Париет в лечении язвенной болезни. Современные подходы к лечению язвенной болезни

Размещено на http://www.allbest.ru//

Париет в лечении язвенной болезни. Современные подходы к лечению язвенной болезни

Е.К. Баранская



Конец прошлого века ознаменовался выдающимися достижениями в изучении этиологии и патогенеза язвенной болезни и в совершенствовании методов ее диагностики и лечения.

В начале XXI века гастроэнтерологи могут в подавляющем большинстве случаев диагностировать язвенную болезнь, с помощью уникальной эндоскопической аппаратуры установить локализацию и причину ее развития и подобрать эффективное консервативное лечение, которое способно быстро избавить пациента от симптомов заболевания, зарубцевать язву, предотвратить развитие осложнений и остановить ее рецидивирование, то есть фактически полностью вылечить больного, не прибегая к хирургическому лечению.

Плановое хирургическое лечение неосложненной язвенной болезни стало достоянием прошлого, и оперативные вмешательства по поводу обострений язвенной болезни в странах с развитой гастроэнтерологией проводятся исключительно редко, лишь в ситуациях, когда не удается справиться с такими осложнениями, как кровотечение и перфорация, используя медикаментозные средства и методы лечебной эндоскопии.

Инфекция Helicobacter pylori  признана наиболее частой причиной развития язвенной болезни. При первых эпидемиологических исследованиях предполагалось, что инфекция ответственна за возникновение более чем 90% дуоденальных язв и 70-80% язв желудка.

Последние уточненные результаты широкомасштабных исследований в разных странах мира показали, что на долю язвенной болезни, ассоциированной с инфекцией Н. pylori, приходится 62% дуоденальных язв и 44% язв желудка (рис. 1).

Рис. 1. Распространенность инфекции Н. pylori среди больных язвенной болезнью

Второй по частоте причиной развития пептических язв, преимущественно с локализацией в желудке, является прием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Редкие причины образования гастродуоденальных язв перечислены в табл. 1 и 2.

Несмотря на то что к началу нового тысячелетия в целом отмечается устойчивая тенденция к снижению частоты язвенной болезни, в США ежегодно регистрируются примерно 0,5 млн. первичных случаев и 4 млн. случаев рецидивов заболевания. Масштабы распространенности заболевания в России, по всей вероятности, не уступают показателям в США.

Таблица 1. Причины развития язв двенадцатиперстной кишки

Основная - инфекция H. pylori (60-70%)

Редкие - Н. pylori-отрицательные дуоденальные язвы (30%)

1. Синдром Золлингера-Эллисона (гастринома)

2. НПВП

3. Хронические обструктивные заболевания легких

4. Циррозы печени

5. Почечная недостаточность

6. Болезнь Крона

7. Целиакия

8. Лимфома

9. Болезни центральной нервной системы (травмы) с поражением задней черепной ямки -- язвы Кушинга

10. Гиперкапьциемия

11. Инфекция Gastrospirillium hominls

12. Пенетрация рака поджелудочной железы

13. Системный мастоцитоз

14. Амилоидоз (IV тип)

15. Пахидермопериостоз

16. Полицитемия rubra vera

17. ВИЧ-инфекция

Примечание: по Irvin M. Modlin, George Sachs. Acid related diseases // Biology and Treatment. - 1998.

Успехи в консервативном лечении язвенной болезни стали возможны благодаря созданию новых классов антисекреторных препаратов, позволяющих надежно контролировать кислотную продукцию желудка, совершенствованию и стандартизации комбинированных схем лечения инфекции Н. pylori.

Метаанализ многочисленных клинических исследований показал, что при рН выше 3 на протяжении 18-20 ч в течение суток 100% язв двенадцатиперстной кишки гарантированно заживает за 4 недели и 100% язв желудка - за 8 недель. Частота и скорость полного заживления язв желудка и двенадцатиперстной кишки в связи с этим определяются не столько длительностью приема антисекреторных препаратов, сколько их способностью стабильно поддерживать рН внутри желудка выше 3, то есть силой их антисекреторного действия. Соответственно большое клиническое значение приобретают скорость наступления оптимального антисекреторного эффекта и его продолжительность в течение суток.

Таблица 2. Причины развития язв желудка

Основный - инфекция Н. pylori - 50-60%, прием НПВП

Редкие - Н. pylori-отрицательные язвы желудка при отсутствии приема НПВП

1. Аденокарцинома

2. Карциноид

3. Пенетрация опухолей соседних органов

4. Саркома

5. Лейомиома

6. Инородные тела

7. Сахарный диабет

8. Болезнь Крона

9. Лимфома

10. Сифилис

11. Туберкулез

12. ВИЧ-инфекция

Примечание: по Irvin M. Modlin, George Sachs. Acid related diseases // Biology and Treatment. - 1998.

Таким образом, имеются четкие количественные "клинико-физиологические" критерии эффективности антисекреторных препаратов при лечении язвенной болезни. Самой высокой антисекреторной эффективностью обладают препараты класса ингибиторов протонного насоса proton pump inhibitors (PPI) бензимидазольного типа. Они способны удерживать рН внутри желудка выше 3 на протяжении суток и вызывать наименьшее число нежелательных побочных эффектов.

Однако далеко не все применяющиеся PPI полностью соответствуют перечисленным критериям. Омепразол, лансопразол и пантопразол медленно конвертируются в активную форму. Соответственно требуемый оптимальный антисекреторный эффект этих препаратов наступает поздно - только через 3-7 дней от начала лечения.

В связи с этим большой интерес представляет новый PPI Париет (рабепразол), механизм действия которого, как и у других препаратов этой группы, связан с блокированием активности фермента Н+,К+-АТФазы, который является протонной помпой, или насосом мембраны париетальной клетки желудка.

Высокий уровень селективности препарата обеспечивается тем, что только в присутствии Н+-ионов в высокой концентрации, то есть у апикальной части париетальной клетки, он накапливается и конвертируется в активную форму. Уже собственно лекарство - сульфаниламидная форма париета - связывается с сульфгидрильными группами Н+,К+-АТФазы мембраны париетальной клетки и блокирует активность этого фермента за счет ингибирования К+-зависимого дефосфорилирования, что выводит из строя протонную помпу и приводит к подавлению выхода свободных ионов Н+ в просвет желудка уже в первый день лечения.

Клиническая эффективность Париета

Современные стандарты лечения язвенной болезни обязательно включают диагностику инфекции Н. pylori и проведение ее эрадикации. В то же время было выполнено множество исследований по оценке эффективности и безопасности применения Париета в качестве монотерапии при лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки без учета инфицированности больных.

Nokazawa и соавт. изучали эффективность большого диапазона доз Париета - 5, 10 и 20 мг/сут. при лечении 224 больных с язвами желудка в течение 8 нед. и 199 больных с дуоденальными язвами на протяжении 6 нед. Результаты исследования показали, что достоверного дозозависимого различия в противоязвенной эффетивности Париета нет. Это явилось основой утвердившегося к настоящему времени факта: противоязвенная эффективность Париета, а именно влияние его на скорость заживления язвы и выраженность симптомов болезни не зависит от выбранного режима дозирования.

К концу терапии прием 5, 10 и 20 мг препарата в день привел к полному заживлению язв желудка соответственно у 92, 97 и 98% пациентов, а дуоденальных язв - у 98, 100 и 98%.

Достоверных различий между дозой Париета и степенью выраженности его клинической эффективности в отношении других объективных и субъективных симптомов язвенной болезни также не получено. У 95, 100 и 100% больных с язвами желудка, получавших соответственно 5, 10 и 20 мг Париета в день, отмечалось выраженное клиническое улучшение вплоть до полного исчезновения симптомов. Величина соответствующих показателей у пациентов с дуоденальными язвами составила 100, 83 и 100%.

Работу по определению наиболее эффективной дозы Париета при тех же сроках лечения язвенной болезни желудка (16 больных, 8 нед.) и двенадцатиперстной кишки (9 пациентов, 6 нед.) в меньшем диапазоне (10 и 20 мг/сут.) провели также Т. Yao и соавт. Эндоскопический контроль в конце лечения подтвердил отсутствие достоверных различий между группами больных, принимавших 10 или 20 мг/сут. Париета, и полное заживление язвенных дефектов у 77% больных с язвами желудка и у 100% пациентов с дуоденальными язвами в каждой из групп.

Все пациенты отмечали значительное клиническое улучшение в отношении симптомов язвенной болезни, которое также не зависело от дозы препарата.

Эти исследования продемонстрировали большие преимущества лечения язвенной болезни Париетом по сравнению с применением других препаратов из группы PPI, так как давали возможность выбора индивидуальных доз в большом диапазоне, позволяли получать отличные клинические результаты лечения язвенной болезни при применении меньших доз, что весьма положительно должно было сказаться как на прогнозе лечения в отношении развития нежелательных эффектов, так и на основных показателях фармакоэкономики Париета, прежде всего на показателе соотношения эффективность/стоимость.

Т. Yao и соавт. доказали эффективность Париета у 21 больного с язвами желудка и двенадцатиперстной кишки, резистентными к предшествующему лечению на протяжении 12 нед. антагонистами Н2-гистаминорецепторов и 8 нед. другими PPI - омепразолом или лансопразолом.

В качестве монотерапии Париет способен очень быстро избавить пациентов от язвенных болей и других дис-пептических проявлений и быстро зарубцевать язвы, но, к сожалению, как и все другие антисекреторные препараты, даже при непрерывном длительном приеме он не может остановить и предупредить развитие рецидивов болезни. Справиться с этой проблемой оказалось возможным лишь при применении комбинированного лечения инфекции Н. pylori с включением антисекреторных препаратов, в первую очередь Париета.

Париет в схемах антигеликобактерной терапии

Лечение инфекции Н. pylori у больных язвенной болезнью имеет решающее значение, поскольку само по себе ускоряет рубцевание язвы, избавляет пациентов от болей и симптомов язвенной диспепсии, значительно снижает риск развития осложнений и, что особенно важно, достоверно повышает длительность ремиссии заболевания, снижает частоту развития ее рецидивов вплоть до полного выздоровления. Это подтверждают современные мультицентровые эпидемиологические исследования, отличающиеся высоким уровнем научных доказательств.

Гастроэнтерологические клиники, начавшие внедрять в практику и широко применять антигеликобактерную терапию язвенной болезни (более 10 лет назад), накопили большой эпидемиологический материал по отдаленным результатам лечения инфекции при язвенной болезни и начали его публиковать к 20-летию открытия Н. pylori.

Так, по результатам Клинического центра гастроэнтерологии в Маастрихте при клиническом и эндоскопическом мониторировании 186 больных на протяжении 9,8 года ни у одного из 141 больного с дуоденальными язвами, у которых эрадикация Н. pylori была успешной, не зарегистрировано рецидива язвы (общая длительность наблюдения всех больных составила 367 человеко-лет). Рецидивы язв также отсутствовали у 45 больных с язвами желудка, у которых была достигнута эрадикация инфекции Н. pylori (общая длительность наблюдения больных - 113 человеко-лет).

Однако, несмотря на множество исследований и публикаций, посвященных роли инфекции Н. pylori в развитии тяжелых заболеваний гастродуоденальной системы и вопросам успешной ее эрадикации, мнение многих врачей в России, особенно первичного звена (участковые, семейные), остается инертным в осознании необходимости широкого применения стандартизированных методов диагностики и лечения этой инфекции.

За 20 лет достигнута высокая эффективность лечения инфекции. Частота эрадикации, достигающая 90-100%, получена при применении 1-недельных тройных схем, включающих PPI (Париет) и два антибиотика, чаще амоксипиллин и кларитромицин (рис. 2).

Рис. 2. Эволюция лечения инфекции H. pylori



Широкое распространение национальных рекомендаций по диагностике и лечению инфекции Н. pylori, принятых Российской гастроэнтерологической ассоциацией (1998), не привело пока к снижению распространенности стратегических и тактических ошибок в определении показаний к назначению эрадикационных схем лечения и подборе компонентов антигеликобактерных схем (табл. 3), среди которых, по нашим наблюдениям, наиболее частыми являются проведение эрадикации только при открытой гастродуоденальной язве и неназначение антигеликобактерного лечения пациентам с язвенной болезнью вне обострения и после осложнений заболевания.

К сожалению, по-прежнему наиболее популярными остаются двойные схемы антигеликобактерного лечения, в состав которых включают антагонисты Н2-рецепторов (H2-RA) гистамина в сочетании с такими антибактериальными средствами, как препараты висмута и метронидазол (М). Реже назначают собственно антибиотики в адекватных дозах и PPI (табл. 3).

Таблица 3. Ошибки в лечении инфекции Н. pylori

Кого лечить?

Как лечить?

1. Не проводится в ремиссию язвенной болезни

1. Двойные схемы - H2-RA + М

2. Не проводится при осложнениях язвенной болезни

2. Соли висмута в "двойных" и "тройных" схемах

3. Не проводится после резекции желудка по поводу рака

3. Неназначение антибиотиков

4. Не проводится ближайшим родственникам больных раком желудка

4. Назначение одного антибактериального препарата, чаще М

-5. Редко применяются PPI, чаще H2-RA

Функции антисекреторных препаратов в схемах антигеликобактерного лечения язвенной болезни

Данные многочисленных исследований в последние 20 лет и результаты их метаанализа позволили сделать заключение, что антисекреторные препараты в схемах эрадикации инфекции Н. pylori не только повышают антигеликобактерную эффективность при сочетании с антибиотиками, но и ускоряют рубцевание язвы, позволяют быстрее устранить болевой синдром и симптомы язвенной диспепсии.

Что касается конкретных механизмов повышения эффективности эрадикации вследствие приема антисекреторных препаратов, то прежде всего при повышении рН желудочного содержимого снижается минимальная ингибирующая концентрация (MIC) антибиотиков и соответственно возрастает их эффективность.

Кроме того, уменьшается объем желудочного сока и повышается концентрация антибиотика в желудочном содержимом, а также растет вязкость желудочного сока, что снижает скорость эвакуации из желудка его содержимого и увеличивает экспозицию антибактериальных препаратов с Н. pylori.

Из всех классов антисекреторных препаратов только PPI обладают еще и самостоятельным антигеликобактерным действием, проявляя аддитивное синергическое фармакодинамическое взаимодействие при комбинации с антибактериальными препаратами. Из всех существующих в настоящее время PPI именно Париет обладает наиболее высокой самостоятельной подавляющей антигеликобактерной эффективностью (табл. 4).

Таблица 4. Функции антисекреторных препаратов в схемах лечения Н. pylori-ассоциированной язвенной болезни

1. Ускоряют рубцевание язвы

2. Купируют язвенные боли

3. Устраняют симптомы язвенной диспепсии

4. Повышают эффективность эрадикации Н. pylori при сочетании с антибиотиками:

* повышают внутрижелудочный рН, что снижает MIC антибиотиков,

* уменьшают объем желудочного секрета, что повышает концентрацию антибиотиков в желудочном содержимом,

* увеличивают вязкость желудочного сока, что снижает скорость эвакуации содержимого из желудка и увеличивает экспозицию антибактериальных препаратов с Н. pylori

5. PPI обладают самостоятельным антигеликобактерным подавляющим действием, наиболее выраженным у Париета:

* проявляют аддитивное синергическое фармакодинамическое взаимодействие при комбинации с антибактериальными препаратами

Сравнительные рандомизированные двойные слепые клинические исследования эффективности Париета в современных схемах эрадикации инфекции Н. pylori

Париет-тройная терапия - Париет в сочетании с двумя антибиотиками - оказалась высокоэффективной и безопасной для эрадикации инфекции Н. pylori. В рандомизированном двойном слепом исследовании 75 Н. pylori-положительных пациентов, получали в течение 7 дней комбинацию препаратов РАС, РАМ, РСМ или PC (P - Париет по 20 мг дважды в день, А - амоксициллин по 1000 мг дважды в день, М - метронидазол по 400 мг дважды в день).

Диагностика инфекции Н. pylori определялась биопсийным быстрым уреазным тестом, гистологически и 13C-уреазным дыхательным тестом. Последний использовался также для контроля эрадикации через 4 и 8 нед. после окончания лечения. Более чем у половины больных имелись язвы желудка и/ или двенадцатиперстной кишки.



Таблица 5. Результаты однонедельной Париет-тройной терапии инфекции Н. pylori

Режим лечения

Доза препарата

Частота эрадикации,

% от числа начавших лечение (n=79)

РАС

Париет по 20 мг 2 раза в день

Амоксициллин по 1000 мг 2 раза в день

Кларитромицин по 500 мг 2 раза в день

95

РАМ

Париет по 20 мг 2 раза в день

Амоксициллин по 1000 мг 2 раза в день

Метронидазол по 400 мг 2 раза в день

90

РСМ

Париет по 20 мг 2 раза в день

Кларитромицин по 500 мг 2 раза в день

Метронидазол по 400 мг 2 раза в день

100

РС

Париет по 20 мг 2 раза в день

Кларитромицин по 500 мг 2 раза в день

63

Примечание: по W. Stack et al. // Amer. J. Gastroenterol. - 1998. - Vol. 93. - p. 1909-1913.

Эффективность эрадикации в целом для Париет-тройных режимов лечения варьировала от 90 до 100%. Двойная терапия оказалась недостаточно эффективной. Большая часть неудач терапии обусловливалась первичной резистентностью Н. pylori к кларитромицину.

У больных, начавших лечение, частота эрадикации составила для схем: РСМ - 100%, РАС - 95%, РАМ -90% и PC - 63%. Наиболее частыми были такие нежелательные эффекты, как неоформленные фекалии, головная боль и нарушение вкуса.

Тяжелых побочных эффектов, связанных с приемом препаратов, не наблюдалось (табл. 5).

В следующем исследовании для сравнения эффективности Париет (Р)-тройной терапии с лечением, включавшим другие PPI - омепразол (О) в дозе 20 мг/сут. и лансопразол (Л) в дозе 30 мг/сут., 221 Н. pylori-положительных больных с пептической язвой были рандомизированы в 3 группы: О20АС, Л30АС и Р20АС (А - амоксициллин в дозе 1000 мг 2 раза в день, С - кларитромицин по 500 мг 2 раза в день).

Среди больных, начавших лечение, частота эрадикации оказалась равной для групп О20АС, Л30АС и Р20АС соответственно 85% (95% С1, 75-92%), 84% (95% С1, 73-91%) и 88% (95% С1, 78-94%). Среди больных, включенных в протокол, частота эрадикации при этих режимах была равна соответственно 88% (95% С1, 78-94%), 91% (95% С1, 82-99%) и 93% (95% С1, 84-98%).

В результате исследования был сделан вывод, что все тройные однонедельные антигеликобактерные схемы с включением PPI - Париета, омепразола и лансопразола - высокоэффективны у больных с Н. pylori-положительными гастродуоденальными язвами в японской популяции.

Известно, что персистенция инфекции Н. pylori замедляет процессы эпителизации гастродуоденальных язв, поддерживая воспалительную инфильтрацию и усиливая процессы кислотной агрессии желудка. Эрадикация инфекции, напротив, сама по себе ускоряет процессы заживления гастродуоденальных изъязвлений, и у многих пациентов рубцевание язвы наблюдается по завершении однонедельных режимов антигеликобактерного лечения.

Вопрос о необходимости продолжения терапии PPI после окончания эрадикации остается открытым. Одни авторы считают, что продолжение лечения не влияет на скорость рубцевания язвы, не зажившей после эрадикации, другие же настоятельно рекомендуют продолжать лечение PPI еще 1-2 недели после окончания схемы эрадикации.

Для определения стратегии ведения больных с Н. pylori-положительными язвами после успешной антигеликобактерной терапии было предпринято одноцентровое проспективное рандомизированное контролируемое исследование М. Takahashi и соавт. Пациенты (107) с открытыми эндоскопически подтвержденными Н. pylori-положительными язвами были рандомизированы в 2 группы - А и В.

Пациенты группы А получали Париет в дозе 40 либо 20 мг/сут., метронидазол в дозе 250 мг 2 раза в день и кларитромицин в дозе 200 мг 2 раза в день.

Пациенты группы В получали такие же схемы эрадикации, но с последующим продолжением приема Париета в дозе 20 мг/сут. на протяжении 7 нед. Эндоскопический контроль проводили через 7-10 нед. после начала лечения.

Стадии течения гастродуоденальных язв устанавливались в соответствии с классификацией Sakita: I - открытая язва, II - начало заживления, III - завершение заживления, IV - красный рубец, V - белый рубец. Индекс скорости рубцевания язвы у каждого больного рассчитывался по порядковому номеру стадии при контрольном исследовании, деленному на число недель, прошедших со дня первого исследования до полного рубцевания язвы у данного больного.

Результаты исследования показали, что при контрольной эндоскопии пациенты группы В имели достоверно больший индекс рубцевания язвы (0,071±0,020), чем больные группы А (0,128±0,016). Различия существенны: р=0,0361.

Таким образом, дополнительный прием Париета в дозе 20 мг/сут. на протяжении 7 нед. после успешной эрадикации инфекции Н. pylori достоверно увеличивал скорость рубцевания гастродуоденальных язв.

Несмотря на то, что Париет совсем недавно был официально зарегистрирован в США и странах Европы как базовый антисекреторный препарат комбинированных схем лечения инфекции Н. pylori, на практике он признан как один из наиболее эффективных в комбинации с 2 антибиотиками, чаще с амоксициллином и кларитромицином. В связи с этим его начали использовать для апробации новых антибиотиков в схемах лечения инфекции.

Первое исследование эффективности Париета в схемах эрадикации инфекции Н. pylori в России проведено в клинике пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепато-логии им. В. X. Василенко ММА им. И. М. Сеченова (директор - академик РАМН В. Т. Ивашкин). Париет применялся в дозе 20 мг/сут. в сочетании с амоксициллином в дозе 1000 мг 2 раза в день и кларитромицином в дозе 500 мг 2 раза в день в течение 7 дней у 12 больных с открытыми неосложненными гастродуоденальными язвами.

Диагностика инфекции Н. pylori осуществлялась с помощью быстрого уреазного теста, а контроль эрадикации - по результатам морфологического исследования и 13С-уреазного дыхательного теста через 4 нед. после окончания лечения. Из всех больных, вступивших в исследование, эффективность эрадикации составила 83%, а из числа больных по протоколу - 100%.

Нежелательных побочных эффектов не отмечалось ни у одного больного (табл. 6).



Таблица 6. Оценка эффективности и безопасности применения Париета в схемах эрадикации инфекции Н. pylori (первое исследование в России)

Клиника пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.X. Василенко ММА им. И.М. Сеченова (директор - В.Т. Ивашкин):

* пилотное исследование

* схема эрадикации - Париет 20 х 2 + Амо 1000х2 + Кла 500х 2

* 1 нед.

* 12 пациентов (7 мужчин и 5 женщин), средний возраст - 37,4 года

* Н. pylori + иеосложненная язва двенадцатиперстной кишки 4 (9) и желудка (3)

* диагностика инфекции - СО-тест

* контроль эрадикации - морфология + 13С-уреазный дыхательный тест через 4 нед. после окончания приема всех компонентов схемы

Результаты (эффективность эрадикации):

* среди всех вступивших в исследование - 83,3%

* по протоколу - 100%

* купирование болевого синдрома - 1 день

* сроки рубцевания язвы - 14 дней

* нежелательные эффекты - нет

Примечание: по В. Т. Ивашкину, Е. К. Баранской, А. В. Лапшину, Е. А. Степанову, 2000.



Выводы

1. Новый PPI Париет, обладающий наиболее выраженным по сравнению с другими антисекреторными препаратами самостоятельным антихеликобактерным подавляющим действием, является высокоэффективным базовым антисекреторным препаратом для лечения инфекции H. pylori в комбинации с двумя антибиотиками.

2. Париет - более эффективный базовый компонент схем эрадикации, выгодно отличающийся от других препаратов, относящихся к классу PPI, быстрым достижением оптимального рН внутри желудка в первый день лечения, что позволяет более полно и эффективно использовать антигеликобактерное действие антибиотиков на протяжении всего времени лечения. париет язвенный антисекреторный

3. Париет - эффективный базовый антисекреторный компонент 7-дневных антихеликобактерньк схем. В сочетании с двумя антибиотиками (амоксициллином и кларитромицином) обеспечивает наиболее высокую частоту эрадикации инфекции Н. pylori, достигающую 100%.

4. Париет-тройная 7-дневная терапия инфекции Н. pylori является безопасным режимом эрадикации, не вызывающим при назначении совместно с антибиотиками тяжелых нежелательных эффектов.

Размещено на Allbest.ru

...