Сравнительная характеристика кислотоподавляющих препаратов путем проведения фармакологических проб при интрагастральной суточной рН-метрии

Размещено на http://www.allbest.ru/

Сравнительная характеристика кислотоподавляющих препаратов путем проведения фармакологических проб при интрагастральной суточной рН-метрии

Г.Ч. Махакова

Д.Т. Дичева

Т.А. Одинцова

Л.Л. Сигаловская

Т.А. Гембицкая

Снижение продукции соляной кислоты является одним из ведущих направлений патогенетической терапии больных язвенной болезнью (ЯБ) желудка (ЯБЖ) и 12-перстной кишки (ЯБДПК), (A.L. Blum,1990; G. Маzzассо, 1990; R. Mc Isaac, 1991).Oно может быть реализовано на всех этапах секреторного процесса, в том числе и на конечных этапах образования соляной кислоты париетальной клеткой (А.М. Ногаллер 1991; Т. Аnderson, 1991). Одними из первых антисекреторных препаратов были М-холинолитики. Обоснованием к назначению атропина, платифиллина, пробантина, хлорозила и других неселективных антихолинергических средств была их способность тормозить в различной степени как базальную, так и стимулированную секрецию соляной кислоты. Однако, в связи с неселективностью их действия, наличием ряда побочных эффектов (сухости во рту, снижения остроты зрения, задержки мочеиспускания) и таких противопоказаний к их использованию как глаукома, аденома предстательной железы эти средства стали редко использоваться (Ю.И. Фишзон-Рысс, 1978; Ю.А. Панфилов,1991; Ф.И. Комаров, 1992; П.Я. Григорьев,1993; В.Х. Василенко,1981). Селективные М-холинолитики до сих пор используются в клинической практике (А.С. Белоусов,1978).

В 1972 г. J. Black открыл возможность специфической блокады гистаминовых рецепторов обкладочных клеток (H2-рецепторов) и в 1976 г. появился циметидин, положивший начало новому направлению в лечении ЯБ. Результаты изучения динамики желудочной секреции на фоне приема циметидина как у здоровых, так и у больных ЯБ, оказались противоречивыми. По данным различных авторов, степень снижения ночной секреции составила от 24 до 80%, а суточной - от 40 до 67% от исходной (М. Полак, 1989; Н. Merci, 1988; J. Deбога, 1990; V. Vlasblom, 1991).

Вскоре были разработаны H2-блокаторы второго и третьего поколения ранитидин и фамотидин, по сравнению с циметидином они более селективно действуют на H2-рецепторы, почти не влияя на H1-рецепторы.

Анализ результатов влияния H2-блокаторов второго и третьего поколения на степень снижения суточной и ночной секреции показал, что у больных ЯБДК прием 150 мг ранитидина через 2-3 часа вызывал понижение внутрижелудочной кислотности на 80%, через 6-8 часов с момента приема торможение внутрижелудочной секреции сохранялось на уровне 60-70%, через 10-12 часов -на уровне 40-50%. Фамотидин в дозе 20 мг через 2 часа снижал секрецию на 85-90%, через 6 часов на - 70-75%, через 10 часов - на 40-45% (М.В. Леонова, 1996).

Следующее направление кислотоподавляющей терапии ЯБ было направлено на блокаду конечного этапа секреции соляной кислоты (А.М. Ногалер, 1991; Ю.Б. Белоусов, 1993). Широко применяемые в клинической практике блокаторы Н+К+-АТФазы управляют секреторным процессом, воздействуя на протоновую помпу париетальной клетки. Представителями данного класса препаратов являются омепразол, ланзопразол, пантопразол. Препарат в течение продолжительного времени оказывает тормозящее действие на желудочную секрецию, что обусловлено образованием прочных соединений его с Н+К-АТФазой париетальной клетки. Омепразол в суточной дозе 20 мг снижает выделение соляной кислоты в течение 24 часов в среднем на 94% (Т. Anderson, 1990).

Антисекреторное действие этого препарата превосходит эффект H2-блокаторов от 2 до 10 раз (M.J. Langman, 1991; A.L. Blum, 1990; T. Anderson, 1991; C.W. Howden, 1991; S.K. Priffi, 1998).

Однако, по мнению других авторов продолжительность действия омепразола не намного превосходит продолжительность действия ранитидина (А.В. Охлобыстин, 1996). Сравнительное изучение влияния 20 и 40 мг омепразола на кислотную продукцию выявило преимущество больших доз: омепразол в суточной дозе 40 мг, назначаемый в течение 4 недель, полностью угнетал базальную и стимулированную кислотность (J.N. Тhompson, 1985). Многие исследователи писали о преимуществах омепразола при лечении больных язвенной болезнью, считая, что этот препарат даже в суточной дозе в 20 мг вызывает более быстрое заживление язв, чем лечение блокаторами H2-рецепторов (G.N. Tytgat, 1987; K.D. Bardhan, 1988). По данным некоторых исследователей через 2 недели от начала лечения частота рубцевания язв колебалась в пределах 58 - 82%, а при приеме ранитидина - от 39 до 62%, после 4 недель частота заживления язв доходила до 100 и 84% соответственно.

В последние годы большое значение в лечении ЯБ уделяется эрадикации Helicobacter pylori (HP). По данным J. Labenz (1996) после эрадикации HP антисекреторный эффект 20 мг омепразола усиливался: среднесуточный рН увеличивался с 3,0 до 5,5 ед., а в ночное время - с 2,1 до 6,4 ед. Однако, без назначения антисекреторных препаратов среднесуточные значения рН были такими же, что и до проведения эрадикации. Другие же авторы полагают, что сама по себе эрадикация HP приводит к снижению внутрижелудочной кислотности (K.L. Lai, 1995).

Несмотря на широкий арсенал кислотоподавляющих препаратов увеличивается число пациентов с осложненным течением ЯБ, велико число больных с длительнонерубцующимися язвами (В.М. Майоров, 1992). Учитывая наличие резистентности к H2-блокаторам и ингибиторам протонной помпы, становится ясной необходимость индивидуального подбора препаратов с определением оптимальной дозы и времени его приема (В.Б. Гриневич, 1997; C.W. Howden, 1992;). Не менее важен вопрос выбора характера лечения: применение монотерапии антисекреторными препаратами: блокаторами протонной помпы или H2-рецепторов.

Некоторые авторы считают целесообразным применять комбинацию антацидных и антисекреторных препаратов (П.Я. Григорьев, 1993; В.Т. Ивашкин 1996; Ю.Б. Белоусов, 1993). Появились работы, предлагающие сочетать назначение ингибиторов РРI в дневное время с приемом H2-блокаторов в вечернее, так как препараты этой группы в большей степени снижают ночную секрецию (P. Penglini, 1998).

На каком из изложенных вариантов не остановился бы практический врач, важно учесть необходимость поддержания внутрижелудочного рН на уровне выше 4 ед. в течение 18-20 часов в сутки. При таких условиях язва заживает в 100% случаев (D.W. Burget, 1990).

Также важно учитывать суточный биоритм внутрижелудочного кислотообразования (Ф.И. Комаров, 1992).

Зная продолжительность латентного периода и действия препарата, можно определить время приема препарата с тем, чтобы продолжительность его фармакологического действия совпадала с периодом понижения внутрижелудочной кислотности у данного больного. Для решения этой задачи проводятся фармакологические пробы (А.В. Oxлобыстин, 1996; H.S. Merid, 1988; D.B. Jones, 1987).

Для оценки результатов фармакологических проб все авторы рекомендуют такие параметры как латентный период, длительность действия препарата, щелочное время, площадь защелачивания и индекс ощелачивания (А.В. Охлобыстин, 1996; А.В. Яковенко, 1993; D.W. Burget, 1990).

Значительную проблему в лечении ЯБ представляет резистентность части больных к антисекреторным средствам. По данным различных исследователей частота этого феномена колеблется от 11,5 до 25% (Е.А. Орлова, 1998; П.Я. Григорьев, 1998; В.А. Исаков, 1998).

Согласно Е.Ю. Линару (1968) резистентность констатируется в случае, если препарат не вызывает повышения рН более, чем на 2 ед. от исходного уровня. Некоторые авторы придают значение короткой продолжительности действия антисекреторного средства (В.А. Охлобыстин,1996; H.S. Меrci, 1988).

Эффективность препаратов, в частности, H2-блокаторов, неодинакова у различных групп пациентов. Одним из факторов, снижающих ее, является курение (А.В. Яковенко,1993).

Исходя из сказанного целью настоящего исследования являлось изучение латентного периода, уровня кислотоподавляющего действия блокаторов протонной помпы и ингибиротов H2-гистаминовых рецепторов при интрагастральной суточной рН-метрии.

Для проведения исследования были сформированы 3 группы больных язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки в острой фазе заболевания. Больные включались в исследование после эндоскопического обследования с биопсией, для определения фазы язвенной болезни. Для выявления кислотоподавляющего эффекта больным проводились фармакологические пробы при проведении интергастральной суточной рН-метрии через 8 часов от начала исследования, после выявления у больного гиперсекреции (рН от 1,5 и ниже), назначался один из исследуемых препаратов. В результате проведенных исследований получены следующие данные.

Лекарственная проба с ранитидином в дозе 150 мг (препарат гистак, "Ranbaxy") была проведена у 15 больных ЯБДК. В исследование были включены 9 мужчин и 6 женщин, средний возраст которых составлял 34,42±10,05 лет (от 21 до 53 лет), длительность ЯБ насчитывала 7,71±1,53 лет. Часторецидивирующее течение ЯБ отмечалось у 8 пациентов, редко рецидивирующее - у 5, впервые выявленная язва - у 2 человек. 10 пациентов курило, 5 являлись некурящими.

Время начала ответа рН после перорального приема 150 мг ранитидина обозначалось нами как латентный период и равнялось в ТЖ 53,33±6,16 (от 30 до 90 мин) и 65,01±7,17 (от 30 до 105) в АО. Максимальный подъем рН отмечался на уровне 7,67±0,06 (от 7,2 до 8,0) в ТЖ и 7,73±0,12 (от 7,0 до 8,4) в АО. Показатель дельта Т для ТЖ был равен 375,00±9,22 (от 340 до 480), а в АО - 401,67±20,49 (от 300 до 500). Продолжительность времени с рН более 4 насчитывала 247,5±26,24 (от 215 до 290мин.) для ТЖ и 276,26±19,11 (от 240 до 305) для АО.

У 14 пациентов с ЯБДК проводилась фармакологическая проба с фамотидином (препарат фамонит, "Cadila Healthcare"). Исследование проводилось у 10 мужчин и 4 женщин. Средний возраст больных составлял 48,4±7,65 лет (от 30 до 56). Часто рецидивирующее течение отмечалось у 7 больных, редко рецидивирующее - у 4, впервые выявлена язва - у 3 человек. Латентный период после приема 20 мг фамотидина для ТЖ равнялся 100,00±38,85 (от 40 до 180), а для АО - 98,75±33,98 (от 45 до 190). Уровень максимального подъема рН составлял 8,00±0,24 (от 7,0 до 9,0) для ТЖ и 8,07±0,19 (от 7,5 до 8,5) для АО. Показатель дельта t (мин) насчитывал 591,25±23,05 (от 360 до 720) для ТЖ и 620,00± 9,41 (от 360 до 740) для АО. Продолжительность времени с рН больше 4 равнялась 396,00±28,11 (от 360 до 440) для ТЖ и 408,57±17,95 (от 380 до 440) для АО. Площадь защелачивания при пробе с 20 мг фамотидина насчитывала 48,81±5,84 для ТЖ и 49,79±5,79 для АО. Индекс ощелачивания равнялся 35,20±3,13 для ТЖ и 36,71±2,09 для АО. Данные приведены в таблице 1. Также как и в случае с пробы с ранитидином значения показателей ТЖ и АО достоверно не отличались.

Фармакологическая проба с омепразолом (препаратом омез, "Dr. Reddis Laboratoriеs") проведена у 28 пациентов с ЯБДК, из них у 15 мужчин и у 13 женщин. Возраст пациентов колебался от 32 до 58 лет и в среднем составлял 43,81±11,95 лет. Длительность ЯБ насчитывала 10,54±3,16 лет. Часторецидивирующее течение отмечалось у 13 больных, редко рецидивирующее - у 3 пациентов, язва впервые была обнаружена у 12 человек.

Для проведения фармакологической пробы омепразол назначался однократно перорально в дозе 20мг. Продолжительность латентного периода в ТЖ равнялась 118,05±25,01 (от 60 до 140 мин) и 105,86±20,61 (от 75 до 140 мин) в АО.

Рис 1. Динамика показателей рН (время с рН > 4) на фоне приема ранитидина (420,3 мин.), фамотидина (631,25 мин), омепразола (1013,6 мин)

Максимальный подъем рН в ТЖ отмечался на уровне 8,51±0,25 (от 8,0 до 9,0), а в АО - 8,50±0,20 (от 7,9 до 8,9). Величина показателя дельта Т для ТЖ была равна 895,00±26,15 (от 480 до 1050) и 908,75±28,05 (от 510 до 1100) для АО. Продолжительность периода времени с рН более 4 равнялась 603,15±17,45 (от 580 до 630) для ТЖ и 612,81±16,03 (от 590 до 640) для АО. Площадь защелачивания в проводимой пробе насчитывала 63,92±3,81 для ТЖ и 4,85±2,78 для АО. Индекс ощелачивания равнялся 42,61±3,17 для ТЖ и 49,88 для АО. Значения показателей, полученных для ТЖ и АО, достоверно не различались.

Таблица 1. Сравнительная оценка результатов фармакологических проб с ранитидином, фамотидином и омепразолом

Максимальный подьем рН в ТЖ отмечался на уровне 8,51±0,25 (от 8,0 до 9,0), а в АО - 8,50±0,20 (от 7,9 до 8,9). Величина показателя дельта Т для ТЖ была равна 895,00±26,15 (от 480 до 1050) и 908,75±28,05 (от 510 до 1100) для АО. Продолжительность периода времени с рН более 4 равнялась 603,15±17,45 (от 580 до 630) для ТЖ и 612,81±16,03 (от 590 до 640) для АО. Площадь защелачивания в проводимой пробе насчитывала 63,92±3,81 для ТЖ и 4,85±2,78 для АО. Индекс ощелачивания равнялся 42,61±3,17 для ТЖ и 49,88 для АО. Значения показателей, полученных для ТЖ и АО, достоверно не различались.

При оценке результатов проб, латентный период был достоверно более продолжительным при приеме омепразола. Продолжительность периода времени с рН более 4, уровень максимального подъема рН, величина площади защелачивания и индекса ощелачивания были достоверно выше после приема омепразола по сравнению с H2-блокаторами.

При сравнении эффективности фамотидина и ранитидина следует отметить, что латентный период был достоверно более продолжительным при приеме фамотидина. Продолжительность периода времени с рН более 4, уровень максимального подъема рН, площадь защелачивания и индекс ощелачивания были достоверно выше после приема фамотидина.

Если в ответ на прием препарата рН не превышал 4 ед., то проба считалась неудовлетворительной, а пациент резистентным к препарату. Резистентность к ранитидину отмечалась у 3 больных, к омепразолу у 2 пациентов. Обращают внимание большие индивидуальные различия в продолжительности латентного периода, времени действия препарата, высокий процент резистентности к ранитидину и омепразолу, что подчеркивает значимость проведения фармакологических проб при индивидуальном подборе терапии.

Таким образом, в результате проведенных нами исследований показано, что необходим индивидуальный подбор кислотоподавляющей терапии больным с ЯБЖ и ЯБДПК, особенно у больных с впервые выявленной язвой и с хронической язвой, резистентной к проводимой терапии. При этом в случаях с хроническими язвами лечение блокаторами протонной помпы (омепразол) является альтернативой хирургическому лечению. С внедрением в клиническую практику суточной интрагастральной рН-метрии значительно расширяются возможности по индивидуализации кислотоподавляющей терапии язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки.

Список литературы

гистаминовый рецептор обкладочный клетка

1. Белоусов А.С. / Дифференциальная диагностика болезней органов пищеварения, - М,: "Медицина" 1978, 262 с.

2. Белоусов Ю.Б., Асецкая И.Л./ Фармакотерапия язвенной болезни. - Клин. фармакология и терапия № 2, 1993, с. 54-57.

3. Василенко В.Х., Гребенев А.Л./ Болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. - М: Медицина 1981, 342 с.

4. Григорьев П.Я., Яковенко Э.П./ Диагностика и лечение хронических болезней органов пищеварения. - М: Медицина, 1993, 409 с.

5. Григорьев П.Я., Яковенко Э.П., Агафонова Н.А. и соавт. / Тридцатилетний опыт повышения эффективности медикаментозной терапии и профилактики обострений и осложнений язвенной болезни. - Российский гастроэнтерологический журнал № 4, 1998, № 20, с. 104.

6. Гриневич В.Б., Ткаченко Е.И., Успенский Ю.П. и соавт./ Анализ частоты рецидивирования язвенной болезни в зависимости от характера лечения и ассоциации с хеликобактером. - В сб. Проблемы излечимости в гастроэнтерологии. Смоленск 1997, с. 23-26.

7. Ивашкин В.Т., Лапина Т.Л./ Инфекция Helicobacter pylori: современное состояние проблемы. - Русский медицинский журнал № 3, т. 5, 1996, с. 149-150.

8. Исаков В.А./ Основные положения Маастрихского соглашения. - Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии № 5, т. 7, 1997, с. 106-109.

9. Комаров Ф.И., Хазанов А.И., Калинин А.В. и соавт./ Диагностика и лечение внутренних болезней. - М: Медицина 1992, 528 с.

10. Леонова М.В., Белоусов Ю.Б./ H2-блокаторы в гастроэнтерологической практике. - М: 1996, 61 с.

11. Линар Е.Ю./ Кислотообразовательная функция желудка в норме и патологии. - Рига, 1968, 281 с.

12. Майоров В.М., Сверчков Т.В., Степанян Б.Г./ Длительно незаживающие язвы желудка. - М: "Наука" 1992, 108 с.

13. Ногалер А.М., Орлов В.А., Барханова А.Г. и соавт./ Современные методы лекарственной терапии язвенной болезни желудка - Кл. мед. №10, 1991, с. 16-22.

14. Орлова Е.А. / Особенности дифференцированного применения кваматела в терапии язвенной болезни двенадцатиперстной кишки. - Российский гастроэнтерологический журнал № 4, 1998, № 60, с. 130. Материалы съезда научного общества гастроэнтерологов России (10-12 февраля 1999 г.).

15. Охлобыстин А.В./ Внутрижелудочная рН-метрия в оценке эффективности ингибиторов секреции НСI у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки. - Дис. канд. мед. наук, М. 1996, 239 с.

16. Полак М., Блум С.П., Райт Н.А. и соавт./ Физиология и патофизиология желудочно-кишечного тракта. - М: Медицина 1989, 496 с.

17. Стражеско Н.Д./ Избранные труды. - Киев, АМН УССР 1957, с. 347-354.

18. Яковенко А.В./ Суточное мониторирование интрагастральной кислотности при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки как обоснование выбора антисекреторных препаратов.- Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва, 1993.

19. Andersson T./ Omeprazole drug interaction studies. - Clin. Pharmacokinet. 1991 -№ 3. vol. 21 - p. 195-212.

20. Baron J.N./ The pharmacology of gastric acid. - Scan. J. Gastroenterol. - 1983 - vol. 18 (suppl. 87) - p. 7-23.

21. Black J.W., Duncan W.A.M., Durant C.J. et.al. / Defenition and antagonism of histamine H2-receptors. - Nature - 1972 - vol.236 - p. 385-390.

22. Вlum A.L. / Treatment of acid-related disorders with gastric acid inhibitors the state of the art. - Digestion - 1990 - vol. 47, suppl. 1 - p. 3-10.

23. Burget D.W., Chireston S.G., Hunt R.H./ Is there an optimal degree of acidsusupression for healing of duodenal ulcers? / Gastroenterology - 1990 - vol.99 - p. 345-351.

24. Campoli-Richards D.M., Clissold S.P. / Famotidine: pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and a preliminary; review of its therapeutic use in peptic ulcer disease and Zollinger-Ellison syndrom. - "Drugs" - 1986 - vol. 32 - p. 197-221.

25. Mazzacca G., Sabbatini F. / Inhibition of gastric acid secretion advantages and risk in short and long-term treatment. - Ital. J. Gastroenterology 1990 - vol. 22, suppl. 1 - p. 11-12.

26. Debora J.K., Howden C.W., Burget D.W.et.al. / 24-hour intragastric acidity and nocturnal gastric secretion in gastric ulcer patients. - Aliment. Pharmacol. Ther., 1990, vol. 4, № 3, p. 275-281.

27. Howden C.W. / Clinical pharmacology of Omeprazole. - Clin. Pharmacokinet. 1991 - №1, vol. 20 - p. 38-49.

28. Humpray J.M., Reeves J.J., Stables R.A. / A comparison of the H2-receptor antagonist and antisecretory effects of Famotidine and Ranitidine. - Br. J. Clin. Pharmacol. 1986 - suppl.88 - p. 390-391.

29. Jones D.B., Howden C.W., Burget D.W.et.al. / Acid suppression in duodenal ulcer a meta- analysis to define optimal dosing with antisecretory drug. - Gut 1987 - vol.28 - p. 1120-1127.

30. Johnson L.R. / Physiology of the gastrointestinal tract. - Raven press, New York 1987.

31. Labenz J., Tillenburg B., Peitz U.et.al. / Helicobacter pylori angments the pH-increasing effect of Omeprazole in patients with duodenal ulcer. - Gastroenterology 1996 - № 3, vol. 110 - p. 725-732.

32. Lai K.L., Lin C.K., Lo G.H.et.al. / Efficacy of triple therapy in refractory peptic ulcer with Helicobacter pylori infection. - Gastroenterology Week, Berlin - Germany 1995, p. 53.

33. Langman M.J.S. / Omeprazole. - Aliment. Pharmacol. Ther. 1991 - № 5 - p. 357-364. ?39 (5) - p. 531-248.

34. Mazzacca G., Sabbatini F. / Inhibition of gastric acid secretion advantages and risk in short and long-term treatment. - Ital. J. Gastroenterology 1990 - vol. 22, suppl. 1 - p. 11-12.

35. Mc Isaac R., Ciociola A., Pappa K.et.al. / Intragastric acidity following low-dose Ranitidine^ A study to define onset of action. - Digestion - 1998 - 59(suppl. 3) - № 2112 - p. 237.

36. Continuous intragastric pH-metry.- Reflection on physiological and pharmacological studies. - Dic. Dis. Sci 1994, 39, p. 1416-24.

37. Merki H.S., Witzel L., Walt R.P. et al./ Double blind comparison of the effect of Cimetidin, Ranitidin, Famotidin and placebo on intragastric acidity in 30 normal volunteers. - Gut. 1988, vol. 29, № 1, p. 81-84.

38. Мerki H.S.,Witzel L., Walt R.P. et al./ Comparison of Ranitidin 300 mg. Twice daily, 300 mg. At night and placebo on 24-hour intragastric acidity of duodenal ulcer patients. - Aliment. Pharmacol.Ther. 1987, vol. 1, № 3, p. 217-223.

39. Penghini P., Katz P., GilberJ et al./ Ranitidine controls nocturnal gastriacid breakthrough during big proton pump inhibitor G.N.J. / Campylobacter pylori. - Amsterdam 1989, p. 164.

40. Sachs G., Scott D., Reubert M. / Omeprazole and gastric mucosa. - Digestion 1990 - 47(suppl. 1) p. 35-38.

41. Sachs G., Hersey S.J. / The gastric parietal cell. - England 1991 - 43 p.

42. Sandvick A.K., Brenna E., Waldum H.L. / Rewiew article: the pharmacological inhibition of gastric acid secretion: tolerance and rebound. - Aliment. Pharmacol. Ther. 1997 11 p. 1013-1018.

43. Smith J.I., Gamal M., Chremos A.N. et al. / Famotiidin , a new H2-receptos antagonist: effect on parietal, non parietal and pepsin secretion in men. - Dig. Dis. Sci. 1985, vol. 4, № 3, p. 308-312.

44. Soll A.H., Chen M., Amirian D et al. / Prostanoid inhibition of canine parietal cells. - Amer. J med. -19866-vol 8(suppl 2A) P. 5-11.

45. Thompson J.N., Barr J.A., Colier N. Et al. / Basal sham feld and pentagasrtin stimulated gastric acid, pepsin and electrolytes after Omeprazole 20 mg and 40 mg daily. - Gut-1985 -vol. 26 № 10 -p. 1018-1024.

46. Tytgat G.N., Lamers C.B., Hamuteman W. Et al. / Omeprazole in peptic ulcer resistant to histamin H2-receptor antagonists. - Aliment. Pharmacol. Therapy 1987, vol. 1, № 1, p. 31-38.

Размещено на Allbest.ru