Генетический полиморфизм CYP2C19 – предиктор клинической эффективности ингибиторов протонной помпы

Размещено на http://www.allbest.ru/

Генетический полиморфизм CYP2C19 - предиктор клинической эффективности ингибиторов протонной помпы

М.В. Леонова

Кафедра клинической фармакологии Лечебного факультета ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» МЗ РФ, Москва

Представлен обзор научных данных о влиянии генетического полиморфизма изофермента CYP2C19 на фармакокинетику, фармакодинамику, клиническую эффективность и безопасность ингибиторов протонной помпы. Наличие “медленных” аллелей CYP2C19*2 и CYP2C19*3 увеличивает максимальную концентрацию, площадь под кривой и 24-часовой уровень внутрижелудочного рН, обеспечивает необходимую антисекреторную эффективность в сравнении с быстрыми или промежуточными метаболизаторами. полиморфизм генетический ингибитор

Ключевые слова: ингибиторы протонной помпы, генетический полиморфизм, изофермент CYP2C19, антисекреторный эффект.

The article discusses the effect of CYP2C19 polymorphism on pharmacokinetics, pharmacodynamics, clinical efficacy, and safety of proton pump inhibitors. CYP2C19*2 and CYP2C19*3 alleles increase Cmax, AUC, and 24-hour gastic pH and provide required antisecretory efficacy as compared with extensive and intermediate metabolizers.

Key words: proton pump inhibitors, CYP2C19 polymorphism, antisecretory effect.

Фармакологические эффекты большинства лекарственных средств (ЛС) зависят от целого ряда фармакокинетических процессов в организме, которые влияют на количество активного вещества, достигающего органов и тканей для реализации фармакодинамических эффектов. Метаболизм играет важную роль в фармакокинетике ЛС. Большой вклад в метаболизм ЛС вносит цитохромная система печени (Р450), представленная большим количеством изоферментов, но более 75% ЛС метаболизируется с участием CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3А4. Активность ферментов печени, участвующих в метаболизме ЛС, подвержена индукции или ингибированию, в том числе различными препаратами, что является причиной лекарственных взаимодействий. Кроме того, в последнее 10-летие установлена роль генетического полиморфизма в изменении активности метаболизирующих ферментов печени, что создает новые проблемы в отношении эффективного и безопасного применения ЛС. Генетический полиморфизм CYP2C19 Изофермент CYP2C19 участвует в метаболизме примерно 10% наиболее часто используемых ЛС, среди которых ингибиторы протонной помпы (ИПП), трициклические антидепрессанты и нейролептики, некоторые барбитураты, вальпроевая кислота, клопидогрел и тиклопидин, вориконазол и др. В зависимости от наличия разных аллелей генов изофермента CYP2C19 выделяют несколько фенотипов пациентов: быстрые метаболизаторы - носители диких аллелей (генотип *1/*1), у которых имеет место нормальная скорость метаболизма ЛС. Наиболее частыми дефектными вариантными аллелями являются CYP2C19*2 и CYP2C19*3 (“медленные” аллели). Их наличие характеризуется изменением активности изофермента и снижением метаболизма ЛС: носители одного вариантного аллеля (генотипы *1/*2 или *1/*3) - промежуточные метаболизаторы, у которых имеет место замедленная скорость метаболизма; носители двух вариантных аллелей - медленные метаболизаторы (генотипы *2/*2, *2/*3, *3/*3), у которых скорость метаболизма ЛС значительно снижена [1]. Генетический полиморфизм CYP2C19 имеет выраженные межиндивидуальные и межэтнические различия. Этнические различия в частоте встречаемости генетического полиморфизма хорошо известны: “медленный” аллель *2 встречается у европейцев и азиатов, тогда как “медленный” аллель *3 - преимущественно у азиа тов (табл. 1). Так, у европейцев частота встречаемости медленных метаболизаторов составляет 2-5%, у азиатов - 13-23%, в Японии и на Филиппинах - 15 и 23% соответственно (см. табл. 1) [2, 3]. В разных популяциях населения Российской Федерации частота встречаемости CYP2C19*2 значительно варьирует: среди русских она оказалась близкой к средним значениям у европеоидов (15%), среди представителей монголоидной расы достигала 25% (наибольшая среди калмыков); носительство CYP2C19*3 чаще всего встречалось среди татар [4]. Значимость генетического полиморфизма определяют при уровне встречаемости вариантных аллелей более 1% в популяции [5].

Таблица 1. Частота встречаемости (в %) генотипов CYP2С19 в разных популяциях

Фармакокинетика и фармакодинамика ИПП Все ИПП являются пролекарствами, для активации которых важна скорость ионизации при кислом значении рН и скорость метаболизма в печени. Препараты различаются по скорости диссоциации (рКа) в кислой среде внутри париетальных клеток слизистой оболочки желудка. В париетальных клетках рН составляет 1-3 в зависимости от степени активации и возраста клеток, в которых происходит внутриклеточная активация ИПП и их превращение в сульфонамиды. Именно сульфонамиды взаимодействуют и необратимо блокируют K+/H+-АТФазу, участвующую в синтезе соляной кислоты в париетальных клетках. Чем выше значение рКа, тем больше скорость внутриклеточной активации препаратов: наименьшее значение рКа имеет пантопразол, наибольшее - рабепразол [6]. В результате ИПП различаются по скорости начала антисекреторного действия, уровню 24-часового внутрижелудочного рН и времени удержания рН >4 (табл. 2) [7]. По результатам метаанализа 57 исследований, в которых изучалось влияние разных ИПП на 24-часовой внутрижелудочный уровень рН, было установлено, что если действие омепразола принять за 1, то выраженность действия пантопразола, лансопразола, эзомепразола и рабепразола составляет 0,23; 0,90; 1,60 и 1,82 соответственно [8]. Кроме того, рабепразол, лансопразол и пантопразол имеют линейную фармакокинетику в отличие от омепразола и эзомепразола, у которых кинетика нелинейная и концентрация нарастает к 5-му дню применения. В результате необходимая выраженность антисекреторного действия омепразола и эзомепразола достигается не с 1-го дня применения [9]. Указанные различия между ИПП имеют важное клиническое значение при использовании в составе эрадикационной терапии пептических язв и лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ).

Таблица 2. Сравнение фармакодинамических эффектов ИПП

Примечание. В скобках - разовая доза препарата (в мг).

Здесь и в табл. 6 и 7: * - различия с другими препаратами статистически значимы Ингибиторы протонной помпы быстро метаболизируются в организме (их период полувыведения (T1/2) составляет приблизительно 1-2 ч), поэтому метаболизм оказывает решающее влияние на фармакокинетику ИПП. Определенные различия между ИПП наблюдаются в путях метаболизма, в частности, они касаются вклада разных изоферментов системы цитохрома Р450 - CYP3А4 и CYP2C19. С помощью CYP3A4 ИПП превращаются в сульфоны. Но наибольшее значение в метаболизме препаратов имеет изофермент CYP2C19, под воздействием которого образуются неактивные метаболиты и который определяет основные фармакокинетические показатели - максимальную концентрацию (Cmax), площадь под кривой (AUC), клиренс. В метаболизме ИПП первого поколения (омепразол, лансопразол и пантопразол) оба фермента играют большую роль, тогда как для рабепразола и эзомепразола роль CYP2C19 менее значима (рис. 1) [2, 10]. Так, эзомепразол, хотя и является изомером омепразола, в меньшей степени зависим от CYP2C19 (примерно 1/3) и метаболизируется главным образом с помощью CYP3А4. Для рабепразола свойствен неэнзиматический путь метаболизма с образованием тиоэфира (сульфида) [11].

Рис. 1. Метаболизм ИПП

Генетический полиморфизм CYP2C19 оказывает значимое влияние на параметры фармакокинетики ИПП, особенно на показатель AUC (табл. 3) [12]. У медленных метаболизаторов AUCИПП в 3-10 раз выше, а у промежуточных - в 2-3 раза выше в сравнении с быстрыми [13]. Установлено, что у медленных и быстрых метаболизаторов величина AUC наиболее значимо различается для препаратов первого поколения - омепразола, пантопразола, лансопразола (в 6,3; 6,0 и 4,3 раза соответственно), тогда как для препарата второго поколения рабепразола - только в 1,9 раза, что объясняется меньшим вкладом CYP2C19 в его метаболизм [2].

Таблица 3. Показатели фармакокинетики ИПП при разных генотипах CYP2C19

* р < 0,05 в сравнении с быстрыми метаболизаторами

Рис. 2. Динамика уровня внутрижелудочного рН в течение суток после приема стандартной дозы ИПП у пациентов с разными генотипами CYP2C19

Выявленные фармакокинетические различия ИПП первого поколения, связанные с генетическим полиморфизмом CYP2C19, отражаются на их антисекреторной активности: у медленных метаболизаторов сохраняется высокая активность после 12 ч и более высокий 24-часовой уровень внутрижелудочного рН отмечается в ночное время (рис. 2, 3) [14].

Рис. 3. Средние значения 24-часового уровня внутрижелудочного рН после приема стандартной дозы ИПП у пациентов с разными генотипами CYP2C19. * p < 0,05 24-часовой уровень внутрижелудочного рН зависит от режима применения ИПП.

Однократный прием ИПП у быстрых и промежуточных метаболизаторов по CYP2C19 не позволяет длительно поддерживать плазменную концентрацию выше терапевтического значения, быстрая элиминация препаратов уже через 3 ч приводит к ее снижению. При 2- или 4-кратном приеме средней суточной дозы ИПП плазменная концентрация удерживается в течение 24 ч, что пролонгирует период инактивации K+/H+-АТФазы и способствует достижению необходимого уровня подавления секреции (рН >4) в течение 24 ч, включая ночной период (рис. 4) [10].

Рис. 4. Схема фармакокинетики ИПП при разной кратности приема суточной дозы препаратов: а - 1 раз в сутки (Cmax высокая, период терапевтической концентрации (ПТК) короткий); б - 2 раза в сутки (Cmax средняя, ПТК средний); в - 4 раза в сутки (Cmax низкая, ПТК длительный)

В сравнительном исследовании влияния генетического полиморфизма CYP2C19 на уровень рН при двукратном приеме разных ИПП значимые различия наблюдались преимущественно для препаратов первого поколения и в меньшей степени для рабпразола (табл. 4) [15].

Таблица 4. Средние значения 24-часового уровня внутрижелудочного рН при приеме ИПП 2 раза в сутки у пациентов с разными генотипами CYP2C19

* р < 0,05 при сравнении медленных и быстрых метаболизаторов, промежуточных и медленных метаболизаторов

При 4-кратном приеме ИПП различия в уровне внутрижелудочного рН, связанные с генотипом CYP2C19, уменьшаются для препаратов как первого, так и второго поколения. При изучении внутрижелудочного рН на фоне разных режимов приема рабепразола оказалось, что средний уровень внутрижелудочного рН был выше 4 вне зависимости от генетического полиморфизма CYP2C19 [10]. Аналогичные данные получены и для эзомепразола. Кроме “медленных” аллелей CYP2C19 недавно был описан еще один вариантный аллель *17, характеризующий ультрабыстрый метаболизм [16]. Частота его встречаемости достигает 25% среди европейцев и только 1-1,3% среди азиатов. Присутствие этого аллеля уменьшает AUCИПП на 35-40% и снижает антисекреторную эффективность ИПП [16, 17]. Таким образом, генетический полиморфизм изофермента CYP2C19 оказывает влияние на фармакокинетику и фармакодинамику ИПП, что изменяет клиническую эффективность применения ИПП при различных заболеваниях желудочно-кишечного тракта. Генетический полиморфизм CYP2C19 и клиническая эффективность ИПП Ингибиторы протонной помпы в настоящее время являются наиболее эффективным классом антисекреторных препаратов и широко применяются в лечении неязвенной диспепсии, рефлюкс-эзофагита, ГЭРБ, язвенной болезни, инфекции H. pylori, а также поражений желудка, ассоциированных с применением нестероидных противовоспалительных препаратов. Несмотря на общий механизм действия и фармакологические эффекты препаратов этого класса, в клинической практике наблюдается межиндивидуальная вариабельность влияния на продукцию кислоты, зависящая от фармакокинетических и фармакогенетических факторов. Нередко отмечается снижение клинической эффективности лечения кислотно-зависимых заболеваний и эрадикационной терапии в отношении H. pylori. Так, в последнее время частота отсутствия эрадикации H. pylori на фоне применения комбинированной терапии возросла до 30%, что связывают не только с увеличением резистентности к антибактериальным препаратам, но и с ролью генетического полиморфизма CYP2C19 в эффективности ИПП [2, 18-20]. Значение ИПП в эрадикационной терапии многообразно:

1. на фоне приема ИПП повышается устойчивость рН-лабильных антибактериальных препаратов в кислой среде желудка;

2. ИПП оказывают влияние на транспорт антибиотиков из плазмы крови в желудочный секрет;

3. ИПП обладают собственной антимикробной активностью против H. pylori (в частности, рабепразол и лансопразол) [18].

Для обеспечения этих задач при проведении эрадикационной терапии ИПП должны удерживать уровень внутрижелудочного рН >4 и <6 в течение 24 ч и только 10% времени рН может быть <4. Однако примерно у 10-20% пациентов отсутствует ответ на терапию ИПП, что снижает эффективность лечения. При изучении влияния генетического полиморфизма CYP2C19 на эффективность эрадикационной терапии кислотнозависимых заболеваний, ассоциированных с H. pylori, выявлено, что у медленных метаболизаторов ИПП частота эрадикации повышается на 15-20% в сравнении с быстрыми метаболизаторами [13]. Частота эрадикации H. pylori при использовании тройной комбинации ИПП + амоксициллин + кларитромицин у быстрых, промежуточных и медленных метаболизаторов составляет 72,7; 92,1 и 97,8% соответственно [21]. Частота неудач эрадикации у быстрых метаболизаторов достигает 58%, тогда как у медленных метаболизаторов составляет только 2%. В ряде исследований по изучению эффективности двойной комбинации ИПП + амоксициллин частота эрадикации у медленных метаболизаторов достигала100% [22, 23]. В нескольких метаанализах рандомизированных клинических исследований было установлено, что частота достижения эрадикации H. pylori достоверно различается при разном генетическом полиморфизме CYP2C19. Так, относительный риск (ОР) эрадикации почти в 3 раза выше у медленных метаболизаторов и в 2 раза выше у промежуточных метаболизаторов в сравнении с быстрыми (табл. 5) [25, 26].

Таблица 5. Частота эрадикации H. pylori в зависимости от генетического полиморфизма CYP2С19 (метаанализы)

* Различия достоверны Примечание. Здесь и в табл. 6 и 7: ОР >1 указывает на преимущество медленных и промежуточных метаболизаторов

Обозначения здесь и в табл. 6: КИ - клинические исследования Наибольшие различия в частоте достижения эрадикации H. pylori у медленных и быстрых метаболизаторов выявлены для препаратов первого поколения в отличие от препаратов второго поколения. Так, в упомянутых метаанализах при расчете ОР достижения эрадикации для разных препаратов ИПП было установлено, что достоверные различия между медленными и быстрыми метаболизаторами наблюдаются для омепразола и лансопразола, но не для рабепразола (табл. 6) [24, 25].

Таблица 6. Частота достижения эрадикации H. pylori для разных ИПП в зависимости от генетического полиморфизма CYP2С19 (метаанализы)

В метаанализе A.G. McNicholl et al., включавшем большое число рандомизированных клинических исследований (n = 5998), было выявлено, что ОР достижения эрадикации у медленных метаболизаторов на 76% выше, чем у быстрых метаболизаторов, для препаратов первого поколения (р < 0,05), тогда как для препаратов второго поколения эти различия не имели статистической значимости (табл. 7). При сравнении частоты достижения эрадикации в подгруппе медленных метаболизаторов достоверных различий между препаратами первого и второго поколения не обнаружено (ОР 0,91), а в подгруппе быстрых метаболизаторов частота эрадикации была выше при лечении препаратами второго поколения (84,3 vs 79%; ОР 1,37; р = 0,03) [26].

Таблица 7. Сравнение ОР достижения эрадикации H. pylori в зависимости от генетического полиморфизма CYP2C19 для ИПП первого и второго поколения

В случаях неудачи эрадикационной терапии использование персонализированного подхода к назначению разных режимов дозирования ИПП на основе генетического полиморфизма CYP2C19 позволяет существенно повысить эффективность лечения. Так, применение 3- и 4-кратного режима дозирования ИПП в схемах эрадикационной терапии обеспечивает высокую частоту эрадикации - 90-100% [14]. В крупном исследовании, проведенном в Японии, у 551 пациента сравнивали эффективность эрадикации без фармакогенетического тестирования и с учетом результатов по определению генотипа. В первом случае применяли схемы тройной комбинации на основе лансопразола 30 мг 2 раза в сутки, во втором - для быстрых метаболизаторов или при неуспехе эрадикации применяли схему с рабепразолом 10 мг 2 раза в сутки [27]. Эффективность эрадикации при использовании тройной комбинации на основе лансопразола без учета генотипа составила 80%, с учетом результатов генотипирования - 88,7% (р = 0,078), причем у быстрых метаболизаторов частота эрадикации достигла 100%, а после неуспеха - 96,3%. В другом исследовании у 300 пациентов эффективность эрадикации с использованием стандартной схемы на основе лансопразола составила 70%, а при применении терапии на основе рабепразола 10 мг 4 раза в сутки при неуспехе лечения наблюдался достоверно более высокий результат - 96% (p < 0,001) [28]. Частота эрадикации с учетом генотипа при использовании лансопразола у быстрых, промежуточных и медленных метаболизаторов составила 75,7; 81,7 и 87,0% соответственно, а при использовании рабепразола - 94,3; 98,3 и 100% соответственно. Затраты на лечение при проведении стандартной терапии и при генетически обусловленном выборе терапии оказались сопоставимыми [28]. Оба исследования продемонстрировали преимущества рабепразола в эрадикации H. pylori вне зависимости от генетического полиморфизма CYP2C19. Достижение антисекреторного эффекта является ключевым моментом в лечении ГЭРБ. Лечебный эффект достигается при поддержании 24-часового уровня рН>4; ночной кислотный прорыв (снижение рН<4 в течение 1 ч в ночное время) является одной из причин снижения эффективности ИПП в лечении ГЭРБ. Кроме того, примерно 20% пациентов резистентны к ИПП, что может быть связано с генетическим полиморфизмом CYP2C19. Частота эпизодов ночного кислотного прорыва является более высокой у быстрых метаболизаторов, чем у медленных [29, 30]. В разных популяциях пациентов влияние генетического полиморфизма CYP2C19 на купирование симптомов рефлюкс-эзофагита и частоту заживления эрозий пищевода при приеме ИПП неоднозначно. При однократном приеме ИПП частота заживления при ГЭРБ I-II стадии наименьшая у быстрых метаболизаторов и наибольшая - у медленных метаболизаторов; эти различия являются еще более выраженными при ГЭРБ III-IV стадии с эрозивным поражением слизистой пищевода [10]. На фоне применения лансопразола частота заживления при ГЭРБ была достоверно меньше у быстрых метаболизаторов, чем у медленных (45,8 и 84,6% соответственно), тогда как для рабепразола эффективность лечения ГЭРБ не различалась в зависимости от генотипа CYP2C19 [31, 32]. Генетический полиморфизм CYP2C19 и безопасность ИПП Ввиду выраженного антисекреторного действия ИПП основным побочным эффектом препаратов является гипергастринемия, развивающаяся в результате механизма обратной связи и активации G-клеток. Чрезмерная гипергастринемия при длительном применении ИПП способствует гиперплазии гастринпродуцирующих и энтерохромаффиноподобных клеток и атрофии желез желудка с развитием атрофического гастрита. В экспериментальных исследованиях результатом гипергастринемии было развитие карциномы эндокринных или неэндокринных клеток желудка, однако в клинических исследованиях подтверждение этому не получено [33]. Гиперплазия гастринпродуцирующих и энтерохромаффиноподобных клеток и атрофия желез желудка были описаны у промежуточных и медленных метаболизаторов [29]. Ожидаемо, что у медленных метаболизаторов в результате более высоких значений AUC и антисекреторной активности ИПП уровень гастрина также будет возрастать почти вдвое (табл. 8) [13].

Таблица 8. Влияние ИПП на уровень гастрина при разных генотипах CYP2C19

Кроме того, в небольшом исследовании у 20 здоровых добровольцев азиатской популяции определяли AUC, уровень внутрижелудочного рН и уровень гастрина после 8 дней применения рабепразола в дозе 20 мг/сут. Генотипы CYP2C19 были распределены равномерно: быстрые метаболизаторы - 7 человек, промежуточные - 6, медленные - 7. Соотношение величин AUC для рабепразола на 8-й день составило 1,0; 1,1 и 1,7 соответственно; уровень рН статистически не различался между генотипами, а соотношение величин AUC для гастрина составило 1,0; 1,5 и 1,6 соответственно, без статистических различий по генотипам [34]. Заключение В настоящее время особый интерес вызывает влияние генетического полиморфизма на эффективность ИПП. Определение генотипа CYP2C19 помогает в выборе оптимального режима дозирования ИПП. Так, для преодоления проблем, связанных с генетическим полиморфизмом CYP2C19, рекомендуется применение большей кратности или больших доз ИПП [29, 35]. При отсутствии эрадикации H. pylori оптимальным режимом дозирования ИПП у медленных метаболизаторов может быть однократный прием, у промежуточных метаболизаторов - двукратный прием, у быстрых метаболизаторов - 4-кратный прием [10]. Терапия ИПП, основанная на результатах генетического тестирования, позволяет повысить эффективность эрадикации H. pylori [36]. Вместе с тем рабепразол, имея фармакокинетические отличия от других ИПП и меньшую зависимость от метаболизма с помощью CYP2C19, обладает клиническими преимуществами в условиях наличия резистентности к антибиотикам и генетического полиморфизма CYP2C19. Так, применение рабепразола в случаях неуспеха эрадикации H. pylori позволяет повысить эффективность на 8-12% даже в отсутствие генетического тестирования [18].

Размещено на Allbest.ru