, что существенной причиной нарушения функций нервной системы, особенно на ранних стадиях болезни, является реакция личности на заражение и заболевание, поскольку сам факт наличия ВИЧ-инфекции у больного следует рассматривать как выраженный патологический стресс. Что касается данной стадии заболевания, то психоневрологическая симптоматика, обусловленная непосредственным действием возбудителя на нервную ткань, чаще всего характеризуется слабо выраженными познавательно-двигательными расстройствами (начальные проявления СПИД-дементного комплекса). При этом, по меньшей мере, может наблюдаться нарушение двух из следующих компонентов познавательной функции: памяти, исполнительной функции, внимания и/или скорости движения, способности к восприятию и др.

Фаза 4Б (умеренно выраженная, "промежуточные" признаки) по клиническим проявлениям болезни близка понятию САК. При этом имеются какие-либо общие симптомы или признаки СПИДа без генерализации оппортунистических инфекций или опухолей, встречающихся на более поздних стадиях заболевания. То есть в данный период болезни речь идет о более серьёзных поражениях, чем в фазе 4А, и не о смертельных, по сравнению с фазой 4В. Характерны: необъяснимая пролонгированная лихорадка перемежающегося или постоянного типа более 1 месяца, необъяснимая хроническая диарея более 1 месяца, потеря веса более 10% массы тела. Отмечаются более глубокие изменения на коже и слизистых оболочках, имеющие склонность к распространению и повторному рецидивированию (опоясывающий лишай, волосатая лейкоплакия, некротический гингивит и периодонтит, бациллярный ангиоматоз, локализованная саркома Капоши).

В данной фазе ВИЧ-инфекции могут наблюдаться бактериальные, грибковые, вирусные, протозойные поражения внутренних органов, но без диссеминации инфекционного процесса. Среди них наиболее часто развиваются бактериальные или грибковые поражения легких. Возбудителями бактериальных пневмоний у ВИЧ-инфицированных больных чаще всего бывают Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae. Кроме того, пневмонию могут вызывать стафилококки, нокардии, легионеллы, микоплазмы, родококки, стрептококки группы В, клебсиеллы, протей, эшерихии, синегнойная палочка и некоторые анаэробные бактерии. Нередко возникают микробные, вирусно-микробные и микробно-протозойные ассоциации. Симптоматика бактериальных пневмоний у ВИЧ-инфицированных больных достаточно типична и практически не отличается от клинических проявлений пневмоний у лиц, не зараженных ВИЧ: синдром общей интоксикации, повышение температуры тела, кашель с мокротой, влажные хрипы, уплотнение в легких, соответствующая рентгенологическая картина и т.д. Особое место занимает туберкулез легких, который и сам по себе остается очень важной проблемой, в особенности для России. Считается, что наличие ВИЧ у ранее переболевших туберкулезом в 30% случаев приводит к рецидиву туберкулеза. Грибковые поражения (кандидоз, криптококкоз, реже - аспергиллез, споротрихоз, мукормикоз, эндемичные микозы - гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз, бластомикоз, пенициллиоз) у ВИЧ-инфицированных больных также встречаются довольно часто. Входными воротами инфекции чаще всего являются легкие. Проникшие сюда грибы создают первичный очаг инфекции. При этом активация латентной инфекции происходит по мере развития иммунодефицита.

Патогенез идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, вероятно, обусловлен прямым поражением ВИЧ мегакариоцитов, содержащих рецепторы CD4 (последние отсутствуют на тромбоцитах). Помимо этого механизма, тромбоцитопения у ВИЧ-инфицированных может быть связана с аутоиммунной агрессией. На фоне прогрессирующей иммуносупрессии определяется тенденция к анемии. Лейкопения обусловлена главным образом лимфопенией и лишь в незначительной степени нейтропенией. Вирус активно размножается, нарастают признаки иммунодефицита. Выявляется снижение количества CD4-лимфоцитов до 200-300/мкл.

Фаза 4В болезни (выраженная, поздние признаки) соответствует стадии развернутого СПИДа. Как правило, она развивается при длительности инфекционного процесса более 5 лет. Нарастающая несостоятельность иммунной системы приводит к развитию двух основных клинических проявлений СПИДа - оппортунистических инфекций и новообразований, которые принимают генерализованный диссеминированный характер и являются смертельно опасными. Кроме этого, необходимо помнить, что любые патогенные микроорганизмы вызывают необычно тяжелые клинические состояния.

Среди бактериальных инфекций наибольшую актуальность приобретают туберкулез (как легочный, так и внелегочный), атипичный микобактериоз, возвратные пневмонии и генерализованный сальмонеллез. Среди грибковых инфекций прежде всего следует выделить грибы рода Candida, которые распространены повсеместно и у больных ВИЧ-инфекцией могут вызывать поражение любого органа, начиная с кожи и заканчивая тяжелыми проявлениями эзофагита или кандидемией. К наиболее важным повсеместно распространенным оппортунистическим грибковым инфекциям относится и криптококкоз (экстрапульмональный), проявляющийся, как правило, менингитом или менингоэнцефалитом и диссеминацией вплоть до сепсиса. Среди вирусных поражений чаще всего манифестируют инфекции, вызываемые семейством герпесвирусов (вирусы простого герпеса 1 и 2 типа, Varicella Zoster, цитомегаловирус), а также прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (один из паповавирусов - вирус полиомы JC (Якоба-Крейцфельта)). Основными среди протозойных оппортунистических инвазий при ВИЧ-инфекции являются пневмоцистоз, токсоплазмоз, криптоспоридиоз, изоспороз. В последние годы у больных СПИДом все чаще выявляют микроспоридиоз, циклоспороз, бластоцистоз, акантамебиаз. Необходимо отметить, что этиология развивающихся оппортунистических инфекций, осложняющих ВИЧ-инфекцию в стадии вторичных заболеваний, вообще может быть самой различной и во многом определяется бытовыми, климатическими и природными условиями, в которых проживает больной человек. К наиболее значимым новообразованиям, которые встречаются при ВИЧ-инфекции на фоне глубокого иммунодефицита, относятся саркома Капоши и неходжкинские лимфомы (с более частой локализацией в ЦНС). У ВИЧ-инфицированных женщин на стадии развернутого СПИДа нередко обнаруживается злокачественная карцинома шейки матки, связанная с вирусом папилломы человека 16, 18 или 31 типа.

Диагноз развернутого СПИДа может быть поставлен, если имеются ярковыраженные признаки ВИЧ-кахексии (синдром истощения, обусловленный действием ВИЧ). Данный синдром трактуется как значительная непроизвольная потеря массы тела более 10% от первоначальной при наличии хронической диареи (жидкий стул не менее 2-х раз в день на протяжении более 1 месяца) и необъяснимой лихорадке интермиттирующей или постоянной на протяжении более 1 месяца, а также хронической слабости. При этом должны отсутствовать какие-либо сопутствующие заболевания или состояния (кроме ВИЧ-инфекции), которыми можно было бы объяснить данный симптомокомплекс. В настоящее время принято считать, что этот вид энтеропатии возникает вследствие прямого действия ВИЧ не только на клетки иммунной системы кишечника (CD4-лимфоциты, макрофаги), но и на серотонинпроизводящие хромаффинные клетки. Гистологическое исследование биоптатов тощей кишки позволило выявить атрофию ворсинок, гиперплазию крипт и увеличение содержания интраэпителиальных лимфоцитов.

Особо стоит остановиться на ВИЧ-энцефалопатии (СПИД-дементный комплекс), начальные проявления которой иногда регистрируются уже в фазе 4А и 4Б. В основе СПИД-дементного комплекса лежит подострый энцефалит, вызванный ВИЧ. Диагноз СПИД-деменции устанавливают на основании следующих критериев: нарушения познавательной, поведенческой и двигательной функций, прогрессирующие в течение недель и месяцев; отсутствие сопутствующих заболеваний или состояний (отличных от ВИЧ-инфекции), которые могут обусловить эти изменения; отсутствие оппортунистических инфекций или опухолей головного мозга, исключенных с помощью клинико-инструментальных и лабораторных тестов, в том числе путем исследования спинномозговой жидкости. Прогрессирующая вакуолярная миелопатия также является результатом прямого поражения спинного мозга ВИЧ. Она в значительной части случаев сочетается с деменцией, но может развиваться изолированно или преобладать в клинической картине ВИЧ-инфекции. Периферические нейропатии (дистальная симметричная полинейропатия, воспалительная демиелинизирующая полинейропатия) и поражения мышц, обусловленные непосредственным воздействием ВИЧ, также неоднократно встречаются на данной стадии болезни.

Довольно часто в период развернутого СПИДа выражены тромбоцитопения, анемия, нейтропения. Определяется глубокая иммунодепрессия, при которой количество CD4-лимфоцитов снижается менее 200/мкл. Со временем наступает терминальная стадия, особенно при уменьшении CD4-клеток до 50/мкл, когда заболевание неуклонно прогрессирует даже на фоне адекватной терапии, что в конечном итоге приводит к смерти больного.

Длительное клиническое наблюдение за больными ВИЧ-инфекцией показало, что после появления вторичных заболеваний у них могут наблюдаться длительные периоды ремиссии. Вот почему в стадии вторичных заболеваний должны выделяться фазы прогрессирования (при наличии клинических проявлений вторичных заболеваний) и ремиссии (когда их клинические проявления отсутствуют). Кроме того, с прогностической точки зрения и в отношении тактики ведения больного принципиально важно - происходит ли прогрессирование (ремиссия) спонтанно или на фоне противоретровирусной терапии, а также получал ли больной лечение ранее или получает его в настоящее время.