Эффективность париета в комплексной терапии обострения хронического панкреатита

Размещено на http://www.allbest.ru/

Эффективность париета в комплексной терапии обострения хронического панкреатита

Исследовалась эффективность ингибитора протонной помпы (ИПП) рабепразола (париета) в комплексной терапии обострения хронического панкреатита. Стандартную терапию и ИПП получали 68 больных с обострением хронического панкреатита, из них 20 - омепразол по 20 мг/сут, 23 - омепразол по 40 мг/сут, 25 - рабепразол по 20 мг/сут. На фоне лечения рабепразолом достоверно быстрее редуцировался болевой абдоминальный синдром начиная с первых суток после приема препарата. По данным суточного мониторирования рН желудочного содержимого, после приема париета достоверно сокращался латентный период и существенно возрастало время с рН > 4, чем при использовании омепразола. На фоне приема ИПП уменьшилась экспрессия провоспалительных и регуляторных цитокинов, особенно при лечении париетом.

Термином «хронический панкреатит» (ХП) обозначают группу хронических болезней поджелудочной железы(ПЖ) различной этиологии, преимущественно воспалительной природы, с фазово-прогрессирующими очаговыми, сегментарными или диффузными дегенеративными и деструктивными изменениями ее экзокринной части, атрофией железистых элементов (панкреоцитов) и замещением их соединительной (фиброзной) тканью, изменениями протоковой системы ПЖ с образованием кист и конкрементов и с нарушениями экзо- и эндокринной функций [9].

По распространенности и росту заболеваемости населения, временной его нетрудоспособности и причине инвалидизации ХП является важной социально-экономической проблемой современной медицины. В структуре заболеваемости органов желудочно-кишечного тракта указанная патология составляет 5,1-9,0% [1], а в общей клинической практике - 0,2-0,6% [6].

В последние 30 лет отмечена мировая тенденция к увеличению заболеваемости острым и ХП более чем в 2 раза [2, 12].

В России отмечен более интенсивный рост заболеваемости ХП. Его распространенность среди взрослых составляет 27,4-50 случаев на 100 000 населения [5].

По данным бюро медицинской статистики Комитета здравоохранения Москвы, заболеваемость ХП удвоилась с 1993 по 1998 г. Распространенность болезней ПЖ среди взрослых москвичей в последние 10 лет увеличилась в 3 раза, в то время как у подростков данный показатель увеличился более чем в 4 раза [11].

В клинической картине ХП преобладает болевой абдоминальный синдром(БАС), разнообразный по характеру и интенсивности. В большинстве случаев он связан с нарушением оттока панкреатического сока и увеличением объема секреции ПЖ, приводящих, как следствие, к внутрипротоковой гипертензии [15].

Основное направление в лечении ХП - уменьшение секреции и внутрипротокового давления в ПЖ с целью создания функционального покоя органа, что позволяет рассчитывать на купирование БАС.

Одним из механизмов стимуляции панкреатической секреции считаются желудочная гиперсекреция и ацидификация двенадцатиперстной кишки, приводящие к повышению синтеза холецистокинина и секретина [5, 8]. Данный факт явился причиной введения в комплексную терапию обострения ХП антисекреторных препаратов - фамотидина [10], омепразола [6], ланзопразола [9]. Однако до сих пор нет однозначного подхода к назначению блокаторов желудочной секреции при ХП в стадии обострения.

В последние годы появилось множество свидетельств эффективности нового ИПП - рабепразола (париета) - в лечении язвенной болезни и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни [4, 13, 14]. Имеются неоспоримые доказательства преимущества париета как препарата нового поколения: хорошая клиническая переносимость, минимум побочных эффектов и безопасность применения, в том числе у лиц пожилого возраста, быстрая конвертация в активную форму и значительная выраженность антисекреторного действия [13].

Следует отметить, что одним из преимуществ рабепразола перед другими ИПП является неферментный путь метаболизма с образованием тиоэфиров, в то время как меньшая часть препарата метаболизируется посредством системы цитохрома Р450, что и определяет отсутствие лекарственного взаимодействия с препаратами других фармакологических групп [16, 17].

Целью нашего исследования явилось изучение клинической эффективности париета в комплексной терапии обострения ХП.

Материал и методы исследования

В исследование включены 68 больных с обострением ХП, в том числе 26 (38,2%) мужчин и 42 (61,8%) женщины. Их средний возраст - 54,2±5,6 года. Средняя длительность анамнеза - 6,5±1,8 года.

По этологическому фактору обследованные пациенты распределялись следующим образом: 48,5% - с алкогольным ХП, 39,7% - с билиарным ХП,8,9% - со смешанным вариантом ХП. У 2,9% больных причину развития ХП установить не удалось (идиопатический ХП).

Всем больным проведены:

* физикальное обследование;

* эзофагогастродуоденоскопия;

* ультразвуковое исследование и компьютерная томография органов брюшной полости;

* суточный мониторинг рН желудочного содержимого;

* стандартное биохимическое исследование крови с включением тестов на панкреатические амилазу и липазу;

* исследование активности трипсина крови (радиоиммунологическим методом с помощью набора фирмы «Cis bio International»);

* определение активности эластазы-1 кала (твердофазным иммуноферментным методом с помощью наборов ELISA фирмы «ScheBo Biotech»);

* копрологическое исследование;

* исследование концентрации сывороточных цитокинов (твердофазным иммуноферментным методом с помощью наборов реагентов ООО «Цитокин» и «Протеиновый контур»).

Критерии включения в исследование (диагноз считали доказанным, и пациента исследовали при наличии одного и более признаков из каждой группы критериев):

1. анамнестические (регулярное употребление алкоголя, табакокурение и (или) доказанная патология желчного пузыря, общего желчного протока, сфинктера Одди);

2. клинические лабораторные (характерный БАС при отсутствии другой причины его возникновения, гиперамилаземия, гиперлипаземия, гипертрипсинемия, гиперамилазурия, активность эластазы кала не менее 100 мкг/г, стеаторея);

3. данные лучевых методов диагностики (увеличение размеров, неровность контуров и неоднородность паренхимы ПЖ, дилатация панкреатического протока более 2 мм в диаметре, повышение эхогенности стенок вирсунгова протока).

Критерии исключения из исследования:

* гепатит и цирроз печени любой этиологии в анамнезе или выявленные впервые;

* эрозивно-язвенное поражение слизистой оболочки гастродуоденальной зоны в момент исследования;

* холелитиаз;

* осложненные формы ХП;

* выраженная внешнесекреторная недостаточность ПЖ (активность эластазы кала менее 100 мкг/г).

Больным назначали стандартную терапию: креон из расчета 50 000 ЕД FIP липолитической активности в сутки и баралгин 5 мл внутримышечно 2 раза в сутки.

Всех больных разделили на три группы, сопоставимые по полу, возрасту, этиологическому фактору и выраженности БАС:

* 1-я (n=20) получала омепразол по 20 мг/сут;

* 2-я (n=23) - омепразол по 40 мг/сут (2 приема по 20 мг);

* 3-я (n=25) - рабепразол (париет) по 20 мг/сут.

В качестве контрольной группы обследованы 18 практически здоровых лиц (средний возраст - 46,7±4,1 года).

Суточное мониторирование рН желудочного содержимого проводили портативным ацидгастрометром «Гастроскан-24» («Исток-Система»), автоматически регистрировавшего рН в теле желудка и двенадцатиперстной кишке в течение суток. Установку зонда контролировали рентгеноскопически. При первичном обследовании использовали модифицированную методику пролонгированного (48-часового) рН-мониторирования, разработанную на нашей кафедре (пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии лечебного факультета) [7].

Рис. 1. Динамика болевого абдоминального синдрома при хроническом панкреатите по 10-балльной шкале

панкреатит социальный ингибитор

В первые 24 ч исследовали базальное кислотообразование, в последующие 24 ч ставили фармакологическую пробу с препаратом. Если по данным фармакологической пробы в теле желудка рН превышал 4,0 в течение менее 5 ч за сутки, то пациента считали резистентным к данному препарату и исключали из исследования.

На 10-е сутки от начала терапии всем больным проводили контрольное рН-мониторирование по стандартной методике (24-часовое) для отсроченной оценки эффективности антисекреторной терапии.

Критериями оценки антисекреторного эффекта являлись продолжительность латентного периода - время от момента приема препарата до подъема интрагастрального рН > 4 - и продолжительность действия препарата (по времени) с интрагастральным рН > 4.

Динамику БАС оценивали по методике субъективной оценки выраженности болевого синдрома по 10-балльной шкале [3]. Показателями эффективности терапии также считали изменение активности панкреатических ферментов в крови и моче и динамику концентрации сывороточных цитокинов.

Результаты исследования и их обсуждение

Интенсивность БАС до назначения терапии в 1-3-й группах достоверно не отличалась и составила 6,9±1,8, 7,2±2,1 и 7,3±1,5 балла соответственно. По истечении 1-х суток от начала терапии только у больных 3-й группы значительно снизилась интенсивность БАС - до 5,3±0,6 балла. Однако данная тенденция достоверной не оказалась.

Со 2-х суток и до конца 3-й недели лечения у больных, получавших в составе комплексной терапии рабепразол, отмечена достоверно более низкая (р < 0,05) выраженность БАС (рис. 1).

К 3-м суткам лечения средняя интенсивность БАС на фоне приема париета снизилась до 3 баллов и была в 2 раза меньше выраженности болей на фоне приема 40 мг омепразола. Как видно из данных рис. 1, к окончанию 1-й недели лечения выраженность болей у пациентов 3-й группы (с ХП), принимавших париет, была в 4,5 и 3,4 раза меньше, чем в 1-й и 2-й группах. К 10-м суткам лечения данная разница достигла 9,5 и 6 раз соответственно, то есть почти на порядок превышала эффективность приема 20 мг омепразола.

Уменьшение интенсивности БАС и его купирование на фоне комплексной терапии позволило постепенно отменить баралгин (рис. 2).

Рис. 2. Частота больных, прекративших использование анальгетиков в схемах комплексной терапии обострения хронического панкреатита, %

панкреатит социальный ингибитор

В 3-й группе БАС был купирован в течение 1-х суток у 3 (12,0±6,6%) больных. Начиная со 2-х суток и до конца лечения в этой группе (получавшей рабепразол) достоверно меньше больных нуждалось в обезболивающей терапии, чем в 1-й и 2-й (р<0,05).

По данным суточного мониторирования рН желудочного содержимого (1-й этап пролонгированной рН-метрии), гипо- и анацидных состояний у больных ХП не выявили (рис. 3). Гиперацидность отмечена у 60, 56,5 и 64% больных 1, 2 и 3-й групп соответственно. Выявлено выраженное закисление содержимого двенадцатиперстной кишки: средний рН в ней составил 2,40±0,75.

Длительность латентного периода (2-й этап пролонгированной рН-метрии, рис. 4.) при первичном приеме омепразола составила 157,3±14,2 мин; при приеме рабепразола - 67,5±5,3 мин (р < 0,05). Продолжительность действия препаратов по времени с интрагастральным рН > 4 в 1-е сутки лечения составила 504,2±67,8, 910,2±37,2 и 1020,4±27,0 мин в 1, 2 и 3-й группах соответственно.

Продолжительность действия рабепразола была достоверно больше, чем омепразола, в дозах 20 и 40 мг (р < 0,05).

При контрольном рН-мониторировании через 10 дней от начала антисекреторной терапии (рис. 5) продолжительность действия препаратов по времени с интрагастральным рН > 4 увеличилась: 577,0±47,6, 1070,9±29,8 и 1330,5±24,1 мин соответственно. Продолжительность действия рабепразола при курсовом приеме существенно увеличилось (р < 0,05) и продолжала достоверно превышать аналогичный показатель в группах, получавших омепразол в дозах 20 и 40 мг (р < 0,05). Следует отметить, что рН < 2 на фоне терапии наблюдался только в 1-й группе.

Благодаря достоверно более выраженному и продолжительному эффекту париета (рабепразола) рН повышался в желудке и нормализовался в двенадцатиперстной кишке, прерывая один из ведущих механизмов гиперстимуляции ПЖ (холецистокинин-секретиновый). Эти обстоятельства и определяют более выраженное снижение интенсивности и купирование БАС.

Дополнительными механизмами, сопутствовавшими указанному, можно считать также купирование париетом явлений гастродуоденита за счет более выраженного и стабильно стойкого повышения гастро-дуоденального рН и своевременную активацию полиферментных препаратов непосредственно в двенадцатиперстной кишке, воздействующих по механизму отрицательной связи на панкреатическую секрецию. Следует отметить, что каких-либо побочных действий рабепразола нами не отмечено.

У всех больных ХП достоверно повышалась исходная концентрация сывороточных цитокинов: интерлейкинов(IL) 1 и 10, антагониста рецепторов интерлейкина 1 (IL-1Ra), фактора некроза опухоли б (TNF-б). На фоне терапии у больных всех групп наблюдалась позитивная тенденция к снижению концентрации провоспалительных и регуляторных цитокинов в плазме (см. таблицу), наиболее выраженная в 3-й группе.

Так, по истечении 1-х суток от начала лечения в 3-й группе достоверно более выраженно снижался уровень IL-1, чем в 1-й и 2-й группах (р < 0,05). Аналогичная картина прослеживалась в течение всего периода лечения. К окончанию 3-й недели терапии уровень IL-1 приблизился к контрольному значению, в то время как в 1-й и 2-й группах оставался повышенным в 4 и 2 раза соответственно.

Нами установлено более чем 10-кратное увеличение уровня IL-1Ra до начала терапии во всех группах. На фоне лечения он достоверно снизился уже к концу 1-х суток во 2-й и 3-й группах по сравнению с исходными значениями (р < 0,05). Однако в 3-й группе его снижение на 1, 5 и 10-е сутки было достоверно более стремительным, чем в 1-й и 2-й группах (р < 0,05). Только к окончанию лечения содержание IL-1Ra во 2-й и 3-й группах сблизилось с контрольным, в то время как в 1-й группе оставалось выше контрольного уровня почти в 3 раза.

Выявлена прямая тесная корреляционная связь между редукцией БАС и уровнями IL-1 и IL-1Ra в крови больных ХП, получавших в составе комплексной терапии рабепразол (r= 0,74 и r= 0,68; р < 0,05).

Наиболее выраженно уровень TNF-б снижался во 2-й и 3-й группах. Однако показатели в 3-й группе начиная с 5-х суток лечения были достоверно более низкими, чем в 1-й и 2-й группах (р < 0,05). К окончанию терапии, несмотря на столь позитивную динамику, ни в одной группе средние значения концентрации TNF-б в сыворотке крови не достигли контрольных значений и существенно от них отличались (р < 0,05).

Анализируя динамику уровня IL-10, можно отметить, что к 5-м суткам от начала лечения он достоверно снизился во всех группах. Однако в 3-й группе наблюдалась более отчетливая динамика этого показателя, достоверно отличавшегося от его значений в 1-й и 2-й группах (р < 0,05).

Рис. 3. Пролонгированная суточная рН-метрия (1-й этап): рН-граммы больного С., 37 лет. Гиперацидность, непрерывное кислотообразование, декомпенсация ощелачивания, выраженное закисление содержимого двенадцатиперстной кишки

Рис. 4. Пролонгированная суточная рН-метрия (2-й этап): рН-граммы больного С., 37 лет. Эффект после первичного приема париета. Латентный период (в теле желудка) - 50 мин, длительность действия превышает 22 ч

Рис. 5. Суточная рН-метрия: рН-граммы больного С., 37 лет. Эффект париета (10-е сутки приема), длительность действия достигает 24 ч

Таблица 1. Содержание IL-1, IL-1Ra, IL-10 и TNF-б в сыворотке крови больных хроническим панкреатитом на фоне терапии, пг/мл (x±mx)

Аналогичная тенденция отмечена и на 10-е сутки: к окончанию лечения уровень IL-10 во 2-й и 3-й группах сблизился с контрольными значениями и достоверно не отличался.

Повышение активности панкреатических ферментов крови отмечено у 82,4±4,6% больных. Активность панкреатической амилазы крови до начала лечения была достоверно выше, чем в контрольной группе - 135,4±15,9 и 72,5±13,6 ЕД/л соответственно (р < 0,05). По истечении первых суток от начала лечения во всех группах наблюдалась недостоверная тенденция к снижению значения этого показателя.

Активность панкреатической амилазы нормализовалась к 5-м суткам во 2-й и 3-й группах, а к концу 3-й недели лечения - в 1-й группе. Исходный уровень активности липазы был повышен до 386,2±32,7 ЕД/л. На фоне терапии ее активность снизилась во всех группах и достигла уровня контрольных значений к 10-му дню только в 3-й группе. В то же время в 1-й и 2-й группах активность липазы к окончанию лечения существенно превышала контрольные значения.

Более выраженная в плазме крови редукция концентрации маркеров воспаления ПЖ на фоне приема ИПП происходит вследствие уменьшения панкреатической секреции по указанным механизмам (холецистокинин-секретиновый и за счет повышения активности капсулированных ферментных препаратов в двенадцатиперстной кишке при рН > 5,5). Длительное действие и наиболее выраженный антисекреторный эффект париета способствуют более адекватной реализации названных механизмов.

Повышение в крови активности иммунореактивного трипсина отмечено у 70,6±5,5% больных. Его среднее значение составило 88,9±10,6 мкг/л, достоверно превысив в 2,7 раза контрольный показатель (32,7±3,8 мкг/л, р < 0,05). На фоне лечения наблюдалась недостоверная тенденция к снижению этого показателя до 74,2±9,6 мкг/л. При анализе средних его значений в группах также не выявлено существенно значимых различий в динамике. По-видимому, это связано с использованием заместительной ферментной терапии.

Выводы

1.Использование рабепразола (париета) в комплексной терапии обострения хронического панкреатита высокоэффективно и безопасно благодаря наиболее раннему, длительному и стойкому угнетению желудочного кислотообразования.

2.На фоне лечения рабепразолом достигается наиболее быстрая редукция болевого абдоминального синдрома, биохимических и иммунологических маркеров воспаления поджелудочной железы.

3.С учетом полученных данных можно рекомендовать рабепразол в суточной дозе 20 мг для включения в схему комплексной терапии обострения хронического панкреатита.

Список литературы

1.Гребенев А.Л. Хронические панкреатиты // Руководство по гастроэнтерологии: В 3 т. / Под общей ред. Ф.И. Комарова, А.Л. Гребенева. - М.: Медицина, 1996. - Т. 3, гл. 6. - С. 81-113.

2.Губергриц Н.Б., Христич Т.Н. Клиническая панкреатология. - Донецк: ООО «Лебедь», 2000. - 416 с.

3.Дичева Д.Т. Индивидуализация комплексной терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в зависимости от фазы, стадии заболевания и выраженности психовегетативных нарушений: Автореф. дис. канд. мед. наук. - М., 1999.

4.Ивашкин В.Т., Трухманов А.С., Ивашкина Н.Ю. Эффективность нового ингибитора протонной помпы париета при лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., коло-проктол. - 2000. - Т. 10, № 5. - С. 47-49.

5.Лопаткина Т.Н. Хронический панкреатит // Новый мед. журн. - 1997. - № 2. - С. 7-11, 15А.

6.Маев И.В., Вьючнова Е.С., Дичева Д.Т., Овсянникова Е.В. Эффективность ингибитора протонной помпы омепразола (лосека МАПС) при хроническом панкреатите в стадии обострения // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2001. - Т. 11, № 6. - С. 54-57.

7.Маев И.В., Вьючнова Е.С., Дичева Д.Т., Лебедева Е.Г. Хронотерапевтические подходы в лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки // Клин. мед. - 2002. - Т. 80, № 3. - С. 46-49.

Размещено на Allbest.ru