Эффективность однократного приема рабепразола у пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Эффективность однократного приема рабепразола у пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки

Д.И. Абдулганиева

Соляная кислота -- один из основных факторов развития язвенной болезни (ЯБ) двенадцатиперстной кишки, и снижение ее продукции является ведущим направлением патогенетической терапии данной группы больных [1]. В настоящее время ингибиторы протонной помпы (ИПП) относятся к группе препаратов, наиболее широко используемых в лечении ЯБ [2, 3] как для кислотосупрессии, так и в схемах эрадикации. Несмотря на то, что ИПП обладают высокой эффективностью, их антисекреторное действие отличается у различных пациентов [2, 4]. Известно, что препараты данной группы имеют большую межиндивидуальную вариабельность, что вызвано генетическими и негенетическими факторами [3].

Одним из наиболее обсуждаемых в литературе факторов различной эффективности ИПП является особенность фармакокинетики этих препаратов, которая может быть объяснена генетическим полиморфизмом ферментов, принимающих участие в метаболизме ИПП [3, 5]. Метаболизм омепразола, лансопразола, пантопразола, эзомепразола, за исключением рабепразола, осуществляется в печени и в большой степени определяется активностью печеночного фермента: цитохрома Р450 (CYР) и его изоформ -- CYP3A4 и преимущественно CYP2C19 (S-мефенитоин гидроксилаза) [6]. Активность этих ферментов у человека зависит от экспрессии генов, кодирующих их структуру, что обуславливает различия в метаболизме и клинической эффективности ИПП. Выделено три группы лиц: 1-я -- у которой мутация CYP2C19 отсутствует и метаболизм лекарственных препаратов осуществляется быстро -- быстрые метаболизаторы (метаболайзеры) (homozygous extensive metabolizers -- homEM); 2-я -- мутация имеется в одной аллели гена и метаболизм осуществляется медленнее -- промежуточные метаболизаторы -- гетерозиготы (heterozygous extensive metabolizers -- hetEM); и, наконец, 3-я -- мутация в обеих аллелях гена и метаболизм выраженно замедлен -- медленные метаболизаторы (poor metabolizers -- PM) [7].

Было изучено влияние полиморфизма гена CYP2C19 на фармакокинетику ИПП и оказалось, что параметры фармакокинетики омепразола [8], лансопразола [9] и пантопразола [10] выраженно от него зависят. В основе метаболизма эзомепразола лежит феномен стереоселективности, благодаря которому левовращающиеся изомеры ИПП метаболизируются CYP2C19 в несколько раз медленнее правовращающихся [11].

Частота, с которой в популяции встречаются субъекты с врожденным генетическим полиморфизмом CYP2C19, имеет межэтнические различия. Так, среди европейцев и белых североамериканцев она составляет 2-5%, среди корейцев -- 13%, китайцев -- 15%, японцев -- 19-23% [12, 13]. Азиатские этнические группы в основном представлены медленными метаболизаторами [14], что отчасти может объяснить у них повышенный уровень ИПП плазмы крови, более выраженную эффективность препаратов данной группы и меньшее количество париетальных клеток [15]. По данным российских исследований было показано, что среди пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью [4] и пациентов с ЯБ [16] преобладают быстрые метаболизаторы (homEM) генотипа CYP2C19, также как и в европейской популяции. У быстрых метаболизаторов (homEM) отмечается меньшее подавление секреции соляной кислоты, по сравнению с медленными метаболизаторами (PM).

Метаболический профиль рабепразола полностью отличается от остальных ИПП [17]. Основным путем его метаболизма является неэнзиматическое восстановление в тиоэфир-рабепразол [6]. Уникальным аспектом препарата по сравнению с другими ИПП является тот факт, что цитохромы CYP2C19 и CYP3A4 лишь частично вовлекаются в метаболизм рабепразола [2]. Следовательно, кислотоингибирующий эффект рабепразола должен быть менее зависим от фенотипа CYP2С19 в сравнении с другими ИПП. В дальнейшем был предпринят ряд исследований, целью которых было изучение метаболизма рабепразола и других ИПП как у здоровых добровольцев, так и в различных группах больных с кислотозависимыми заболеваниями [17].

При сравнении кислотосупрессивной способности рабепразола у добровольцев отчетливо выявлялись особенности данного препарата по сравнению с другими ИПП, проявляющиеся в более предсказуемом подавлении кислотообразующей функции желудка [18-20], не зависимом от полиморфизма гена CYP2C19 [5]. Этот факт был в дальнейшем интерполирован на пациентов с кислотозависимыми заболеваниями [2].

В литературе мало исследований по оценке эффективности рабепразола в первые сутки приема при ЯБ двенадцатиперстной кишки.

Так, в работе Ильченко А. А. и соавт. (2001) [21] у 50 пациентов с ЯБ двенадцатиперстной кишки изучались латентный период, общая продолжительность действия, максимальное время действия, а также различия в выраженности антисекреторного эффекта впервые принятой дозы ранитидина, омепразола, рабепразола. Было показано, что время действия 20 мг рабепразола в течение суток у 10 пациентов составило 15,5 часа.

В другом сравнительном исследовании эффективности ИПП при ЯБ двенадцатиперстной кишки [22] было показано, что на 1-й день приема 20 мг рабепразола рН > 3 составила 60,1 ± 3,5, что было выше, чем при назначении эзомепразола и омепразола.

В работе Wang H. и соавт. [23] сравнивалась эффективность рабепразола (по 10 мг 2 раза/сутки) и омепразола (по 20 мг 2 раза/сутки) в первые сутки приема у пациентов с ЯБ двенадцатиперстной кишки. Данное исследование интересно тем, что в нем оценивалась не только эффективность приема ИПП, но и зависимость интрагастральной кислотности от генетического полиморфизма CYP2C19. Авторами было сделано заключение, что эффект рабепразола у пациентов с ЯБ двенадцатиперстной кишки не зависит от полиморфизма CYP2C19.

Следующим фактором, оказывающим влияние на антисекреторную эффективность ИПП, может служить инфекция Helicobacter pylori [2]. Известно, что воспаление, вызываемое в теле желудка H. pylori, снижает секрецию соляной кислоты за счет продуктов жизнедеятельности бактерии и цитокинов, которые непосредственно ингибируют париетальную клетку [24]. Также микроорганизм может подавлять экспрессию генов, кодирующих H+-K+-АТФазу [25] и влиять на внутрижелудочный рН за счет взаимодействия с иммунной системой макроорганизма [26].

Некоторое влияние на эффективность ИПП в первые дни приема препарата оказывают время суток и приема препарата, прием препарата относительно еды, характер питания (жиры) [1, 5]. Пища может замедлять биодоступность омепразола, лансопразола, эзомепразола, но не рабепразола [27].

Время полужизни H+-K+-АТФазы составляет 50 часов, следовательно, ежедневно синтезируется примерно 25% протонных помп, со скоростью 1% в час. Вероятнее всего, что синтез протонных помп имеет некоторый циркадный ритм -- большее количество помп синтезируется ночью, чем в дневные часы. Таким образом, теоретически можно предположить, что утром, до завтрака, имеется максимальный пул H+-K+-АТФаз париетальных клеток, способных к активации. Этим фактом в некоторой степени можно объяснить и сохраняющуюся ночную секрецию даже при назначении ИПП, т. к. образуются de novo синтезированные молекулы помп, никогда не воздействовавшие с ИПП [1]. Отсюда следует, что ИПП следует принимать за 30-60 минут до первого приема пищи, чтобы быть уверенным, что максимальное количество протонных помп активировано в париетальных клетках в тот момент, когда лекарственный препарат находится в плазме.

Следует заключить, что на эффективность ИПП кроме генетического полиморфизма CYP2C19 и H. pylori оказывают влияние и так называемые «модифицируемые факторы», которые можно корригировать непосредственно во время лечебного процесса.

Известно, что клинический эффект ИПП при кислотозависимых заболеваниях напрямую связан с выраженностью их антисекреторного действия. Чем интенсивнее и в течение большего периода времени подавляется желудочная секреция, тем быстрее заживают язвы гастродуоденальной зоны, в большем проценте случаев наступает эрадикация H. pylori [2, 4]. Поэтому подавление секреции соляной кислоты является одной из целей патогенетической терапии ЯБ гастродуоденальной зоны.

Учитывая сравнительную предсказуемость эффективности рабепразола, целью нашего исследования явилось изучение антисекреторного и клинического ответа на однократный прием рабепразола по данным 24-часовой интрагастральной рН-метрии у больных ЯБ двенадцатиперстной кишки.

рабепразол язвенный двенадцатиперстный

Материал и методы

В исследование было включено 48 пациентов с ЯБ двенадцатиперстной кишки неосложненного течения, мужчин -- 41 человек, женщин -- 7 пациенток, средний возраст составил 32 года. Клинические проявления включали в себя болевой синдром в эпигастральной области у 46 (95,8%) и диспепсический синдром у 39 пациентов (81,2%).

Критерием исключения являлся прием ИПП, Н2-блокаторов, холинолитиков до включения в исследование.

Всем пациентам с целью подтверждения ЯБ двенадцатиперстной кишки проводили фиброгастродуоденоскопию (ФГДС), определение наличия H. pylori при помощи быстрого уреазного теста и цитологически. H. pylori-позитивными были 44 пациента (92%). Все включенные в исследование больные проходили 24-часовую pH-метрию.

Известно, что у пациентов с ЯБ оптимальной эффективной антисекреторной дозой рабепразола является 20 мг/сутки [5]. Всем больным проводили фармакологическую пробу с рабепразолом в 1-й день приема препарата: через 1 час после начала pH-метрии пациент принимал 20 мг препарата. Во время рН-мониторинга назначалась стандартная диета и время приема пищи.

Рис. 1. Суточное мониторирование рН больного М., 31 г., ЯБ двенадцатиперстной кишки

Антисекреторная эффективность рабепразола оценивалась по: продолжительности латентного периода (время от момента приема препарата до подъема интрагастрального рН > 4,0), продолжительности времени действия препарата (время от начала действия препарата до падения pH < 4), эффективности действия (процент времени с интрагастральным уровнем рН > 4 в течение суток), наличию резистентности к впервые принятой дозе препарата (отсутствие повышения рН до 4,0).

Полученные данные подвергали предварительному компьютерному анализу при помощи прикладной программы изготовителя оборудования. Затем весь массив цифровых данных экспортировали в статистическую программу Statistica v6.0. Нулевую гипотезу об отсутствии существенного различия между сравниваемыми группами отвергали при уровне значимости 0,05.

Результаты и обсуждение

При изучении антисекреторного действия впервые принятой дозы 20 мг рабепразола у пациентов с ЯБ двенадцатиперстной кишки методом суточного мониторирования интрагастральной рН было выявлено, что 43 пациента (89,6%) ответили на препарат -- рН поднялась выше 4 (рис. 1-2).

Рис. 2. Суточная рН-метрия больной С., 34 г., ЯБ двенадцатиперстной кишки

У пациента М., 31 г., рН выше 4 поднялась через 4 часа после приема 20 мг рабепразола, эффективность действия с рН > 4 составила 70,8%.

У пациентки С., 34 г., продолжительность действия рабепразола составила 8 часов, эффективность действия препарата -- 33,3%. Резистентными к первой дозе оказались 5 пациентов (10,4%) (рис. 3)

.

Рис. 3. Антисекреторная эффективность первой дозы рабепразола у пациентов с ЯБ двенадцатиперстной кишки

Резистентность к ИПП представляет собой известный факт [17, 28]. С феноменом резистентности встречались и другие исследователи [29], которые отмечали не только в 1-й день, но и на 3-и сутки приема ИПП у некоторых больных среднесуточный рН в пределах 0,9-1,9 даже при двукратном увеличении дозы.

Анализ средних величин у 43 пациентов, ответивших на рабепразол, показал, что произошло понижение кислотности -- средний показатель базальной кислотности составил 1,03 ± 0,06, рН за 24 часа 4,2 ± 0,1 (р < 0,05) (рис. 4).

Хотя средний показатель рН в течение суток является стандартным критерием при изучении антисекреторного эффекта, тем не менее он является достаточно обобщенным показателем. Гораздо большое значение в оценке действия препарата имеют показатели, характеризующие эффективность лекарственного средства, которые у 43 пациентов, ответивших на рабепразол, представлены в табл. 1.

Действие рабепразола характеризовалось быстрым началом, латентный период составил в среднем около 3 часов с колебаниями от 45 до 575 мин. Механизмы, лежащие в основе индивидуальных колебаний длительности латентного периода, остаются неясными [21]. Средний показатель продолжительности эффективности действия был 10,7 часа в интервале от 4,4 часа до 19,4 часа, % времени с рН > 4 в среднем составил 44,5% в интервале от 18,3% до 81,0%.

Факторы, влияющие на индивидуальную вариабельность действия ИПП в нашем исследовании были минимизированы: рабепразол был выбран, поскольку его метаболизм практически не зависит от генетического полиморфизма CYP2C19, подавляющее большинство пациентов, ответивших на 20 мг препарата, имели положительную инфекцию H. pylori (94%), время приема препарата и характер питания был одинаков.

Тем не менее, несмотря на известную прогнозируемость эффективности рабепразола, нами были отмечены как пациенты с резистентностью к впервые принятой дозе (10,4%), так и различия в продолжительности действия в первые сутки -- от 4 до 19 часов.

Рис. 4. Динамика рН в ходе исследования

Колебания в эффективности подавления рН в первые сутки вряд ли будут клинически значимы при длительном приеме, однако могут являться существенным фактором при проведении эрадикационной терапии. Часто в клинической практике при лечении именно ЯБ двенадцатиперстной кишки происходит одновременное назначение ИПП и антибактериальной терапии с целью эрадикации. Вероятно, определенной группе больных необходимо предварительное назначение ИПП за несколько дней с последующим присоединением антибактериальных препаратов в схемах эрадикации. Известно, что антибиотики, применяемые в современных схемах эрадикационной терапии (кларитромицин и амоксициллин), являются более стабильными при высоком рН, поэтому повышение рН > 4 повышает процент эрадикации [2], некоторыми авторами данный показатель при присоединении антибактериальной терапии рассматривается более строго -- рН > 5 [30].

Нарастание рН > 4 является объективным критерием эффективности ИПП. В свою очередь к субъективным параметрам относится выраженное снижение или купирование болевого синдрома, которое отмечалось в первые сутки у 43% пациентов.

Нами было проведено сравнение показателей эффективности первой дозы рабепразола у здоровых добровольцев и аналогичных исследований при ЯБ двенадцатиперстной кишки (табл. 2).

Полученные нами данные, отражающие эффективность рабепразола у пациентов с ЯБ гастродуоденальной зоны, несколько отличаются от предыдущих исследований. Анализ данных различий показал, что в исследовании Ивашкина В. Т. и соавт. (2002) за пороговую величину было принято рН > 3 в первом случае и рН > 5 во втором случае. В исследовании Wang и соавт. (2003) режим дозирования рабепразола отличался -- по 10 мг 2 раза в сутки. Наиболее близким по дизайну является исследование Ильченко А. А. и соавт. (2001), однако выборка больных в нем была небольшой. Кроме этого в вышеупомянутых исследованиях при ЯБ двенадцатиперстной кишки не указывалась частота инфицирования H. pylori пациентов.

При сравнении показателей эффективности со здоровыми добровольцами нами были продемонстрированы более высокий уровень среднего 24-часового интрагастрального рН по сравнению с исследованиями Pantoflickova D. и соавт. (2003), Williams M. и соавт. (1998) -- 4,2 и 3,4 и 3,2 соответственно. Продолжительность интрагастрального времени с рН > 4 была сопоставима. Выявленные различия, возможно, связаны с тем, что здоровые добровольцы, включенные в перечисленные исследования, не были инфицированы H. pylori. Известно, что при наличии инфекции продукция соляной кислоты снижается за счет нескольких механизмов воздействия [2, 24-26] и при назначении ИПП H. pylori выступает как синергист в повышении показателей рН [4], возможно, этим обусловлен более выраженный эффект рабепразола в нашем исследовании, чем у здоровых добровольцев.

Таким образом, проведенное нами суточное мониторирование интрагастрального рН показало, что у пациентов с ЯБ двенадцатиперстной кишки неосложненного течения впервые принятая доза рабепразола является эффективной у 89,6% больных, резистентными оказались 10,4% пациентов, отмечались колебания как латентного периода, так и эффективности действия препарата, что, вероятно, связано с индивидуальными особенностями пациентов.

Литература

1. Sachs G., Shin J. M., Hunt R. Novel Approaches to Inhibition of Gastric Acid Secretion // Curr Gastroenterol Rep. 2010. № 12. Р. 437-447.

2. Horn J. Review article: relationship between the metabolism and efficacy of proton pump inhibitors -- focus on rabeprazole // Aliment Pharmacol Ther. 2004. 20, Suppl. 6. P. 11-19.

3. Shi Sh., Klotz U. Proton pump inhibitors: an update of their clinical use and pharmacokinetics // Eur J Clin Pharmacol. 2008. 64. P. 935-951.

4. Морозов С. В., Цодикова О. М., Исаков В. А. и др. Сравнительная эффективность антисекреторного действия рабепразола и эзомепразола у лиц, быстро метаболизирующих ингибиторы протонного насоса // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2003. № 6. С. 58-63.

5. Baldwin C. M., Keam S. J. Rabeprazole. A Review of its use in the management of gastric acid-related diseases in adults // Drugs. 2009. Vol. 69. № 10. P. 1373-1401.

6. Пасечников В. Д. Ключи к выбору оптимального ингибитора протонной помпы для терапии кислотозависимых заболеваний // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2004. № 3. С. 32-40.

7. Dadabhai A., Friedenberg F. K. Rabeprazole: a pharmacologic and clinical review for acid-related disorders // Expert Opin Drug Saf. 2009. Vol. 8. № 1. P. 119-126.

8. De Morals S. M., Wilkinson G. R., Blaisdell J. et at. The major genetic defect responsible for the polymorphism of S-mephenytoin metabolism in humans // J. Biol. Chem. 1994. Vol. 269, № 22. P. 15419-15422.

9. Chang M., Tybring G., Dahl M. L. et at. Interphenotype differences in disposition and effect on gastrin levels of omeprazole-suitability of omeprazole as a probe for CYP2C19 // Br. J. Clin. Pharmacol. 1995. Vol. 39, № 5. P. 511-518.

10. Adachi K., Katsube Т., Kawamura A. et al. CYP2C19 genotype status and intragastric pH during dosing with lansoprazole or rabeprazole // Aliment. Pharmacol. Ther. 2000. Vol. 14, № 10. P. 1259-1266.

11. Steinijans V. W., Huber R., Hartmann M. et al. Lack of pantoprazole drug interactions in man: an updated review // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 1996. Vol. 34. Suppl. S31-50.

12. Abelo A., Andersson T. B., Antonsson M. et al. Stereo-selective metabolism of omeprazole by human cytochrome P450 enzymes // Drug. Metab. Dispos. 2000. Vol. 28, № 8. P. 966-972.

13. Edeki T., Goldstein J., de Morais S. M. F. et al. Genetic polymorphism of S-mephenytoin 4'-hydroxylation in African-Americans // Pharmacogenetic. 1996. Vol. 6. P. 357-360.

14. Kubota T., Chiba K., Ishizaki T. Genotyping of S-mephenytoin 4 y-hydroxylation in an extended Japanese population // Clin. Pharmacol. Ther. 1996. Vol. 60. P. 661-666.

15. Goldstein J. A. Clinical relevance of genetic polymorphisms in the human CYP2C subfamily // Br J Clin Pharmacol. 2001. Vol. 52. P. 349-355.

16. Pang S. H., Graham D. Y. A clinical guide to using intravenous proton-pump inhibitors in reflux and peptic ulcers // Ther Adv Gastroenterol. 2010. Vol. 3, № 1. Р. 11-22.

17. Оганесян Т. С. Значение полиморфизма генов цитохрома-Р4502 С19 и интерлейкина-1 [В] для прогноза эффективности эрадикационной терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori. Автореф. дис… канд. мед. наук: М., 2008.

18. Pantoflickova D., Dorta G., Ravic M. et al. Acid inhibition on the first day of dosing: comparison of four proton pump inhibitors // Aliment Pharmacol Ther. 2003. Vol. 17, № 12. Р. 1507-1514.

19. Williams M., Sercombe J., Hamilton M., Pounder R. A placebo-controlled trial to assess the effects of 8 days of dosing with rabeprazole versus omeprazole on 24-h intragastric acidity and plasma gastrin concentrations in young healthy male subjects // Aliment. Pharmacol. 1998. Vol. 12. P. 1079-1089.

20. Warrington S., Baisley K., Dunn K. et al. Effects of single doses of rabeprazole 20 mg and esomeprazole 40 mg on 24-h intragastric pH in healthy subjects // Eur J Clin Pharmacol. 2006. Vol. 62, № 9. P. 685-691.

21. Ильченко А. А. Компьютерная рН-метрия желудка и пищевода. Клиническое значение метода: Методические рекомендации № 15. М.: Департамент здравоохранения Правительства Москвы, 2001. 40 с.

22. Ивашкин В. Т., Шептулин А. А., Макаров Ю. С., Немытин Ю. В. Сравнительная оценка антисекреторной активности лосека МАПС, париета и нексиума у больных язвенной болезнью // Клин. персп. гастроэнтерол., гепатол. 2002. № 5. С. 19-22.

23. Wang H., Nie Y. Q., Dai S. J. et al. The effect of proton pump inhibitor on intragastric acidity аnd it relation to S-mephenytoin hydroxylase genetic polymorphism // Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 2003. Vol. 42. P. 777-780.

24. Calam J. Helicobacter pylori modulation of gastric acid // Yale J Biol Med. 1999. Vol. 72. P. 195-202.

25. Furuta T., Baba S., Takashima M. et al. H+/K+-adenosine triphosphatase mRNA in gastric fundic gland mucosa in patients infected with Helicobacter pylori // Scand J Gastroenterol. 1999. Vol. 34. P. 384-390.

26. Meining A., Wick M., Miehlke S. et al. The presence of immunoglobulins in the gastric juice of patients infected with Helicobacter pylori is related to a reduced secretion of acid // Helicobacter. 2002. № 7. Р. 67-70.

27. Boparai V., Rajagopalan J., Triadafilopoulos G. Guide to the use of proton pump inhibitors in adult patients // Drugs. 2008. Vol. 68, № 7. P. 925-947.

28. Leite L., Johnston B., Barrett J. et al. Persistent acid secretion during omeprazole therapy: a study of gastric acid profiles in patients demonstrating failure of omeprazole therapy // Am. J. Gastroenterol. 1996. Vol. 91. P. 1527-1531.

29. Корниенко Е. А., Клочко О. Г. Сравнительная эффективность ингибиторов протонной помпы у детей // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2003. № 6. С. 72-75.

30. Исаков В. А. Терапия кислотозависимых заболеваний ингибиторами протонного насоса в вопросах и ответах // Consilium Medicum. 2006. № 7. C 21-26.

31. Warrington S., Baisley K., Boyce M. et al. Effects of rabeprazole, 20 mg, or esomeprazole, 20 mg, on 24-h intragastric pH and serum gastrin in healthy subjects // Aliment Pharmacol Ther. 2002. Vol. 16. P. 1301-1307.

Размещено на Allbest.ru