Безопасность лечения ингибиторами протонной помпы

Размещено на http://www.allbest.ru/

Безопасность лечения ингибиторами протонной помпы

Ингибиторы Н+,К+-АТФазы, или ингибиторы протонной помпы (ИПП), широко используются для лечения заболеваний, связанных с повреждающим действием соляной кислоты желудочного сока, и в целом считаются эффективными и безопасными. Однако, как и любые другие лекарственные средства, они не лишены побочных эффектов. Нежелательные явления при кратковременном и длительном применении ИПП изучались в многих исследованиях. Мы проанализировали механизм действия ИПП, уделив особое внимание новейшим из них, т.к. в связи с их большей активностью и продолжительностью действия риск побочных эффектов повышается. Мы обобщили данные о нежелательных явлениях при лечении ИПП и разработали рекомендации по их предупреждению.

Ключевые слова: антисекреторная терапия, безопасность, побочные эффекты.

Ингибиторы Н+,К+-АТФазы, или ингибиторы протонной помпы (ИПП), используются в США для подавления секреции соляной кислоты с середины 1980-х годов.1,2 ИПП в целом безопасны и эффективны и применяются очень широко (продажи превышают 10 млрд долларов США в год1,3). При большинстве заболеваний, требующих длительного подавления желудочной секреции, они по сути заменили Н2-блокаторы в связи с очевидными преимуществами.2,4 Однако, как и другие лекарственные средства, ИПП не лишены побочных эффектов.1,5,6 Назначая лечение, врач должен взвесить ожидаемую пользу и возможный риск.1,2,4,5 Побочным эффектам ИПП посвящено множество исследований (рис. 1). Большинство этих эффектов является прямым следствием подавления секреции соляной кислоты обкладочными клетками (гипохлоргидрия, рефлекторная гипергастринемия), однако описаны и случаи идиосинкразии, метаболические взаимодействия с цитохромом P 450, иммуносупрессия и другие нежелательные явления.1,2,4,7 Значимость побочных эффектов ИПП обусловлена не только частым применением этих средств, но и тем, что появились новые препараты с большей продолжительностью действия и большей гипосекреторной активностью (стереоизомеры и препараты с увеличенным периодом полувыведения [Т1/2]).8-16

Рис. 1. Публикации, посвященные побочным эффектам ИПП, вышедшие после появления омепразола

*Число статей подсчитывалось по результатам поиска в базе данных PubMed и проверки соответствия. Для поиска использованы термины: «proton pump inhibitor» OR «pantoprazole» OR «lansoprazole» OR «omeprazole» OR «esomeprazole» OR «rabeprazole» AND safety OR adverse events OR risk AND Humans (MeSH) AND English (lang).

В статье мы рассматриваем механизм действия ИПП, особенности новейших препаратов этого класса и последние данные о побочных эффектах. Мы описываем подход к оценке риска и пользы ИПП, который будет полезен при решении о целесообразности их назначения пациенту, а также приводим рекомендации по снижению риска нежелательных явлений.

Механизм действия ингибиторов протонной помпы. ИПП представляют собой неактивный препарат-предшественник, который активируется обкладочными клетками в присутствии соляной кислоты после превращения в активное сульфенамидное соединение. Последнее необратимо связывается с Н+,К+-АТФазой секреторных канальцев секреторно-активных обкладочных клеток, подавляя их способность вырабатывать соляную кислоту.2,4,16-18 Препарат-предшественник всасывается в кровь и довольно быстро выводится (короткий Т1/2), за время циркуляции в крови он попадает в желудок и другие органы.19-23 В желудке препарат активируется в два этапа: сначала образуется его сульфеновое соединение, которое, в свою очередь, соединяется с ионами водорода и превращается в бензимидазол, необратимо связывающийся с канальцевой Н+,К+-АТФазой. Связывание с этим ферментом блокирует обмен ионов Н+ (выход) на ионы 1С (вход) и тем самым препятствует секреции кислоты.2,16,17 Поскольку все ИПП являются слабыми основаниями с константой первого этапа диссоциации в кислом диапазоне (pKal 3,8-4,9, самый высокий pKa1 у рабепразола), они концентрируются в секреторных канальцах обкладочных клеток, в которых рН составляет около 1,0.1,16-18 На втором этапе активации все ИПП имеют низкий рКа2 (примерно 1,0), что создает условия для образования бензимидазола, связывающегося со всеми активными молекулами Н+,К+-АТФазы и инактивирующего их.2,16-18 Другие среды с низким рН, например мозговое вещество почек или резорбтивные участки костей (с высокой плотностью остеокластов), не имеют достаточно низкого рН для второго этапа активации ИПП.1,24-25 Элиминация ИПП следует кинетике первого порядка; препарат метаболизируется печенью (в основном, при участии цитохрома P450) и затем выводится с мочой и, в меньшей степени, с калом.1,2,4

Н+,К+-АТФаза состоит из двух трансмембранных субъединиц: а-субъединицы с 10 трансмембранными доменами и (в-субъединицы с 1 трансмембранным доменом.4,16-18 Все ИПП связываются с цистеином трансмембранного участка 6 (цистеин [С] 813) а-субъединицы, образуя ковалентную дисульфидную связь, удерживающую фермент в активном состоянии, что предотвращает обратный захват калия и блокирует его обмен на водород.17,18 ИПП также связываются с другими цистеиновыми остатками (например, декслансопразол, лансопразол и рабепразол -- с С321, пантопразол -- с С822, эзомепразол, омепразол, декслансопразол, лансопразол и рабепразол -- с С892), однако это не усиливает активности, обусловленной связью с С813.16

По имеющимся данным, даже высокие суточные дозы ИПП подавляют не более 75 % секреторной активности каждой обкладочной клетки, т. к. даже при максимальной стимуляции площадь поверхности секреторных канальцев недостаточна для размещения и активации всех внутриклеточных молекул Н+,К+-АТФазы.16-18 Поэтому, когда концентрация препарата снижается до уровня, при котором поступление дополнительного количества препарата-предшественника к секреторной поверхности канальцев прекращается, активация внутриклеточных молекул Н+,К+-АТФазы при последующем приеме пищи способна восстановить секрецию соляной кислоты.13,16 Фармакодинамические исследования показали, что при приеме препарата натощак (за 30-60 мин до завтрака) секреция кислоты подавляется на период от 10,1 ч при приеме 40 мг пантопразола до 14,1 ч при приеме 40 мг эзомепразола (длительность действия 30 мг лансопразола, 20 мг рабепразола и 20 мг омепразола находится в пределах этого интервала).16,26 Длительность действия эквивалентных доз эзомепразола и омепразола в этих работах не сравнивалась, однако другие исследования показали, что у очищенного энантиомера эзомепразола Т1/2 несколько больше, чем у рацемического омепразола.2,16

Вследствие снижения секреции соляной кислоты при длительном лечении ИПП повышенный базальный рН желудочного сока подавляет секрецию соматостатина D-клетками антрального отдела желудка. При этом утрачивается его сдерживающее действие на секрецию гастрина G-клетками, сывороточная концентрация которого в результате повышается.1,13 Исследования всех имеющихся в продаже ИПП показали повышенный сывороточный уровень гастрина на фоне лечения, хотя не у всех больных он превышал верхнюю границу нормы (при лечении ИПП у пациентов с гастритом, инфицированных Helicobacter pylori, отмечена тенденция к большему повышению уровня гастрина, чем у неинфицированных).5,6,8,10,11,14,27-30

Почти у 30 % пациентов, принимающих ИПП, диспептические явления устраняются не полностью, возобновляясь ночью или, реже, в другое время суток.31 Отчасти это может быть связано с неправильным приемом препарата по отношению к приему пищи, однако возможны и другие причины: например, болезнь не связана с действием кислоты желудочного сока либо при приеме стандартной дозы 1 раз в сутки происходит слишком быстрая элиминация препарата.9,12,15 Для того чтобы улучшить контроль рН желудочного сока у пациентов с ускоренной элиминацией ИПП, предложены следующие меры: 1) повышение дозы; 2) прием препарата несколько раз в сутки; 3) назначение ИПП с лигандами, такими как производные гастрина, которые напрямую активируют протонную помпу и создают условия для лучшего подавления секреции кислоты; 4) назначение препарата с щелочными средствами для косвенной активации протонной помпы и ингибирования по принципу обратной связи.9,12,13,15 Эффективность первых двух методов не доказана, третий -- применялся только в доклинических исследованиях, четвертый метод привел к тому, что Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) одобрило новый препарат -- омепразол немедленного высвобождения.32

Считается, что омепразол немедленного высвобождения сильнее подавляет секрецию соляной кислоты в желудке, чем обычный омепразол, т. к. повышает рН желудочного сока, что активирует протонную помпу без обязательного приема пищи после приема препарата.33,34 Критики этого подхода считают, что любая симптоматическая польза от такого препарата объясняется принимаемым вместе с омепразолом антацидом, который и обеспечивает устранение симптомов до всасывания препарата.36 Не установлено, действительно ли омепразол немедленного высвобождения стимулирует секрецию гастрина, что могло бы подтвердить его двойную активность как активатора и ингибитора протонной помпы.

Недавно были предложены другие методы улучшения фармакокинетического профиля ИПП. Получение очищенных энантиомеров ИПП, у которых ожидается увеличение площади под фармакокинетической кривой (AUC), позволяет увеличить время поступления препарата в обкладочные клетки и улучшить фармакодинамику (первый в этой группе препаратов был эзомепразол, позже появился декслансопразол).10,13,14,21,26,36-38 Эффект энантиомеров объясняется тем, что опосредованный цитохромом Р450 метаболизм левовращающего (sin, S) и правовращающего (dex, R) изомеров ИПП происходит с разной скоростью; S-изомер эзомепразола метаболизируется медленнее, тогда как у лансопразола медленнее метаболизируется R-изомер.38 Активированные сульфеновые формы каждого изомера имеют линейную структуру, поэтому ингибируют протонную помпу обкладочных клеток одинаково. Предпринимаются также попытки разработать лекарственные формы ИПП с замедленным всасыванием в тонкой кишке, чтобы увеличить AUC и улучшить фармакодинамику. Один из таких препаратов -- декслансопразол MR, характеризуется двугорбой фармакокинетической кривой и большим Т1/2 по сравнению с лансопразолом, он уже одобрен FDA.13,14,21 Моделирование показало, что сывороточная концентрация декслансопразола сохраняется на уровне, превышающем расчетный порог для эффективного ингибирования активных молекул Н+,K+-АТФазы (125 нг/мл), на протяжении более 12 ч после приема стандартной дозы 60 мг.13 Однако сравнительные фармакодинамические исследования с другими ИПП, особенно эзомепразолом, не проводились. Другие ИПП с большим Т1/2, такие как илапразол и тенатопразол, пока находятся на стадии доклинических испытаний (у тенатопразола исключительно высокий Т1/2 -- около 14 ч, что при однократном приеме может обеспечить длительную ахлоргидрию).4-13-16 Кроме того, некоторые ИПП, в частности омепразол, были усовершенствованы путем изменения боковых цепей, замедляющих метаболизм препарата и повышающих AUC; эти препараты (например, AGN 201904-Z) также проходят доклинические испытания.11,16

С помощью этих мер можно улучшить результаты лечения больных, у которых ИПП I поколения были недостаточно эффективными, благодаря более сильному подавлению секреции соляной кислоты, но можно увеличить и риск побочных эффектов, связанных с гипохлоргидрией и гипергастринемией. Однако, поскольку фармакодинамика ИПП не коррелирует с фармакокинетикой, она не коррелирует и с симптоматическим эффектом, что ограничивает возможности фармакологических исследований.9,12,15 Следовательно, существует вероятность, что у 70 % пациентов, у которых ИПП I поколения были достаточно эффективными, ИПП нового поколения повысят риск побочных эффектов без значимого увеличения эффективности лечения. Данных о том, как изменится соотношение пользы и риска при применении новых препаратов у 30 % пациентов с недостаточной эффективностью ИПП I поколения, нет.

Побочные эффекты ингибиторов протонной помпы. Уровни витаминов и минеральных веществ. Витамин В12. Кислотность желудочного сока имеет важное значение для всасывания витамина В12.39,40 Большая часть поступающего с пищей витамина В12 связана с белками. В желудке под действием кислоты и пепсина он высвобождается и связывается с R-белком слюны, а затем -- с внутренним фактором Касла.41 В связанном виде витамин достигает терминального отдела подвздошной кишки, где всасывается. Гипохлоргидрия, обусловленная ИПП, может нарушить всасывание витамина В12, препятствуя отщеплению витамина от белков пищи в желудке39-43 или провоцируя избыточный рост бактерий в кишечнике.44-46 В большинстве исследований показано снижение всасывания связанного с белками витамина В12,39,42,47,48 однако есть работы и с другими результатами.49

Исследования связи между длительным лечением ИПП и дефицитом витамина В12 дали еще более противоречивые результаты. В исследовании «случай-контроль» длительное лечение Н2-блокаторами или ИПП повышало риск дефицита этого витамина в 4 раза.50 В проспективном когортном исследовании с участием 131 пациента, получавшего ИПП для лечения синдрома Золлингера-Эллисона, в среднем через 4,5 года лечения сывороточный уровень витамина В12 существенно снизился.51 Это снижение наблюдалось в основном у пациентов, у которых при лечении омепразолом развивалась устойчивая гипосекреция или полная ахлоргидрия.51 Иными словами, дефицит витамина был следствием подавления секреции кислоты. Напротив, одномоментное исследование не выявило различий в уровнях витамина В12, а также гомоцистеина у 125 пациентов, получавших длительное лечение ИПП (показания не указаны), и проживавших с ними лиц.52 В другом исследовании, несмотря на обнаруженное снижение всасывания связанного с белком витамина В12 у пациентов, получавших короткий курс ИПП, существенных различий в средних сывороточных уровнях витамина В12 до и после длительного лечения омепразолом не было.48 Хотя бессимптомный дефицит витамина В12 может не вызывать анемии и нейропатии, он повышает риск остеопороза, что важно учитывать.53 Для уточнения связей между ИПП и дефицитом витамина В12 необходимы дальнейшие исследования с участием пациентов, получающих ИПП на протяжении длительного времени, с учетом приверженности к терапии и измерением уровня гомоцистеина, метилмалоновой кислоты и витамина В12.

Кальций. Считается, что для всасывания кальция требуется превращение его солей в кислой среде желудка в растворимую форму.54-57 Кислая среда способствует высвобождению ионизированного кальция из нерастворимых солей.33 У крыс омепразол нарушает всасывание фосфата кальция, что приводит к снижению минеральной плотности кости (МПК).38 При снижении рН в ЖКТ путем добавления в пищу лактата всасывание кальция возвращалось к норме58 При нормальной секреции соляной кислоты нерастворимые соли кальция при приеме с пищей или отдельно всасываются в том же объеме, что и растворимые.55 У пациентов с ахлоргидрической пернициозной анемией, напротив, нерастворимые соли кальция почти не всасываются, тогда как растворимые всасываются нормально.56,59 Это говорит о том, что кислая среда желудка может играть важную роль во всасывании нерастворимых солей кальция. Подтверждением этому служит и тот факт, что гастрэктомия и пернициозная анемия повышают риск остеопении и патологических переломов.60-62 В 5 исследованиях изучалось прямое влияние ИПП на всасывание кальция;63-67 в 3 из них снижение сывороточной концентрации кальция считали подтверждением его нарушенного всасывания.63-65 Однако этот метод основан на косвенной оценке и неточен.68 Serfaty-Lacrosniere et al., использовав лаваж кишечника (более точный способ оценки всасывания кальция), показали, что у молодых здоровых лиц применение полной дозы омепразола не снижало всасывания кальция, содержащегося в молоке и сыре.67 Этот результат мог объясняться влиянием пищи (имело место нормальное всасывание карбоната кальция в отличие от больных пернициозной анемией),56 а также тем, что форма, в которой кальций содержится в молочных продуктах, всасывается лучше всего.57 O'Connell et al. с помощью радиоизотопного метода показали, что у женщин старше 65 лет омепразол существенно снижал всасывание карбоната кальция, принятого натощак.66 В целом полученные данные подтверждают роль кислой среды желудка во всасывании кальция в кишечнике. Для изучения клинической значимости этой роли в возможном повышении риска остеопорозных переломов при лечении ИПП необходимы дополнительные исследования. В частности, следует выяснить, нарушают ли ИПП всасывание карбоната кальция, поступающего с пищей, имеющей нейтральный или слабокислый рН.

Железо. Подавление секреции соляной кислоты может влиять и на всасывание железа, которое происходит в проксимальном отделе тонкой кишки. Пищевая потребность в железе удовлетворяется в основном за счет негемного железа, преимущественно трехвалентного. Радиоизотопные исследования in vitro показали, что если у желудочного сока рН > 2,5, в растворимую форму переходит лишь мизерное количество железа.69 Кроме того, в исследованиях in vivo установлено, что всасывание железа напрямую зависело от способности желудочного сока высвобождать железо из пищи.69 Эпидемиологических исследований влияния кислотности желудочного сока на всасывание железа немного. В группе пациентов с синдромом Золлингера--Эллисона длительное лечение ИПП (в среднем 6 лет) не было связано со снижением запасов железа в организме и его дефицитом.70 С другой стороны, у больных с наследственным гемохроматозом Hutchinson et al. обнаружили существенное снижение всасывания негемного железа после короткого курса ИПП, а также существенное сокращение частоты флеботомий при длительном лечении ИПП.71 Что означают эти данные применительно к пациентам с нормальными секрецией кислоты и всасыванием железа при длительном лечении ИПП, неясно.

Магний. В последние годы появилось несколько сообщений о случаях гипомагниемии на фоне длительного лечения ИПП.72-76 Большинство из них выражалось в тяжелой, угрожающей жизни гипомагниемии, нередко со вторичной гипокальциемией, требовавших госпитализации. В этих случаях выраженная гипомагниемия нередко сохранялась, несмотря на прием высоких доз препаратов магния. Ни в одном случае не было признаков нарушения желудочно-кишечного всасывания и почечных потерь магния, которые можно было бы расценить как причины гипомагниемии. После отмены ИПП или замены их на Н2-блокаторы уровень магния в течение 1-2 нед. восстанавливался до нормы. У тех больных, у которых возобновляли лечение ИПП, гипомагниемия снова развивалась через несколько дней и исчезала после отмены препаратов. Это говорит о том, что именно ИПП были причиной гипомагниемии. Первые случаи были описаны при лечении омепразолом и эзомепразолом, позднее гипомагниемия отмечена и при применении других ИПП. Это означает, что данный побочный эффект относится ко всему классу препаратов.

Патогенез гипомагниемии при лечении ИПП неясен. Всасывание магния происходит в основном за счет пассивного транспорта, зависящего от трансэпителиального потенциала и градиента ионизированного магния. Недавно был также описан активный транспорт магния с участием каналов TRPM6 и TRPM7.77 Известны семейные случаи гипомагниемии, связанные с гомозиготными мутациями TRPM6.78 Влияние ИПП на эти механизмы всасывания не изучено. Возможно, имеет место редкий тип идиосинкразии, однако не исключено, что ИПП вызывают субклиническую гипомагниемию или взаимодействуют с другими факторами риска. Для выявления механизмов, лежащих в основе связи между ИПП и гипомагниемией, необходимы дальнейшие исследования. Эти данные позволят выявить группу риска до начала лечения ИПП. Врачи должны знать о риске гипомагниемии и в случае ее развития у пациента без признаков потерь магния почками и нарушений всасывания решать вопрос об отмене ИПП.

Новообразования. Гастрин стимулирует рост нескольких типов эпителиальных клеток, в т. ч. клеток поджелудочной железы, желудка и слизистой оболочки толстой кишки.79-84 У трансгенных мышей с мутантной формой АРС (APCMin-/+) индуцированная омепразолом гипергастринемия приводит к существенному повышению (на 29 %) скорости пролиферации клеток аденомы и выраженному (на 23 %) сокращению продолжительности жизни.85

В эпидемиологическом исследовании, в котором участвовало 128 992 пациента из программы Kaiser Health, Thorburn et al. отметили увеличенный риск колоректального рака при повышенном сывороточном уровне гастрина.86 Позднее в популяционных исследованиях в Великобритании, Нидерландах и Швеции, в которых изучалось влияние длительного применения ИПП (более 5 лет в Великобритании и Швеции и более 1 года в Нидерландах) на риск колоректального рака, повышенного риска не обнаружено.87-89 Однако в исследовании, проведенном в Великобритании, связь повышенного риска с длительным лечением высокими дозами ИПП не была статистически значимой. Отсутствие выявленной связи может быть обусловлено влиянием типа и степени гипергастринемии. При лечении ИПП обычно увеличивается выработка биологически активного амида гастрина, воздействие которого на колоректальный эпителий может быть относительно слабым, особенно если уровень гастрина повышен умеренно.

Эпидемиологических исследований, направленных на изучение связи между длительным лечением ИПП и риском рака поджелудочной железы, не проводилось, а данные о связи ИПП и рака желудка весьма ограничены. В ранних работах показано, что у пациентов с гастритом, характеризующимся преобладанием поражения тела желудка и инфекцией Н. pylori, ИПП могут способствовать развитию атрофического гастрита и повышать риск рака желудка. Однако единственное проспективное когортное исследование длительного применения ИПП не обнаружило повышенного риска.90 Следует заметить, что исследование включало только 230 пациентов, и хотя период наблюдения достигал 11 лет, в совокупности он составил немногим более 2000 человеко-лет, что недостаточно для оценки риска рака желудка, учитывая его низкую частоту у исследуемой группы больных. Кроме того, длительное применение ИПП может способствовать развитию гиперплазии энтерохромаффиноподобных клеток, гиперпластических полипов и полипов из желез дна желудка. Клиническая значимость этих связей неясна, т. к. частота и естественное течение указанных новообразований изучены плохо. Тем не менее специалисты сходятся в мнении, что эти образования редко переходят в злокачественные. В некоторых обсервационных исследованиях обнаружена связь между длительным применением ИПП и аденокарциномой пищевода,91,92 однако для четких выводов данных недостаточно. Возможно, необходимая информация будет получена в текущем крупном рандомизированном контролируемом исследовании AspECT по профилактическому применению аспирина и эзомепразола.

Микросомные ферменты печени. Метаболизм разных ИПП ферментами цитохрома Р450 имеет свои особенности. Наименьшего участия цитохрома Р450 требует метаболизм рабепразола.1,2,16 Однако его метаболит тиоэфир сильно ингибирует цитохром Р450,93 что может иметь клиническое значение.

Эзомепразол и омепразол могут замедлять выведение препаратов, которые метаболизируются ферментами цитохрома Р450 2С19, таких как диазепам, фенитоин и варфарин.1,2 Декслансопразол и лансопразол, напротив, могут ускорять элиминацию препаратов, метаболизирующихся при участии изофермента Р450 1А2, в частности теофиллина. Такие взаимодействия могут иметь нежелательные клинические последствия. Кроме того, полиморфизм ферментов цитохрома Р450 (особенно, 2С19) может увеличивать Т1/2 и продлевать действие препарата. Замедленный метаболизм ИПП чаще встречается у жителей Азии.1,2 Генетические различия могут повышать эффективность ИПП в подавлении секреции соляной кислоты, но при этом и увеличивать риск побочных эффектов.

Взаимодействие ИПП и клопидогрела. Антиагрегантный эффект клопидогрела у разных пациентов различается. Активность препарата зависит от метаболизма с участием цитохрома Р450 с образованием активного метаболита. Генетический полиморфизм ферментов, при котором метаболизм клопидогрела менее эффективен, связан с неблагоприятными сердечно-сосудистыми исходами у больных, перенесших инфаркт миокарда.94 Недавние эксперименты ex vivo показали, что ИПП могут существенно снижать антиагрегантный эффект клопидогрела.95

Обсервационные исследования и анализ результатов клинических исследований дали противоречивые результаты в отношении того, имеет ли взаимодействие ИПП и клопидогрела клиническое значение, а также можно ли его избежать при применении ИПП, которые менее активно взаимодействуют с цитохромом Р450.96-98 Первые данные стали основанием к тому, что в конце 2009 г. FDA распространило сообщение о небезопасности совместного применения ИПП и клопидогрела как при одновременном введении доз, так и в разное время суток; сообщалось также о недостаточности данных об относительной безопасности совместного применения клопидогрела и пантопразола. Однако первые данные были получены в исследовании COGENT, единственном рандомизированном контролируемом исследовании, специально разработанном для оценки эффективности и безопасности совместного применения омепразола и клопидогрела в сравнении с одним клопидогрелом. Хотя исследование было завершено досрочно, в нем участвовало 3627 пациентов (из 5000 запланированных), средний период наблюдения составил 133 дня, зарегистрировано 136 сердечно-сосудистых исходов (на фоне омепразола -- 69, плацебо -- 67; р > 0,05) и 105 желудочно-кишечных (омепразол -- 38, плацебо -- 67; р=0,007). Эти данные говорят о том, что при применении омепразола и клопидогрела риск желудочно-кишечных осложнений ниже, чем при использовании клопидогрела и плацебо, а риск сердечно-сосудистых осложнений такой же. Недавно проведенное популяционное исследование с использованием базы данных Medicare штата Теннеси не выявило повышенного риска нежелательных явлений у пациентов, получавших ИПП (в основном, пантопразол) и клопидогрел, по сравнению с теми, кто принимал только клопидогрел.99 В целом данные о клинически значимых взаимодействиях ИПП и клопидогрела крайне противоречивы и требуют дополнительных исследований.

Риск инфекций. Кислая среда желудочного сока препятствует бактериальной колонизации верхних отделов ЖКТ и влияет на состав микрофлоры кишечника. Поэтому обусловленная ИПП гипохлоргидрия может способствовать развитию кишечных инфекций, а также (при пищеводном рефлюксе) инфекций дыхательных путей. Кроме того, ИПП могут влиять на функцию нейтрофилов и повышать риск бактериальных инфекций, хотя этот эффект наблюдался только in vitro и клинического значения может не иметь.100 При лечении ИПП описаны случаи таких инфекций, как внебольничная и больничная пневмония, колит, вызванный Clostridium difficile, и бактериальный гастроэнтерит.

Пневмония. Риск внебольничной пневмонии при лечении ИПП изучался в нескольких исследованиях. Laheij et al. провели исследование «случай-контроль» с использованием вложенной выборки из нидерландской базы данных по первичной медицинской помощи и выяснили, что у лиц, принимающих ИПП, риск внебольничной пневмонии на 80-90 % выше, чем у получавших ИПП ранее.101 В датском исследовании обнаружено, что у принимающих ИПП риск госпитализации по поводу внебольничной пневмонии повышен на 50 %.102 Однако оба исследования показали обратную зависимость между величиной выявленной связи и длительностью приема ИПП, при этом самая слабая связь наблюдалась у пациентов, принимающих ИПП в течение длительного времени. С другой стороны, проведенное наблюдение в Великобритании с использованием базы данных исследований в общей практике (GPRD) не выявило значимого повышения риска внебольничной пневмонии на фоне лечения ИПП.103 Важно, что в отличие от других работ в этом исследовании были учтены сопутствующие факторы, которые могли повлиять на риск пневмонии. Кроме того, оно пролило свет на обратную зависимость между длительностью терапии и риском пневмонии, показав значимое повышение риска внебольничной пневмонии в первые 48 ч приема ИПП. Сходное повышение риска отмечено и при применении Н2-блокаторов. Поскольку гипосекреторный эффект ИПП сильнее, чем у Н2-блокаторов, и достигает максимума в течение 5-7 дней, выявленная связь с повышенным риском в первые дни приема ИПП может быть случайной. В действительности имела место протопатическая ошибка, т. е. симптомы, которые послужили основанием для назначения препарата, были связаны с развившимся позднее заболеванием. Так же как и авторы исследования GPRD, Dublin et al. не обнаружили повышенного риска внебольничной пневмонии при приеме ИПП.104 В целом обсервационные данные в отношении риска внебольничной пневмонии при применении ИПП крайне противоречивы.

Кишечные инфекции. Появляется все больше сообщений о внебольничных инфекциях, вызванных С. difficile у больных, не имеющих «традиционных» факторов риска, таких как лечение антибиотиками и тяжелое сопутствующее заболевание. При повышенном рН желудочного содержимого вегетативные формы С. difficile сохраняют жизнеспособность, поэтому при приеме ИПП риск колонизации кишечника этими бактериями увеличивается. Подтверждением этому служат результаты исследований на животных, показавшие, что при воздействии ИПП риск развития инфекции, вызванной С. difficile, повышается в той же степени, что и при воздействии антибиотиков. По данным нескольких недавних обсервационных исследований и метаанализов, при лечении ИПП риск больничных и внебольничных инфекций, вызванных С. difficile, повышен в 2-3 раза.105"107 Однако роль ИПП в патогенезе заболеваний, связанных с С. difficile, остается спорной108 и механизмы, предрасполагающие к развитию этих заболеваний при применении антисекреторных средств, -- неясными.

Не исключено, что сильное подавление секреции соляной кислоты может повышать риск других кишечных инфекций. Недавний метаанализ обобщил 6 исследований такого риска.107 Диагноз кишечной инфекции ставился на основании либо выделения возбудителя в культуре (С. difficile, Escherichia coli, Salmonella, Campylobacter и Shigella spp.), либо клинической картины (по критериям острых диарейных заболеваний). Все 6 исследований выявили повышенный риск острой бактериальной кишечной инфекции при приеме ИПП, отношение шансов (ОШ) в обобщенной модели случайных эффектов составило 3,33 (95%-й доверительный интервал [95% ДИ] 1,84-6,02). лечение ингибитор протонный помпа

Влияние на кости. Подавление секреции соляной кислоты может привести к гипергастринемии и нарушить всасывание кальция и витамина В12. Эти нарушения, в свою очередь, чреваты снижением прочности костей (рис. 2).

Гипергастринемия стимулирует активность паращитовид-ных желез. В экспериментах на животных гипергастринемия, вызванная ИПП или исключением антрального отдела желудка, приводила к гиперплазии паращитовидных желез и снижению плотности бедренной кости,110"2 но клинические данные поэтому вопросу ограничены.113

Витамин В12 участвует в функции остеобластов и формировании костей.53,114-116 Даже у пациентов с немного сниженным уровнем витамина В12 (> 210 и < 320 пмоль/л) риск остеопороза был в 4,5 раза выше, чем у лиц с нормальным уровнем витамина В12.53 Кроме того, дефицит этого витамина может повысить риск переломов в будущем вследствие гомоцистеинемии. Гомоцистинурия снижает прочность костей, препятствуя образованию перекрестных связей в коллагеновых волокнах, не влияя на МПК.117,118 Два популяционных исследования выявили связь между высоким уровнем гомоцистеина и риском остеопорозных переломов.119,120 Изучая фреймингемскую когорту, McLean et al. обнаружили связь между дефицитом витамина В12 и повышением риска переломов бедренной кости на 89 %, при том, что были учтены сопутствующие факторы риска, характер питания и прием витаминов и минеральных веществ.121 Примечательно, что коррекция результатов по МПК и уровню гомоцистеина существенно ослабила эффект. Таким образом, влияние витамина В12 на кости может быть опосредовано его влиянием на МПК и гомоцистеинемию.

Дефицит витамина В12 может также вызывать неврологические расстройства, в частности парестезию, нарушения проприоцепции и вибрационной чувствительности, что повышает риск падений. Это тоже вносит вклад в высокий риск патологических переломов при дефиците этого витамина.122 Однако основную роль в повышении риска играет снижение прочности костей. Этим объясняется тот факт, что у больных пернициозной анемией высокий риск переломов сохраняется, несмотря на восполнение дефицита витамина В12.60

Недавно в нескольких эпидемиологических исследованиях был выявлен повышенный риск остеопорозных переломов при лечении ИПП.123-126 В популяционном исследовании в Великобритании лечение ИПП длительностью более года повышало риск переломов бедренной кости на 44 % у лиц старше 50 лет, при этом риск зависел от дозы и длительности приема ИПП.124 В датском исследовании «случай-контроль» получены данные, сходные с результатами исследования GPRD в Великобритании;123 недавнее или текущее лечение ИПП приводило к небольшому повышению риска остеопорозных переломов. Зависимость риска от длительности лечения не оценивалась, однако наибольшая продолжительность терапии составляла всего 100 дней. Канадское популяционное исследование показало значительное повышение риска остеопорозных переломов (более 7лет: ОШ 1,92; 95% ДИ 1,16-3,18) и, особенно, переломов бедренной кости при длительном лечении ИПП (более 5 лет: ОШ 1,62; 95% ДИ 1,02-2,58; более 7 лет: ОШ 4,55; 95% ДИ 1,68-12,29).125

Несмотря на включение в анализ сопутствующих факторов риска, некоторые из них могли остаться неучтенными и повлиять на результаты обсервационных исследований. С целью решить эту проблему Кауе и Jick провели исследование «случай-контроль» с использованием базы данных GPRD, из которого исключили пациентов с высоким риском переломов бедренной кости; повышенного риска переломов при лечении ИПП эти авторы не обнаружили.127 Однако из исследования были исключены пациенты, на которых пришлось почти 80 % случаев переломов бедренной кости, поэтому оценить обобщаемость полученных результатов трудно. Кроме того, в числе основных критериев исключения были такие факторы, как остеопороз, дефицит витамина В12 и переломы в анамнезе. Поскольку эти факторы могут играть связующую роль между ИПП и переломами, исключение этих пациентов могло исказить результаты в сторону отсутствия риска.

Рис. 2. Возможные причины снижения прочности костей при применении ИПП. ОМПК -- объемная минеральная плотность кости; ПТГ -- паратиреоидный гормон

Тем не менее 26 мая 2010 г. FDA на основании собственного анализа данных по ИПП и риску переломов выпустило бюллетень с информацией для врачей о возможном риске переломов и обязало производителей внести соответствующее предупреждение в инструкции к препаратам, продаваемым по рецепту и без него.

Для изучения влияния ИПП на МПК Targownik et al. провели одномоментный и проспективный анализ у пациентов, направленных на двухфотонную абсорбциометрию (DEXA), в Манитобе (Канада).128 Большей распространенности остеопороза при приеме ИПП в одномоментном анализе не обнаружено, так же как и существенного снижения МПК -- в проспективном. Однако исследуемая выборка представляла собой лишь когорту пациентов, направленных на DEXA, и не была репрезентативной. При этом значительная часть участников проспективного исследования принимала бисфосфонаты или кортикостероиды. Кроме того, помимо лечения ИПП имелись и другие факторы риска, такие как целиакия, сахарный диабет, хронические заболевания почек, воспалительные заболевания кишечника, цирроз печени и алкоголизм, которые, по результатам исследования, не были связаны со снижением МПК за период наблюдения. Однако, вопреки обычной ситуации, когда с возрастом МПК снижается, у участников исследования поясничная МПК с возрастом статистически значимо повысилась. Неясно, были ли эти данные обусловлены приемом препаратов кальция и витамина D (не оценивалось в исследовании). Кроме того, DEXA -- не лучший метод оценки МПК как показателя прочности костей, т. к. является двухмерным и не позволяет отличить трабекулярную кость от кортикальной. Для оценки влияния длительного лечения ИПП на МПК требуется проспективное исследование с применением трехмерного метода оценки, например периферической количественной компьютерной томографии.

Рикошетная гиперсекреция соляной кислоты. Гастрин оказывает сильное трофическое действие на вырабатывающие гистамин энтерохромаффиноподобные клетки и секретирующие кислоту обкладочные клетки. Поэтому при длительном лечении ИПП развивается гиперплазия энтерохромаффиноподобных клеток и увеличивается масса обкладочньгх клеток.129,130 Повышение секреторной способности обкладочных клеток, оцениваемой по максимальному выделению кислоты, обнаружено уже через 8 нед. лечения ИПП, особенно у пациентов, не инфицированных Н. pylori.131,132 Пока продолжается лечение ИПП высокая секреторная способность обкладочных клеток, обусловленная гипергастринемией, сдерживается благодаря блокаде протонной помпы. Однако, когда эта блокада прекращается, секреция соляной кислоты может превысить исходную. Соответствующих исследований проводилось немного, и они дали противоречивые результаты. С целью выяснить, имеет ли этот эффект клиническое значение, Reimer et al. провели двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 120 здоровых добровольцев.133 Участники исследования были рандомизированы на группу, получавшую в течение 12 нед. плацебо, и группу, получавшую 8 нед. эзомепразол в дозе 40 мг/сут и затем 4 нед. плацебо. Установлено, что после отмены ИПП после 8-недельного курса у здоровых добровольцев появлялись симптомы, связанные с гиперсекрецией кислоты, которые сохранялись до 4 нед. Сходное шведское рандомизированное исследование также показало, что у здоровых лиц, не инфицированных Н. pylori, через 4 нед. приема пантопразола (40 мг/сут) существенно повышалась частота диспептических симптомов по сравнению с плацебо, которые сохранялись в течение 2 нед. после отмены ИПП.134 С другой стороны, в опорном исследовании декслансопразола с участием больных с гастроэзофагеальным рефлюксом после отмены ИПП усиления симптоматики отмечено не было.135 На сегодняшний день эти данные опубликованы только в форме краткого сообщения. Для выяснения причин появления симптомов повышенной секреции кислоты, оценки длительности этих симптомов и методов их профилактики требуются дальнейшие исследования.

Применение ИПП у беременных. Симптомы рефлюкса в I триместре появляются у 26-52 % беременных; считается, что это связано с повышением уровня женских половых гормонов.136 ИПП могут быть хорошим средством для устранения этих симптомов, однако данных об их безопасности для беременных недостаточно. В связи с этим омепразол отнесен к категории С, а другие ИПП -- к категории В. Несмотря на это, многие беременные продолжают принимать ИПП.137

Безопасность омепразола для беременных оценивалась в нескольких обсервационных исследованиях и метаанализе 137-142 Статистически значимого увеличения частоты неблагоприятных исходов беременности не отмечено, однако все исследования были относительно малочисленными. Недавно опубликовано краткое сообщение об исследовании «случай-контроль» на основе базы данных Health Improvement Network (репрезентативной когорты из Великобритании, включавшей 208 951 беременную женщину и рожденных ими детей). В скорректированном многофакторном анализе ОШ врожденных пороков сердца у детей, матери которых во время беременности получали ИПП, составило 1,9 (95% ДИ 1,14-3,71; р - 0,01).143 Однако дополнительный анализ этой же базы данных показал, что такой же риск отмечался и при приеме Н2-блокаторов на ранних сроках беременности (неопубликованные данные, май 2010 г.), поэтому повышенный риск мог быть обусловлен сопутствующими факторами, связанными с показаниями к лечению. Ценность исследования также ограничена из-за неспособности четко охарактеризовать воздействие препаратов в I триместре; необходимо, чтобы дальнейшие исследования были лишены этого методологического недостатка.

Острый интерстициальный нефрит. Острый интерстициальный нефрит обусловлен гуморальной и клеточной реакцией гиперчувствительности, которая приводит к воспалению интерстиция и канальцев почек.144 Это редкое, не зависящее от дозы осложнение при лечении ИПП сопровождается внепочечными проявлениями гиперчувствительности и обычно рецидивирует после возобновления лечения. Болезнь развивается, когда препарат выступает в качестве гаптена, связывается с базальной мембраной канальцев и провоцирует образование антител к ней.145 Первое сообщение о вызванном омепразолом остром интерстициальном нефрите появилось в 1992 г.146 В систематическом обзоре Sierra et al. (2007) обобщено 64 случая острого интерстициального нефрита, связанного с ИПП; более 33 % из них были расценены как вероятно или предположительно связанные с ИПП.147 Центр мониторинга нежелательных реакций в Новой Зеландии недавно сообщил о 15 случаях за 3 года и назвал ИПП самой частой причиной острого интерстициального нефрита из всех классов лекарственных средств.148 Нидерландский центр мониторинга безопасности лекарственных средств сообщил о 7 случаях за 6 лет.149 Связанный с ИПП острый интерстициальный нефрит не так безобиден, как считалось ранее: у 40 % пациентов отмечается необратимое повышение сывороточного уровня креатинина.145,148,150 Учитывая биологическое объяснение связи между ИПП и острым интерстициальным нефритом, растущее число сообщений в литературе и случаев, зарегистрированных системами мониторинга побочных эффектов, необходимы дальнейшие контролируемые исследования этого осложнения.

Оценка риска и пользы применения ИПП. ИПП коренным образом изменили лечение болезней, связанных с повреждающим действием кислого желудочного сока. Они улучшили исходы язвенной болезни, желудочно-пищеводного рефлюкса, гиперсекреторных нарушений и гастропатии, обусловленной применением нестероидных противовоспалительных средств (НПВС). Хотя эти препараты связаны с рядом нежелательных реакций, почти все имеющиеся на сегодня данные основаны на обсервационных исследованиях, подверженных систематическим ошибкам и влиянию сопутствующих факторов. Поскольку ни одно лекарственное средство не лишено побочных эффектов, не следует воздерживаться от назначения ИПП пациентам, которым они действительно показаны.

Принимая решение о начале или продолжении терапии ИПП, необходимо учитывать несколько важных моментов. Во-первых, ИПП следует назначать только при наличии соответствующих клинических показаний. Оценить такие показания помогут клинические рекомендации. Например, потребность в ИПП у пациента, нуждающегося в лечении антиагрегантами или НПВС, можно оценить с помощью специального алгоритма.151 У пациента с симптомами гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) при решении о целесообразности назначения ИПП будут полезны данные пищеводной рН- и импедансометрии или рН-телеметрии. Учитывая, что новые симптомы ГЭРБ могут появиться уже через 8 нед. приема ИПП, лечение последними должно быть по возможности коротким, с использованием наименьшей эффективной дозы. Повышенный риск неблагоприятных исходов отмечался в основном у пациентов, получавших высокие суточные дозы ИПП. При хорошем симптоматическом эффекте у пациентов с неосложненной ГЭРБ (отсутствие эрозий и пищевода Баррета) допускается прием препарата «по требованию».4 Необходимо выяснить, повысилась ли частота нежелательных явлений при применении ИПП нового поколения с более длительным действием. За исключением инфекций, почти все связанные с ИПП нежелательные явления возникают на фоне длительного лечения, следовательно, чтобы сократить их число, требуется уменьшить продолжительность лечения, периодически заново оценивая потребность пациента в антисекреторной терапии. Для некоторых ИПП поддерживающие дозы, одобренные FDA, составляют половину терапевтических. Речь не идет о том, чтобы у больных ГЭРБ с хорошим эффектом ИПП сразу отказываться от длительного лечения ИПП в пользу фундопликации, поскольку оценивая соотношение риска и пользы такого лечения, надо учитывать и риск, связанный с операцией.152

Для снижения риска нежелательных явлений можно предложить ряд простых мер, которые могут оказаться эффективными, несмотря на неполную ясность лежащих в основе механизмов. Например, связь ИПП с повышенным риском переломов может объясняться нарушением всасывания кальция; этот риск легко снизить за счет увеличения потребления кальция (лучше в растворимой форме, в составе пищи, например молочных продуктов). Это хороший подход, т. к. в США у большей части взрослого населения потребление кальция меньше суточной потребности. Другой пример -- отказ от назначения ИПП пациентам без абсолютных к этому показаний, получающим антибиотики или совершающим поездки в страны с высоким риском кишечных инфекций, либо ограничение приема НПВС у пожилых больных артритом. Уровень витамина В12 следует проверять у всех пожилых пациентов из группы риска, независимо от того, получают они ИПП или нет. Если требуется отмена ИПП, независимо от ее причины желательно это делать постепенно.

Литература

1. Metz D. Proton pump inhibitor therapy: safety issues, in: How-den CW, ed. Advances in digestive disease. Bethesda, MD: AGA institute Press, 2007:3-14.

2. Shi S, Klotz U. Proton pump inhibitors: an update of their clinical use and pharmacokinetics. Eur J Clin Pharmacol 2008;64:935-951.

3. Sandier RS, Everhart JE, Donowitz M, et al. The burden of selected digestive diseases in the United Slates. Gastroenterology 2002;122:1500-1511.

4. Metz DC, Inadomi JM, Howden CW, et al. On-demand therapy for gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol 2007;102:642-653.

5. NealisTB, Howden CW. Is there a dark side to long-term proton pump inhibitor therapy? Am J Ther 2008;15:536-542.

6. Raghunath AS, O'Morain C, McLoughlin RC. Review article: the long-term use of proton-pump inhibitors. Aliment Pharmacol Ther2005;22(Suppl 1)55-63.

7. Jensen RT. Conseguences of long-term proton pump blockade: insights from studies of patients with gastrinomas. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2006;98:4-19.

8. Galmiche JP, Bruley Des Varannes S, Ducrotte P, et al. Tenato-prazole, a novel proton pump inhibitor with a prolonged plasma half-fife: effects on intragastric pH and comparison with esomeprazole in healthy volunteers. Aliment Pharmacol Ther 2004;19:655-662.

9. Hunt RH. Review article: the unmet needs in delayed-release proton-pump inhibitor therapy in 2005. Aliment Pharmacol Ther 2005;22(Suppl 31:10-19.

10. Hunt RH, Armstrong D, James C, et al. Effect on intragastric pH of a PPI with a prolonged plasma half-life: comparison between tenatoprazole and esomeprazole on the duration of acid suppression in healthy male volunteers. Am J Gastroenterol 2005;100:1949-1956.

11. Hunt RH, Armstrong D,YaghoobiM,etal. Predictable prolonged suppression of gastric acidity with a novel proton pump inhibitor, AGN 201904-Z. Aiiment Pharmacol Ther 2008;28:187-199.

12. Katz PO, Scheiman JM, Barkun AN. Review article: acid-related disease--what are the unmet clinical needs? Aliment Pharmacol Ther 2006;23(Suppl 2)5-22.

13. Metz DC, Vakily M, Dixit T, et al. Review article: dual delayed release formulation of dexlansoprazole MR, a novel approach to overcome the limitations of conventional single release proton pump inhibitor therapy. Aliment Pharmacol Ther 2009;29:928-937.

14. Peura DA, Metz DC, Dabholkar AH, et al. Safety profile of dexlansoprazole MR, a proton pump inhibitor with a novel dua delayed release formulation: global clinical trial experience. Aliment Pharmacol Ther 2009;30:1010-1021.

15. Scarpignato C, Pelosini I. Review article: the opportunities and benefits of extended acid suppression. Aliment Pharmacol Ther2006;23(Suppl2):23-34.

16. Shin JM, Sachs G. Pharmacology of proton pump inhibitors. Curr Gastroenterol Rep 2008;10:528-534.

17. Sachs G, Shin JM, Briving C, et al.The pharmacology of the gastric acid pump: the H+ ,K+ ATPase. Annu Rev PharmacolToxicol 1995;35:277-305.

18. Sachs G, Shin JM, Howden CW. Review article: the clinical pharmacology of proton pump inhibitors. Aliment Pharmacol Ther 2006;23(Suppl 2):2-8.

19. Howden CW, Metz DC, Hunt B, et al. Dose-response evaluation of the antisecretory effect of continuous infusion intravenous lansoprazole regimens over 48 h. Aliment Pharmacol Ther 2006;23:975-984.

20. KovacsTOG, Lee CQ, Chiu YL, et al. Intravenous and oral lansoprazole are equivalent in suppressing stimulated acid output in patient volunteers with erosive oesophagitis. Aliment Pharmacol Ther 2004;20:883-889.

21. Lee RD, Vakily M, Mulford D, et al. Clinical trial: the effect and timing of food on the pharmacokinetics and pharmacody-namics of dexlansoprazole MR, a novel dual delayed release formulation of a proton pump inhibitor--evidence for dosing flexibility. Aliment Pharmacol Ther 2009;29:824-833.

22. Metz DC, Devlin JW, Vakily M, et al. Greater immediate gastric acid suppression with lansoprazole 30 mg administered as a 2-minute intravenous bolus injection versus a 30-minute infusion. Pharmacotherapy 2008;28:301-307.

23. Metz DC, Miner PB, Heuman DM, et al. Comparison of the effects of intravenously and orally administered esomeprazole on acid output in patients with symptoms of gastro-oesoph-ageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther 2005;22:813-821.

24. Rzeszutek K, Sarraf F, Davies JE. Proton pump inhibitors control osteoclastic resorption of calcium phosphate implants and stimulate increased local reparative bone growth. J Craniofac Surg 2003;14:301-307.

25. Tuukkanen J, Vaananen HK. Omeprazole, a specific inhibitor of H+-K+-ATPase, inhibits bone resorption in vitro. CalcifTissue Int 1986;38:123-125.

26. Miner P Jr, Katz PO, Chen Y, et al. Gastric acid control with esomeprazole, lansoprazole, omeprazole, pantoprazole, and rabeprazole: a five-way crossover study. Am J Gastroenterol 2003;98:2616-2620.

27. Hunfeld NGM, GeusWR Kuipers EJ. Systematic review: rebound acid hypersecretion after therapy with proton pump inhibitors. Aliment Pharmacol Ther 2007;25:39-46.

28. Kuipers EJ, Lundell L, Klinkenberg-Knol EC, et al. Atrophic gastritis and Helicobacter pylori infection in patients with reflux esophagitis treated with omeprazole or fundoplication. N Engl JMed 1996;334:1018-1022.

29. Freston JW, Hisada M, Peura DA, et al.The clinical safety of long-term lansoprazole for the maintenance of healed erosive oesophagitis. Aliment Pharmacol Ther 2009;29:1249-1260.