Подавление гастроэзофагеального рефлюкса при помощи альгинатов

Размещено на http://www.allbest.ru/

Подавление гастроэзофагеального рефлюкса при помощи альгинатов

У. Деттмар, Ф.Ч. Хэмпсон, Д. Тоубел,

У. Лорш, Л.M. Джонстон, Д. Сайкс, Ф.Д. Бери

Введение

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) - распространенное заболевание, диагностируемое у 40% жителей западных стран с западным типом питания [1]. Наиболее распространенным симптомом заболевания является ощущение жжения за грудиной (откуда и появился термин "изжога") или боли в области груди рядом с сердцем, вызванное рефлюксом кислого содержимого желудка в незащищенный пищевод [2,3]. Большинство больных страдают от легкой до умеренной степени тяжести заболевания и часто пользуются такими средствами самолечения, как простые антациды, антагонисты рецептора Н2 или альгинаты. В клинических исследованиях [4-7] показано, что все эти средства облегчают боль, но поскольку патология ГЭРБ может быть различной, результаты эндоскопической и гистологической диагностики не всегда соответствуют симптомам ГЭРБ [8,9]. Необходим независимый способ оценки присутствия и тяжести рефлюкса у пациентов, чтобы можно было подобрать соответствующую индивидуальную терапию.

Содержимое желудка содержит кислоту и ее соединения с другими веществами, такими как пепсины и желчь, которые, как установлено, вызывают повреждение слизистой оболочки пищевода [10]. Определение кислотности в пищеводе посредством внутрипищеводного рН-мониторирования является наиболее приемлемым методом диагностики рефлюкса [11]. Кислотная среда, при которой значение рН в пищеводе <4, считается повреждающим условием, поскольку при этом желудочные протеазы (пепсины) становятся более активными. Также существует мнение, что некоторые из пепсинов могут быть активны при рН до 6 и остаются стабильными до необратимой денатурации при pH выше 7 [12,13]. В основном нижние отделы пищевода подвергаются воздействию рефлюкса кислым содержимым желудка, поэтому обычно pH-проба устанавливается на 5 см выше нижнего пищеводного сфинктера (НПС) и производится измерение величины воздействия (процент времени, в течение которого значение рН ниже 4 или 5).

Главной целью данного исследования являлось сравнение двух альгинатных средств для подавления рефлюкса, содержащих одинаковое количество активных компонентов, но в разных лекарственных формах (суспензия и таблетки). Данные препараты использовались для предотвращения рефлюкса, вызванного рефлюксогенной пищей, у здоровых добровольцев. Оценка проводилась при помощи рН-мониторинга. Альгинантные средства для подавления рефлюкса используются для терапии ГЭРБ вот уже более 30 лет, но в различных странах в продаже представлены разные лекарственные формы [14,15] с различными комбинациями альгината и антацидных активных компонентов. Удивительно, но до недавнего времени таблетки и жидкие лекарственные формы альгинатных препаратов не содержали одинаковые комбинации активных компонентов. Таблетированные формы обычно были основаны на нерастворимой альгиновой кислоте, в то время как в состав жидких форм входили растворимые соли альгината. Это означает, что альгинатный плот, который предотвращает рефлюкс, обычно образуется во рту при разжевывании таблеток, тогда как в случае жидких составов этот плот формируется под действием кислоты в желудке. Теперь существует новая альгинатная форма - таблетированная, в которой содержатся те же активные компоненты (натрия альгинат и калия бикарбонат), что и в жидкой форме - Гевискон Форте ("Рекитт Бенкизер Хэлскер", Халл, Великобритания).

Данное исследование является первым сравнительным исследованием альгинатных продуктов в твердой и жидкой формах. Недавно было проведено сравнительное исследование жидкого альгината, ранитидина и омепразола при помощи контроля рН пищевода [16], целью которого являлось установление различий в отношении начала действия препаратов и установления связи между симптомами и эпизодами рефлюкса. Целью настоящего клинического исследования стало выявление одинаковой эффективности новой таблетированной альгинатной формы на эзофагеальный рефлюкс по сравнению с жидкой формой - Гевискон Форте. Использование исследований для доказательства эквивалентной эффективности является стандартным подходом, когда требуется показать не меньшую эффективность новой терапии по сравнению с существующей терапией, а не превосходство одной над другой [17]. Эзофагеальный рефлюкс - обычное явление, регулярно происходящее у здоровых людей, особенно после еды [18]. Частота и тяжесть эпизодов могут значительно варьировать даже в условиях контролируемого исследования. Предшествующие исследования были достаточно чувствительны для демонстрации положительного воздействия альгинатных препаратов на эзофагеальный рефлюкс по сравнению с водным контрольным образцом без предварительного отбора субъектов с минимальной степенью воздействия [19]. рефлюкс альгинатный пищевод лекарственный

Материалы и методы

Дизайн исследования и одобрение этического комитета

Данное исследование - одноцентровое, рандомизированное, открытое, трехпериодное перекрестное, с участием здоровых добровольцев. Исследование проводилось в соответствии с руководством по Надлежащей клинической практике и Хельсинкской декларацией. Перед исследованием все субъекты подписали информированное согласие. Исследование было проведено с участием Ричмонд Фармаколоджи Лтд., Университета Св.Георгия, Лондон, Великобритания. Разрешение о соблюдении этических принципов было получено от соответствующего Независимого этического комитета (Этический комитет в Рэйвенскорт, Эшфорд Госпиталь, Эшфорд, Мидлсекс, Великобритания).

Исследуемая популяция

Были отобраны здоровые добровольцы, т.к. для участия в исследовании не требовалось наличие заболевания. К исследованию допускались лица мужского и женского пола в возрасте от 18 до 65 лет, у которых наблюдалось снижение значения pH в пищеводе <4 в течение более 2% от 4-часового периода времени в ходе скрининговой диагностики рефлюкса.

Были отобраны здоровые пациенты с удовлетворительными данными объективного осмотра, гематологии, биохимии и электрокардиограммы во время начального осмотра. Критерии исключения: беременность или лактация; клинически значимое аллергическое, респираторное, неврологическое, желудочно-кишечное, почечное, печеночное, сердечно-сосудистое, физиологическое, метаболическое, эндокринное или гематологическое заболевание; прием витаминных добавок в течение предыдущих 48 часов, самолечение в течение предыдущих 7 дней или прием прописанных врачом препаратов (кроме средств контрацепции) в течение предшествующих 14 дней перед начальным осмотром; госпитализация в течение предшествующих 3 месяцев или клинически значимое заболевание в течение предшествующих 4 недель; алкоголизм в анамнезе; гиперчувствительность к альгинатам или вспомогательным веществам, входящим в состав препарата; участие в другом исследовании в течение предыдущих 3 месяцев.

Лекарственная терапия и процедура исследования

Добровольцы получали однократную дозу каждого из трех препаратов в случайном порядке, определенном компьютером. Рандомизацию проводили в группах из шести добровольцев при помощи всевозможных перестановок трех препаратов. Терапия включала использование 10 мл суспензии Гевискон Форте, двух таблеток Гевискон Форте для разжевывания с 10 мл воды комнатной температуры и контроля - 10 мл воды. Суспензии и таблетки в качестве активных компонентов содержали 1000 мг натрия альгината и 200 мг калия бикарбоната.

Пациенты посещали центр проведения исследования для скрининговой диагностики рефлюкса в течение 14 дней после исходного осмотра и при положительной диагностике рефлюкса в течение 3-21 дней должны были являться на осмотр и прием препаратов, в том числе три раза переночевать в центре проведения исследования. Поскольку альгинаты не оказывают системного воздействия на организм, было решено, что период вымывания, равный примерно 24 часам, будет достаточным для гарантии отсутствия перенесения эффекта препарата с одного приема на другой.

В ходе исходного скринингового посещения пациенты проходили обследование, включавшее просмотр истории болезни, демографических характеристик, объективный осмотр, тест на беременность (женщины), проверку на текущие заболевания и сопутствующий прием препаратов. У субъектов брали кровь для анализа гематологических и биохимических показателей и анализа на вирусные заболевания, а также пробу мочи для общего анализа и анализа на наркотические вещества. Были сделаны электрокардиограммы и взяты пробы на алкоголь в выдыхаемом воздухе.

В ходе исходного скринингового посещения после голодания в течение не менее 4 часов было проведено определение расположения НПС при помощи манометрии и рН-пробы, вводимой через нос в желудок с 50 мл воды и располагаемой на 5 см выше НПС. Расстояние от конца зонда рН-метра до носа записывали для правильной повторной установки рН-метра в день приема препарата. Зонд рН-метра соединяли с системой амбулаторного контроля рН Flexilog 2020 (Oakfield Instruments, Уитни, Великобритания). Затем добровольцы потребляли стандартную пищу для провокации рефлюкса и через 30 минут после принятия пищи получали 10 мл неохлажденной воды. Значение рН пищевода регистрировали каждые 6 секунд в течение 4 часов после приема воды. Полученные значения рН были проанализированы для определения соответствия добровольца требованиям к участию в исследовании (pH<4 в течение более 2% от периода измерения).

Во время приема препарата отобранные добровольцы должны были находиться в центре проведения исследования в течение трех последовательных дней и ночей. Добровольцы ужинали в день до первого приема препарата и в течение следующих двух дней приема, но каждый раз во время измерения рН им не позволялось употреблять ничего, кроме выдаваемой пищи и воды. В день приема препарата участникам исследования утром вводили калиброванный рН-метр до уровня на 5 см выше НПС. Добровольцы потребляли стандартную пищу и через 30 минут после приема пищи получали установленную дозу препарата (таблетки запивали 10 мл неохлажденной воды). Значение рН в пищеводе регистрировали каждые 6 секунд в течение 4 часов после приема установленной дозы препарата. После завершения записи значений рН-метр вынимали из пищевода и записывали побочные эффекты, если таковые наблюдались. В конце третьего дня приема препарата проводили небольшой объективный осмотр добровольцев для оценки основных показателей жизнедеятельности, сопутствующего лечения, побочных эффектов. Женщинам проводился тест на беременность. В таблице 1 показана последовательность осмотра каждого добровольца во время приема препарата.

Калибрование рН-метра

Каждый рН-метр калибровали ежедневно до и после использования в буферном растворе с рН 1,07 и 7,01 при 37°C согласно указаниям производителя.

Анализ данных

Все результаты рН, полученные у каждого добровольца в каждый день приема, были загружены из записывающего устройства рН-метра Flexilog 2020 в файлы ASCII, которые впоследствии переводили в наборы данных SAS (САС Институт Инк., Кэри, Северная Каролина, США), и использованы для получения информации по относительному периоду времени и числу случаев снижения рН < 4 и 5 в течение 4-часового периода записи данных для анализа.

Первичным показателем эффективности был процент времени, в течение которого значение рН в пищеводе опускалось <4. После тригонометрического преобразования данный параметр оценивали при помощи дисперсионного анализа в рамках модели по следующим переменным: доброволец, последовательность приема исследуемых препаратов и исследуемая терапия. Был рассчитан 95%-й доверительный интервал, вычисленный методом наименьших квадратов среднего различия между суспензией Гевискон Форте 10 мл и двумя таблетками Гевискон Форте.

Результаты

Демографические характеристики добровольцев

Рандомизацию прошли 36 добровольцев для того, чтобы не менее 30 прошли исследование до конца. Из 115 выбранных добровольцев 89 прошли исходный осмотр (популяция для оценки безопасности) и 86 прошли скрининговую диагностику рефлюкса. Соответствовали критериям для приема препарата 46 добровольцев, из них всего 39 его принимали. Тридцать шесть добровольцев были рандомизированы. Таблетки Гевискон Форте и водный контроль получали 36 добровольцев. 35 добровольцев получали суспензию Гевискон Форте 10 мл, 35 добровольцев прошли исследование до конца. Результаты по 35 добровольцам включены в анализ эффективности.

Все данные одного добровольца были исключены из анализа после обзора данных, который показал, что рН-проба была расположена слишком близко к НПС. Результаты еще одного добровольца по приему таблеток были исключены по причине несоблюдения дней приема. Общие демографические данные (популяция для оценки безопасности и популяция, пригодная для оценки эффективности) представлены в таблице 2.

При регистрации в исследование 65 добровольцев (73%) сообщили анамнез заболеваний, ни одно из которых не было клинически значимым; 20 добровольцев сообщили об аллергии, из них 7 прошли рандомизацию для получения исследуемого препарата; 18 добровольцев получали сопутствующее лечение (средства контрацепции), из них 4 прошли рандомизацию.

Анализ эффективности

Общие результаты, полученные при расчете процента времени, в течение которого наблюдается снижение значения рН в пищеводе < 4, при использовании трех терапевтических режимов, представлены в таблице 3. 95%-й доверительный интервал для вычисленного методом наименьших квадратов среднего различия по тригонометрически преобразованным относительным (%) периодам времени, в течение которых наблюдается падение значения рН в пищеводе < 4 (таблетки-суспензия), составлял от -0,0121 до 0,0501 и поэтому целиком находился ниже предельного значения 0,056. Это подтверждает, что терапия таблетками не менее эффективна, чем терапия суспензией. В таблице 3 также показано, что период времени, в течение которого значение рН опускалось ниже 4, между терапией при помощи суспензии и контрольной терапией было статистически значимым (p<0,0001), что показывает достаточную чувствительность метода для различия активной и контрольной терапии.

Сходные итоговые результаты для трех видов терапии, полученные на основании оценки периода времени (%), в течение которого наблюдается падение значения рН пищевода ниже пяти, показаны в таблице 4. Не установлено статистически значимого различия между терапией таблетками и суспензией (p=0,3415). Это является доказательством того, что терапия таблетками не менее эффективна, чем терапия суспензией.

Также установлена статически значимая разница между терапией суспензией и контролем, когда значение внутрипищеводного рН опускалось ниже 5 (p<0,0001), что снова подтверждает чувствительность методики в отношении различия активной терапии и контроля.

Не было установлено статистически значимого различия между терапией таблетками и суспензией по вычисленному методом наименьших квадратов среднему логарифмически преобразованному числу случаев, в которых значение рН было либо <4 (p=0,1013), либо 5 (p=0,2321). Однако установлено статистически значимое различие между терапией суспензией и контрольным образцом по вычисленному методом наименьших квадратов среднему логарифмически преобразованному числу случаев, при которых значение рН опускалось ниже 4 и 5 (p<0,0001 в обоих случаях).

Оценка безопасности

Перед терапией у 11 добровольцев наблюдалось 13 нежелательных явлений (НЯ). После терапии у 12 добровольцев отмечено 19 случаев нежелательных явлений, из них 7 - после приема таблеток (2 случая болей в животе/вздутия живота, 2 случая запора, 1 случай рефлюкса, 1 случай головной боли и 1 случай крапивницы), 4 НЯ после приема суспензии (1 случай диареи, 1 случай диспепсии и 2 случая носового кровотечения) и 8 явлений после приема контроля (1 случай боли в животе, 3 случая тошноты, 1 случай головной боли, 2 случая ринореи и 1 случай крапивницы).

Большинство возникающих после лечения нежелательных явлений происходили со стороны желудочно-кишечного тракта. Возникшие в период приема препарата 16 НЯ, возможно, были связаны с изучаемым препаратом (7 явлений после приема таблеток, 3 после приема суспензии и 6 - после приема контроля). Большинство из нежелательных явлений были легкой степени тяжести, только 1 НЯ после приема таблеток (крапивница), 1 - после приема суспензии (диспепсия) и 2 - после приема контроля (боль животе и тошнота) были средней степени тяжести. Тяжелых, значительных или серьезных явлений не зарегистрировано. Ни один из добровольцев не был выведен из исследования по причинам возникновения нежелательных явлений после лечения. Таким образом, однократная доза обоих изучаемых препаратов является безопасной и хорошо переносится здоровыми взрослыми добровольцами, участвовавшими в исследовании.

Обсуждение

Внутрипищеводный pH-мониторинг после приема препарата для супрессии рефлюкса, который спровоцирован рефлюксогенной пищей, использовался и ранее для сравнения эффективности альгинатных препаратов, применяемых для подавления рефлюкса [19]. Настоящее исследование показывает, что предварительный отбор субъектов с доказанным минимальным воздействием кислоты на пищевод, типичным для больных с ГЭРБ (добровольцы со значением pH в пищеводе <4 в течение 2% от периода времени измерения после приема препарата), ведет к значительной оптимизации метода. В данном случае это приводит к статистически значимым различиям (p<0,0001) между активной терапией и контролем по всем четырем выбранным критериям оценки.

Внутрипищеводный pH-мониторинг используется в течение многих лет, как способ оценки эффективности суспензии Гевискон в качестве препарата для подавления рефлюкса и у здоровых добровольцев, и у добровольцев, страдающих от рефлюксного эзофагита [16,23]. Во всех этих исследованиях для определения кислотного рефлюкса после употребления рефлюксогенной пищи использовался процент от периода времени после приема препарата (равного 3 ч, в последних исследованиях - 4 ч), в ходе которого pH опускалось <4. В исследованиях с участием здоровых добровольцев, проведенных Вашингтоном с коллегами [23], процент времени с pH < 4 после приема контрольной дозы воды колебался от 9,5 до 3,2% и понизился до значения между 1,5 и 0,88% после приема суспензии Гевискон. Исследование с участием пациентов с эндоскопически подтвержденным слабовыраженным эзофагитом показало, что процент времени, в течение которого рН опускалось <4, после приема водного контроля составил 16,4% и снизился до 5,4% после приема суспензии Гевискон. В ходе самого последнего исследования [16], проведенного с участием добровольцев, которые, как правило, занимались самолечением, было показано сравнимое снижение вышеназванного показателя с 6,6% после приема контрольного образца до 0,98% после приема суспензии Гевискон. Таким образом, по данному параметру (процент времени, в течение которого pH<4) следует ожидать широкого диапазона результатов как для здоровых добровольцев, так и для пациентов с ГЭРБ. Результаты, полученные после проведения контроля в настоящем исследовании (табл. 3), подтверждают это.

Сравнение таблиц 3 и 4 показывает, что процент времени с рН<5 приблизительно в два раза больше процента времени с рН<4 как после приема контроля, так и после приема альгината. Это полностью соответствует результатам ранее опубликованного исследования, в котором в качестве показателя для оценки рефлюкса также был использован процент времени с рН<5 [19]. Данное ранее опубликованное исследование также показало, что хотя эзофагеальный рефлюкс (как кислотный, так и пищевой) значительно уменьшился после приема суспензии Гевискон, после приема другого альгинатного средства - жидкой формы Альгикона, подобного снижения не наблюдалось. Авторы заключили, что Альгикон не способен образовывать плот, предотвращающий рефлюкс, настолько эффективно, как суспензия Гевискона, поскольку большое количество антацида в составе предотвращает образование плота путем нейтрализации желудочного сока, необходимого для осаждения альгината. Вашингтон и соавторы [24], а также другие исследователи [25] установили, что альгинатный состав с высокой кислотонейтрализующей способностью (такой как Альгикон) нейтрализует желудочный сок in vivo, тогда как состава с низкой кислотонейтрализующей способностью (такой как Гевискон) нет. Настоящее исследование, которое проводилось с использованием жидких и таблетированных альгинатных продуктов даже с более низкой кислотонейтрализующей способностью, чем у суспензии Гевискон, еще раз показало, что для эффективного образования плота и подавления рефлюкса не требуется большое количество антацида.

В ходе вышеупомянутых исследований, проведенных Вашингтоном и соавт. [19,22,23], было доказано, что препараты, образующие прочный альгинатный плот, были в равной степени эффективны в отношении снижения рефлюкса пищи в пищевод.

Заключение

Установлено, что альгинатные средства, применяемые для предотвращения рефлюкса и содержащие минимальное количество антацида (суспензии и таблетки Гевискон Форте), эффективно подавляют кислотный рефлюкс, спровоцированный рефлюксогенной пищей у здоровых добровольцев по сравнению с водным контролем. Также в ходе статистического анализа показано, что как суспензия, так и таблетки были более эффективны, чем контроль, в отношении процента времени и числа случаев, при которых рН пищевода опускался ниже 4 и 5. По результатам исследования, ни по одному из вышеуказанных параметров не установлено никаких статистически значимых различий между терапией суспензией и таблетками на основе альгината, что показывает одинаково успешное подавление кислотного рефлюкса при приеме разных лекарственных форм альгинатных препаратов.

Литература

1. Malfertheiner P, Hallerback B. Clinical manifestations and complications of gastroesophageal reflux disease (GERD). Int J Clin Pract 2005; 59: 3.

2. Achkar E. The death of the chief complaint or how GERD replaced heartburn. Am J Gastroenterol 2006; 101: 1719-20.

3. Vakil N, VanZanten SV, Kahrilas P et al. The Montreal definition and classification of gastroesophageal reflux disease: a global evidence-based consensus. Am J Gastroenterol 2006; 101: 1900-20.

4. Chevrel B. A comparative crossover study on the treatment of heartburn and epigastric pain: Liquid Gaviscon and a magnesium-aluminium antacid gel. / Int Med Res 1980; 8: 300-2.

5. Galmiche JP, Shi G, Simon B et al. On-demand treatment of gastrooesophageal reflux symptoms: a comparison of ranitidine 75 mg with cimetidine 200 mg or placebo. Aliment Pharmacol Ther 1998; 12: 909-17.

6. Simon TJ, Berlin RG, Gardner AH et al. Self-directed treatment of intermittent heartburn: a randomised, multi-centre double-blind, placebo-controlled evaluation of antacid and low doses of an H2-receptor antagonist (famotidine). Am I Ther 1995; 2: 304-13.

7. Poynard T, Vernisse B, Agostini H. Randomised, multicentre com¬parison of sodium alginate and cisapride in the symptomatic treatment of uncomplicated gastrooesophageal reflux. Aliment Pharmacol Ther 1998; 12: 159-65.

8. Jones RH, Hungin AP, Phillips J et al. Gastro-oesophageal reflux disease in primary care in Europe: clinical presentation and endoscopic findings. Eur I Gen Pract 1995; 1: 149-54.

9. Ronkainen JA, Aro P, Storskrubb T et al. Prevalence of oesophagitis and endoscopy-negative reflux disease in a population: a report from the Kalixanda study. Gastroenterology 2002; 122 (4 Suppl. 1): A213.

10. Hopwood D, Bateson MC, Milne G et al. Effects of bile acids and hydrogen ions on the fine structure of oesophageal epithelium. Gut 1981; 22: 306-11.

11. Johnson LF, De Meester TR. Twenty-four hour pH monitoring of the distal oesophagus, a quantitative measure of gastroesophageal reflux. Am J Gastroenterol 1974; 62: 325-32.

12. Piper DW, Fenton BH. pH stability and activity curves of pepsin with special reference to their clinical importance. Gut 1965; 6: 506-8.

13. Roberts NB. Review article: human pepsins - their multiplicity, function and role in reflux disease. Aliment pharmacol Ther 2006; 24 (Suppl. 2): 2-9.

14. Mandel KG, Daggy BP, Brodie DA et al. Review article: alginate-raft formulations in the treatment of heartburn and acid reflux. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14: 669-90.

15. Hampson F C, Farndale A, Strugala V et al. Alginate rafts and their characterisation. Int J Pharmaceut 2005; 294: 137-47.

16. Dettmar PW, Sykes J, Little SL et al. Rapid onset of effect of sodium alginate on gastro-oesophageal reflux compared with ranti-dine and omeprazole, and relationship between symptoms and reflux episodes. Int J Clin Pract 2006; 60: 275-83.

17. D'Agostino RB Sr, Massaro JM, Sullivan LM. Non-inferiority trials: design concepts and issues - the encounters of academics consultants in statistics. Statist Med 2003; 22: 169-86.

18. Janssens J, Vantrappen G. Pathophysiology of reflux esophagitis. Scand J Gastroenterol 1989; 24 (Suppl. 156): 15-9.

19. Washington N, Greaves JL, Iftikhar SY. A comparison of gastro-oesophageal reflux in volunteers assessed by ambulatory pH and gamma monitoring after treatment with either Liquid Gaviscon or Algicon Suspension. Aliment Pharmacol Ther 1992; 6: 579-88.

20. Armitage P. Statistical Methods in Medical Research. Oxford: Blackwell Scientific Publications, 1971, 356.

21. Jones B, Jarvis P, Lewis JA, Ebbutt AF. Trials to assess equivalence: the importance of rigorous methods. Br Med J 1996; 313: 36-9.

22. Washington N. Investigation into the barrier action of an alginate gastric reflux suppressant, Liquid Gaviscon. Drug Investig 1990; 2: 23-30.

23. Washington N, Steele RJC, Jackson SJ et al. Patterns of food and acid reflux in patients with low-grade oesophagitis-the role of an anti-reflux agent. Aliment Pharmacol Ther 1998; 12: 53-8.

24. Washington N, Washington C, Wilson CG. Gastric distribution and residence time of two anti-reflux formulations. Int J Pharm 1987; 39: 163-71.

25. Lambert JR, Korman MG, Nicholson L et al. In vivo anti-reflux and raft properties of alginates. Aliment Pharmacol Ther 1990; 4: 615-22.

26. Tamhankar AP, Peters JH, Portale G et al. Omeprazole does not reduce gastroesophageal reflux: new insights using multichannel intraluminal impedance technology. J Gastrointest Surg 2004; 8: 888-95.

27. Vela MF, Camacho-Lobato L, Srinivasan R et al. Simultaneous in-traesophageal impedance and pH measurement of acid and non-acid gastroesophageal reflux: effect of omeprazole. Gastroenterology 2001; 120: 1599-606.

28. Zentilin P, Dulbecco P, Savarino E et al. An evaluation of the anti-reflux properties of sodium alginate by means of combined multichannel intraluminal impedance and pH-metry. Aliment Pharmacol Ther 2005; 21: 29-34.

Размещено на Allbest.ru